Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca SIMPOSIO SATÉLITE ORGANIZADO POR MENARINI INTERNATIONAL

11 de junio de 2007 Hamburgo, Alemania SIMPOSIO SATÉLITE ORGANIZADO POR MENARINI INTERNATIONAL Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

11 de junio de 2007 Hamburgo, Alemania SIMPOSIO SATÉLITE ORGANIZADO POR MENARINI INTERNATIONAL Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

Copyright 2008: Laboratorios Menarini, S.A. Coordinación editorial: JARPYO EDITORES, S.A. C) Antonio López Aguado, 4 28029 Madrid Tel. 91 314 43 38 Fax 91 314 44 99 Plaza Eguilaz nº 8 bis, 3º, 3 08017 Barcelona Tel. 93 203 04 46 Fax 93 203 02 62 e-mail: editorial@jarpyo.es www.jarpyo.es Depósito Legal: No está permitida la reproducción total o parcial del presente libro, ni su tratamiento informático, ni su transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso preciso y por escrito de los titulares del Copyright.

Presidentes D.J. van Veldhuisen (Groningen, Holanda) M. Böhm (Homburg/Saar, Alemania) Ponentes M.S. Nieminen, Helsinki, Finlandia Tratamiento de los pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca: Pág. 5 importancia de la comorbilidad J.J.V. McMurray, Glasgow, Reino Unido Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca Pág. 9 con fracción de eyección alterada y conservada D.J. van Veldhuisen, Groningen, Holanda Pág. 13 Estudio SENIORS: nuevas perspectivas Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 3

Markku S. Nieminen Departmento de Medicina, División de Cardiología, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia Tratamiento de los pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca: importancia de la comorbilidad LE a insuficiencia cardiaca es una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en el mundo industrializado. La prevalencia de insuficiencia cardíaca sintomática se estima del orden del 0,4% al 2,0% en la población europea general. La incidencia de insuficiencia cardiaca aumenta rápidamente con la edad y la edad media de la población europea con insuficiencia cardiaca es de 74 años. Las características, presentación clínica, tratamiento y resultados de pacientes con insuficiencia cardiaca en fase de descompensación aguda no se han descrito de forma adecuada, lo que en parte se debe a que carecemos de una clara definición de insuficiencia cardiaca aguda. El EuroHeart Failure Survey I recogió las características demográficas de 11.327 pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca aguda así como de aquellos ingresados con una posible insuficiencia cardiaca. Los pacientes ancianos (> 80 años de edad) muy frecuentemente presentan comorbilidades tales como estados postictus, alteraciones mentales, deterioro renal, anemia severa e infecciones. Cuando se consideraron los predictores de mortalidad intrahospitalaria de esta población anciana, estaba claro que la comorbilidad representaba el principal factor determinante del pronóstico en esta situación. El objetivo del EuroHeart Failure Survey II era evaluar las características, etiología, tratamiento y resultados obtenidos en la insuficiencia cardiaca aguda en Europa, en relación a las guías de diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda publicadas por la European Society of Cardiology. Para este fin, se introdujo en el banco de datos la información de 3.580 pacientes. La edad media de estos pacientes era de 70 años y el 61% eran varones. Los pacientes seleccionados en los paises europeos occidentales eran más ancianos que aquellos que lo fueron en la Europa Oriental. En el 37% de los pacientes se diagnosticó insuficiencia cardiaca aguda de nueva aparición en el 42% de estos casos, siendo debida a síndromes coronarios agudos. Según las guías, se clasificó como pacientes con insuficiencia cardiaca aguda a aquellos que clínicamente mostraban una insuficiencia cardiaca descompensada Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 5

