ANTICOLINÉRGICOS. CUÁL ELEGIR?

ANTICOLINÉRGICOS. CUÁL ELEGIR? Nuria Galofré Alvaro Medicina Interna Hospital Municipal Badalona ngalofre@bsa.cat

ÍNDICE Introducción Tiotropio Bromuro de Aclidinio Bromuro de Glicopirronio Bromuro de Umeclidinio Estudios comparativos Cúal elegir?

INTRODUCCIÓN Los objetivos del tratamiento estable de la EPOC son : 1- Reducir los síntomas crónicos 2- Disminuir la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones 3- Mejorar el pronóstico Broncodilatadores de larga duración son la base del tratamiento de la EPOC Guía GesEPOC. Arch Broncopneumol 2012

TIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS Receptor Localización Acción M1 M2 M3 Ganglio parasimpático Pared alveolar Glándulas mucosas Músculo liso bronquial Nervios posganglionares Músculo liso bronquial Glándulas mucosas Secreciones bronquiales Bronconstricción Inhibe la liberación de acetilcolina Secreciones bronquiales Bronconstricción El anticolinérgico ideal sería el que tiene alta afinidad para los receptores M1 y M3