(65%), edema pulmonar (16%), insuficiencia cardiaca e hipertensión (11%), shock cardiogénico (4%) e insuficiencia cardiaca derecha (3%). La enfermedad coronaria, la hipertensión y la fibrilación auricular eran las condiciones subyacentes más frecuentes. Las arritmias, disfunción valvular o los síndromes coronarios agudos estaban presentes como factores precipitantes en la tercera parte de los casos. Había historia de tabaquismo en el 45% de los varones, en comparación con menos del 10% de las mujeres. Respecto a este punto, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) también era más frecuente en varones. En los varones también era más frecuente la insuficiencia renal y la enfermedad vascular periférica. Estos son signos de aterosclerosis avanzada y en ellos está la base de la mayor mortalidad en los varones, a pesar de tener éstos una edad más joven. En el 34% de los pacientes se observó una fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada ( 45%). Eran frecuentes las alteraciones valvulares, en especial la regurgitación mitral, demostrada mediante ecocardiografía en el 80% de los pacientes. Los estados post-ictus, insuficiencia renal y EPOC son comorbilidades presentes en, aproximadamente, el 20% de los pacientes ancianos. La prevalencia de diabetes era más elevada pero parecía ser independiente de la estratificación por edad, estando presente en el 32-33% de los pacientes más jóvenes y más viejos (fig. 1). Al alta, el 80% de pacientes estaban en tratamiento con inhibidores de la ECA o con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, mientras que el 61% tomaban betabloqueantes. El uso de diuréticos, en el EuroHeart Failure Survey II, era similar en los pacientes más jóvenes y más viejos (< 75 años vs 75 años de edad), salvo la espironolactona, que era menos usada en la cohorte de los más mayores. El uso de betabloqueantes mejoró desde el 31% registrado en el Euro- Heart Failure Survey I, al 54% de los pacientes mayores que tomaban un betabloqueante en el momento del alta en el EuroHeart Failure Survey II. Sin embargo, el porcentaje de pacientes mayores que tomaban betabloqueantes seguía siendo menor que en la cohorte de pacientes más jóvenes, y además los betabloqueantes se administraban a dosis más bajas que las recomendadas por las guías. Recientemente, se ha realizado en Finlandia un estudio prospectivo en 622 pacientes hospitalizados a causa de insuficiencia cardiaca aguda. El rango de edad de los pacientes en este estudio finlandés (FINNAKVA) era de 39,7-98,1 años, con una edad media de 74 años, en comparación con los 70 años de edad en el EuroHeart Failure Survey II, lo que refleja que esta población finlandesa con insuficiencia cardiaca era muy mayor. Los pacientes fueron repartidos, según su edad, en tres cohortes (< 70 años de edad, 70-79 años, 80 y más años de edad). Mirando las diferencias de género en los pacientes de estas tres cohortes, se encontró que dos terceras partes de los pacientes de la cohorte mayor eran mujeres, mientras que éstas representaban menos de la tercera parte de la cohorte más joven. La cardiopatía coronaria fue prevalente, sobre todo, en los pacientes mayores. En la cohorte más joven, otras etiologías, como la cardiomiopatía dilatada, eran más frecuentes (fig. 2). La diabetes, con independencia de la edad, fue muy prevalente. La hipertensión estaba presente en los antecedentes, y se mostraba ligeramente más frecuente en los pacientes mayores. La prevalencia de la insuficiencia La incidencia de insuficiencia cardiaca aumenta rápidamente con la edad y la edad media de la población europea con insuficiencia cardíaca es de 74 años Los pacientes ancianos (> 80 años de edad) muy frecuentemente presentan comorbilidades tales como estados postictus, alteraciones mentales, deterioro renal, anemia severa e infecciones La prevalencia de diabetes era más elevada pero parecía ser independiente de la estratificación por edad, estando presente en el 32-33% de los pacientes jóvenes y viejos 6 Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

< 75 años 35 75 años 30 25 20 15 10 5 0 DM Estado Lesión EPOC Anemia post-ictus renal Figura 1. Prevalencia de las comorbilidades en función de la estratificación por edad en el EuroHeart Failure Survey II. 80 años 70-79 años < 70 años Mujer Historia de insuficiencia cardiaca Historia de enfermedad coronaria (%) Bypass coronario previo (%) Revascularización percutánea previa (%) Cardiomiopatía dilatada (%) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% p < 0,05 entre grupos A y B, grupos A y C y grupos B y C Pacientes del grupo: (A) menores de 70 años de edad; (B) 70-79 años; (C) 80 años o más Figura 2. Distribución por sexo e historia cardíaca en el estudio FINNAKVA. Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 7

renal no era muy diferente entre las tres cohortes. Los pacientes mayores provenían de residencias de la 3ª edad más a menudo que los pacientes más jóvenes. Finalmente, en la cohorte de ancianos había más pacientes con fibrilación auricular. Entre éstos había también más bradiarritmias, lo que se reflejó por algunas diferencias terapéuticas entre pacientes más jóvenes y mayores. La cohorte de pacientes ancianos era la que con más frecuencia presentaba la fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada, de acuerdo con la mayor prevalencia de insuficiencia cardiaca diastólica en estos pacientes (fig. 3). El EuroHeart Failure Survey II y el Estudio FINNAKVA son complementarios y constatan que las comorbilidades son más frecuentes en la población anciana y que existen diferencias de género. Los pacientes varones presentan más a menudo factores de riesgo vascular, y probablemente aterosclerosis y deterioro renal como base de su enfermedad. A pesar de la mayor prevalencia de los síndromes coronarios agudos en los pacientes ancianos, éstos sufrían intervenciones coronarias con menos frecuencia que los pacientes más jóvenes. Como conclusión, los resultados del Estudio FIN- NAKVA y los del EuroHeart Failure Survey II eran similares a los del Euro- Heart Failure Survey I, aunque los dos estudios más recientes mostraron algunas evidencias de mejoría, en términos de adhesión a las pautas de tratamiento recomendadas por las guías europeas. El EuroHeart Failure Survey II y el Estudio FINNAKVA son complementarios y constatan que las comorbilidades son más frecuentes en la población anciana y que existen diferencias de género 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% FEVI 40% FEVI < 40% 0% < 70 años 70-79 años 80 años Figura 3. Distribución de la función del ventrículo izquierdo en el estudio FINNAKVA. 8 Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

John J.V. McMurray División de Medicina Cardiovascular, Departmento de Cardiología, Western Infirmary, Glasgow, Escocia, Reino Unido Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección alterada y conservada En ocasiones se piensa que el tratamiento de los pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca es difícil, puede tener un valor limitado y estar contraindicado en casos determinados. Estas consideraciones no son del todo irrazonables, puesto que la mayoría de los principales estudios realizados para valorar los beneficios de las diferentes recomendaciones en el tratamiento de insuficiencia cardíaca se han realizado en poblaciones de pacientes jóvenes. Una vez dicho esto, cada vez es mayor el peso de las evidencias respecto a la eficacia del tratamiento de la insuficiencia cardiaca en el anciano. Si nos remontamos a 1987, el primer ensayo CONSENSUS mostró que los inhibidores de la ECA son muy eficaces en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, mejorando su supervivencia y reduciendo la necesidad de hospitalización. Aunque no estaba específicamente diseñado para estudiar el tratamiento en el anciano, el promedio de edad de los pacientes del CONSENSUS era de 71 años, lo que significa que aproximadamente la mitad de los pacientes tenían una edad superior. Los pacientes randomizados con enalapril, 20 mg dos veces al día, presentaron una reducción altamente significativa y rápida de su mortalidad. Los betabloqueantes, merced al bloqueo del sistema nervioso simpático, se consideran ahora como otra piedra angular en el manejo moderno de los pacientes con insuficiencia cardíaca, desde que múltiples y diferentes ensayos han mostrado que los betabloqueantes reducen la mortalidad, reducen la morbilidad, mejoran la calidad de vida, reducen los ingresos en el hospital, etc. En un subgrupo analizado en el estudio MERIT-HF resultaba claro que, en los pacientes más ancianos, se producía una reducción de la mortalidad igualmente significativa con los betabloqueantes. Además, en un metaanálisis de estudios con betabloqueantes que incluye a más de 12.000 pacientes, el efecto del tratamiento, en términos de reducción media de mortalidad, era casi idéntico, por término medio, en los pacientes más ancianos y en los más jóvenes. Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 9

La mejor evidencia de la eficacia de los betabloqueantes en el anciano viene por el estudio SENIORS, ensayo clínico prospectivo, randomizado, controlado con placebo y diseñado para nuestro grupo de interés. En este estudio, nebivolol causó una reducción significativa en el endpoint primario de mortalidad total o de ingreso hospitalario por causa cardiovascular de los pacientes ancianos. Hay también evidencias de que la espironolactona es eficaz en los pacientes mayores. El estudio de RALES, publicado en 1999, mostró que había una reducción muy grande de todas las causas de mortalidad cuando se añadía espironolactona a los diuréticos, digoxina e inhibidores de la ECA. En el análisis del subgrupo de pacientes divididos conforme a su edad media, que era de 67 años, el beneficio de la espironolactona era comparable entre los pacientes más jóvenes y más viejos. La eficacia de digoxina en el anciano no está del todo clara, puesto que no hay ningún gran estudio randomizado en el que se compararon los efectos de este fármaco entre los pacientes más ancianos y los más jóvenes. En CHARM-Global, candesartán produjo una reducción estadísticamente muy significativa en la mortalidad cardiovascular o en la hospitalización por insuficiencia cardíaca, sin que existiera absolutamente ninguna diferencia en los beneficios del tratamiento en función de la edad, como lo demuestra la interacción del valor de p. En conclusión, hasta ahora la evidencia es que los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y la espironolactona ejercen el mismo beneficio en los pacientes más ancianos y más jóvenes. Se dice que las dosis de fármacos no se pueden aumentar satisfactoriamente en los pacientes mayores. Sin embargo hay datos que muestran que esto no es así. Por ejemplo, en el programa CHARM, aunque la dosis de candesartán alcanzada era muy escasamente inferior en los pacientes > 80 años, en el grupo de pacientes de edad entre 70-79 años, la dosis lograda era igual que la de los grupos de pacientes más jóvenes. También se dice que los efectos adversos (hipotensión, deterioro de la función renal, hiperkaliemia, etc.) impiden la utilización del tratamiento completo de la insuficiencia cardíaca congestiva en los pacientes mayores. En un análisis sobre la interrupción, en el programa CHARM, de la administración de fármacos debido a hipotensión, los pacientes más viejos eran de hecho en los que más probabilidad había de tener que detener la administración de candesartán, en relación a los pacientes más jóvenes; sin embargo, también en ellos era en los que más probablemente había que detener el placebo y la diferencia entre la interrupción de placebo y candesartán no era muy diferente en los pacientes más jóvenes. Lo mismo también era cierto para la disfunción renal. Los pacientes más viejos es más probable que tengan que detener el tratamiento a causa de alteración renal, pero esto era así, en muchos casos, tanto para el placebo como para el tratamiento activo. La diferencia en la interrupción de placebo y terapia activa no era muy grande entre los pacientes más viejos y más jóvenes (fig. 1). El anciano presenta a menudo insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, que se conoce como insuficiencia cardiaca diastólica. Hay pocos ensayos randomizados La mejor evidencia de la eficacia de los betabloqueantes en el anciano viene por el SENIORS, estudio prospectivo, randomizado, controlado con placebo y diseñado para nuestro grupo de interés Los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y la espironolactona ejercen el mismo beneficio en el anciano que en los pacientes más jóvenes El anciano presenta a menudo insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, que se conoce como insuficiencia cardiaca diastólica 10 Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

Placebo Candersartán Porcentaje de pacientes 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 8,5 6,9 6,9 5,8 4,9 4,4 5,0 3,3 1,5 1,8 < 50 50-59 60-69 70-79 80 Edad (años) Figura 1. Estudio de la interrupción de fármacos a causa de afectación renal en el programa CHARM. La fracción de eyección de base no modificó el efecto beneficioso de nebivolol en los pacientes con insuficiencia cardiaca controlados sobre los principales tratamientos (digoxina, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina, espironolactona y betabloqueantes) de la insuficiencia cardiaca en esta población. Es realmente muy pequeña la información sobre la digoxina en este contexto. En lo que se refiere a los inhibidores de la ECA, el PEP-CHF era un estudio randomizado doble-ciego en el cual se comparaba perindopril con placebo en pacientes con una edad 70 años y con el diagnóstico de insuficiencia cardiaca con función ventricular izquierda conservada. Existen dudas respecto a los efectos del perindopril sobre la mortalidad y morbilidad a largo plazo en este ensayo clínico, pues el estudio tuvo insuficiente poder estadístico para alcanzar su end-point primario. Sin embargo, se observó con perindopril una mejoría de los síntomas y de la capacidad para el ejercicio y menos hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el primer año, lo que sugiere que puede proporcionar algunos beneficios para esta población de pacientes. En el CHARM-Preservado, se comparó el efecto de un antagonista de los receptores de la angiotensina, candesartán, con un placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada (> 40%). La variable principal estaba compuesto por muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. No había ninguna diferencia entre los grupos para el primer end-point o para las muertes por causa cardiovascular. Donde sí se encontraba alguna diferencia, a favor de candesartán, era en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. El I-PRESERVE, un ensayo en marcha con otro antagonista de los Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 11

receptores de la angiotensina, el irbesartán, en pacientes mayores con fracción de eyección ventricular conservada, puede clarificar el papel del bloqueo del efecto de la angiotensina II en este grupo de pacientes. Con respecto a los antagonistas de la aldosterona, el estudio TOPCAT compara espironolactona a placebo en aproximadamente 4.500 pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada ( 45%). Los resultados del TOPCAT probablemente estén disponibles en torno al 2010. La eficacia de un betabloqueante, el nebivolol, se examinó, en el estudio SENIORS, en pacientes ancianos con fracción de eyección baja y con fracción de eyección relativamente bien conservada. La proporción de riesgos por efecto del tratamiento fue comparable en ambas poblaciones del estudio, así, la fracción de eyección de base no modificó el efecto beneficioso de nebivolol en los pacientes con insuficiencia cardíaca (fig. 2). En resumen, no debe negarse a los pacientes un tratamiento eficaz para la insuficiencia cardíaca congestiva simplemente en aras a su edad o a su fracción de eyección conservada. De hecho, al considerar el beneficio absoluto del tratamiento (eventos prevenidos por 100 pacientes tratados), este beneficio es substancialmente mayor en los ancianos, porque ellos tienen un riesgo más alto y, en consecuencia, también pueden ganar más con el tratamiento. Mortalidad total u hospitalización cardiovascular FEVI 35% FEVI > 35% 50 50 Proporción de tener un evento 40 30 20 10 Placebo Nebivolol Proporción de tener un evento 40 30 20 10 Placebo Nebivolol 0 0 6 12 18 24 Tiempo del estudio (meses) HR 0,87 0 0 6 12 18 24 Tiempo del estudio (meses) HR 0,82 Interacción entre los dos grupos p = 0,42 Figura 2. Efecto de nebivolol en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica reducida y conservada (estudio SENIORS). 12 Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

Dirk.J. van Veldhuisen Departamento de Cardiología, Universidad Medical Center Groningen, Groningen, Holanda Estudio SENIORS: nuevas perspectivas Aunque a finales de la década de 1970 los investigadores escandinavos habían descubierto que los betabloqueantes constituían un muy buen tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la posterior introducción de los muy efectivos inhibidores de la ECA ensombrecieron este descubrimiento y no fue hasta los 1990 cuando los betabloqueantes se convirtieron en piedra angular del tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en base a varios ensayos, en todos los cuales se demostró que los bloqueantes del sistema nervioso simpático, cuando se añaden a los inhibidores de la ECA, reducen la morbilidad y mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca en, aproximadamente, el 35%. Los betabloqueantes aportan el beneficio de ser fármacos antiisquémicos. De hecho, en el estudio CIBIS II, dando un betabloqueante además de un inhibidor de la ECA se reducía la incidencia de muerte súbita en más del 40%. No obstante, a pesar de la probada eficacia de los betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el EuroHeart Failure Survey I publicó en 2003 (los datos estaban recogidos en 2001-2002 y, en consecuencia, después de los grandes estudios con betabloqueantes) que menos del 40% de los pacientes estaban tomando un betabloqueante. Aunque la prevalencia del empleo de betabloqueante ha mejorado paulatinamente, este tipo de fármacos sigue sin prescribirse. Una de las principales razones por las que no se prescriben betabloqueantes a los pacientes parece ser la edad. En un estudio, sólo el 55% de los pacientes mayores (más de 70 años de edad) que reunían los requisitos necesarios para el tratamiento betabloqueante recibían este fármaco de forma eficaz. En muchos casos, los médicos no dan el betabloqueante simplemente porque el paciente es viejo. Esto probablemente se debe a que, hasta hace poco, no se conocía el beneficio real del betabloqueo en el anciano, pues la edad media de las poblaciones reclutadas en los principales ensayos con betabloqueantes estaba en torno a los 61 años de edad y la proporción de mayores de 70 años era muy pequeña. El estudio SENIORS fue Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 13

el primer ensayo de betabloqueo en la insuficiencia cardiaca crónica, examinando a la población que los médicos ven en su práctica diaria, ya que la edad media de los pacientes del estudio SE- NIORS era de 76 años. En conjunto, en el estudio SENIORS hubo una reducción del 14% en el end-point primario (mortalidad total o admisiones hospitalarias por causa cardiovascular). El estudio SENIORS también proporcionó una información muy valiosa sobre el efecto del betabloqueo (con nebivolol, un betabloqueante de tercera generación) en otra población muy poco estudiada hasta ese momento: los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada. En el estudio SENIORS dos terceras partes de los pacientes tenían una FEVI < 35%, mientras que un tercio tenía una FEVI relativamente conservada. Los efectos de nebivolol en estos dos grupos parecieron no ser muy diferentes. Esto contrasta con los resultados de los ensayos con inhibidores de la ECA y con antagonistas de los receptores de la angiotensina, en los que aparece que el efecto del tratamiento en el grupo con FEVI conservada era un poco menor. Un reciente estudio observacional de Dobre et al. confirma estos resultados en una gran población de pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y FEVI conservada ( 40%). Durante un seguimiento de 4 a 5 años, los pacientes con fracción de eyección conservada a los que se prescribió un betabloqueante tenían una tasa de mortalidad significativamente más baja que aquellos a los que no se les dio un betabloqueante (fig. 1). Es importante la dosis del betabloqueante. En el estudio MOCHA, un ensayo prospectivo, bien diseñado, se administró placebo a un grupo de pacientes, a otro grupo una dosis baja de carvedilol, a otro grupo una dosis media y a un último grupo una dosis alta. Había un claro efecto de la elevación de la dosis sobre la fracción de eyección, siendo la más pronunciada la de la dosis más alta de carvedilol. De esta forma se concluyó que hay un efecto dosis-dependiente de los betabloqueantes en términos de fracción de eyección. Un subanálisis del estudio SENIORS mostró que más del 70% de la población podía tomar una dosis media o alta de nebivolol, pues este fármaco se tolera formidablemente bien en la población anciana. Observando la dosis de 10 mg, dosis objetivo de este estudio, se veía que en este grupo la tasa de riesgo era 0,75: en otras palabras, hubo una reducción del 25% en la mortalidad y en la morbilidad en este grupo de dosis alta, un efecto más pronunciado que en comparación con la población general. La tasa de riesgo de los pacientes que tomaban la dosis de 5 mg fue prácticamente la misma (0,73) (fig. 2). Tan sólo el 7% de los pacientes fueron incapaces de tolerar cualquier dosis de mantenimiento de nebivolol y, en estos pacientes, los resultados fueron muy pobres. Se ha sugerido que los pacientes que no pudieron tolerar ninguna dosis podían estar más enfermos y, aunque tenían la misma edad, misma función renal, igual grado de la NYHA y la misma fracción de eyección, su presión arterial se diferenciaba en 2 mm de Hg de la de los pacientes que pudieron recibir tratamiento de mantenimiento, aunque realmente ésta no es una gran diferencia. En cualquier caso, parece impor- Los betabloqueantes, cuando se añaden a los inhibidores de la ECA, reducen la morbilidad y mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca en, aproximadamente, el 35% El estudio SENIORS fue el primer ensayo de betabloqueo en la insuficiencia cardiaca crónica, examinando a la población que los médicos ven en su práctica diaria, ya que la edad media de los pacientes del estudio SENIORS era de 76 años El estudio SENIORS también proporcionó una información muy valiosa sobre el efecto del nebivolol, un betabloqueante de tercera generación, en pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI conservada 14 Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

100 90 Supervivencia (%) 80 70 ß-bloqueo 60 50 p = 0,01 Sin ß-bloqueo 0 10 20 30 40 50 60 Seguimiento (meses) Dobre, et al. Eur J Heart Fail, 2006 Figura 1. Eficacia de los betabloqueantes en pacientes mayores con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ventricular izquierda conservada. Pacientes que experimentaron eventos % 50 45 Placebo 40 35 30 25 20 Nebivolol 10 mg 15 10 5 HR:0,75 Grupo con la dosis objetivo de nebivolol 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Pacientes que experimentaron eventos % 50 45 Placebo 40 35 30 25 20 Nebivolol 5 mg 15 10 5 HR:0,75 Grupo con dosis media de nebivolol 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Pacientes que experimentaron eventos % 50 45 Placebo 40 35 30 25 Nebivolol 1,25-2,5 mg 20 15 10 5 HR:0,75 Grupo con dosis baja de nebivolol 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Pacientes que experimentaron eventos % 50 45 Nebivolol 0 mg 40 35 Placebo 30 25 20 HR:0,75 15 10 Pacientes que no tomaron 5 ninguna dosis de nebivolol 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Data from SENIORS. Dobre van Veldhuisen. Am Heart J 2007;154:109-15 Figura 2. Efectos en relación a la dosis de nebivolol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. En los pacientes que toman 10 mg de nebivolol, hubo una reducción del 25% en la mortalidad y en la morbilidad. Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca 15

tante intentar conseguir que los pacientes con insuficiencia cardiaca reciban cualquier dosis de betabloqueante y titular la dosis al máximo que sea tolerada para así proteger a estos pacientes. En el CIBIS III (una comparación cara a cara entre un betabloqueante frente a un inhibidor de la ECA durante 6 meses, ambos en monoterapia, con seguimiento durante el año siguiente, con su combinación), se vio que los pacientes que eran capaces de tomar una dosis más alta de betabloqueante (por lo menos el 50% de la dosis objetivo) tenían mejores resultados en términos de mortalidad y morbilidad que aquellos que tomaban una dosis más baja (o ninguna). Esto mismo también era válido para el enalapril, pero su efecto parecía ser menos pronunciado que para el betabloqueante. La alteración de la función renal es uno de los predictores de mortalidad más importantes en la insuficiencia cardiaca. En el estudio CHARM la mortalidad era mucho mayor entre los pacientes con FEVI reducida y una tasa de filtración glomerular (TFG) < 45, (casi del 70% en el periodo de 3 a 4 años, en comparación con el 30% en los pacientes con una TFG > 60). Este mismo efecto de la alteración de la función renal también estaba presente en el grupo con FEVI conservada, aunque la diferencia era menos acusada. El primer determinante de la función renal en la insuficiencia cardiaca es el flujo sanguíneo renal. Un reciente estudio en pacientes con hipertensión compara el efecto sobre el flujo sanguíneo renal de nebivolol, un betabloqueante vasodilatador con efectos beneficiosos sobre la función endotelial gracias a su capacidad para aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico, con el del atenolol, bloqueante selectivo beta1, sin estas propiedades. Con atenolol, el flujo sanguíneo renal disminuyó, pero con nebivolol, el flujo sanguíneo renal aumentó; y estas diferencias en el flujo sanguíneo renal tras los dos tratamientos fueron estadísticamente significativas. En un subanálisis de los datos del SENIORS, que examina la interacción entre la TFG, la función renal basal y el efecto del nebivolol, los pacientes con la función renal más baja parecían tener una mejor respuesta. Por tanto, se observó una fuerte tendencia en el sentido de que cuanto peor era la función renal, mejor trabajaron los betabloqueantes. Esto es muy tranquilizador pues hay muchas comorbilidades, enfermedad renal incluida, en los pacientes ancianos. Como conclusión, el nebivolol es muy bien tolerado en los pacientes mayores con insuficiencia cardiaca y a dosis altas es especialmente eficaz. Nebivolol es al menos tan eficaz en pacientes con FEVI conservada como en aquellos con afectación de la FEVI. Nebivolol también es eficaz en pacientes con alteración renal, la cual es frecuente en el anciano. En un subanálisis de los datos del SENIORS que examina la interacción entre el GFR, la función renal basal y el efecto del nebivolol, los pacientes con la función renal más baja parecen tener una mejor respuesta 16 Betabloqueo en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca

Orig. Trat.Senior 21x29,7 18/2/08 11:46 P gina 2 TODO UN CAMBIO

TODO UN CAMBIO LOB-855 Abril 2008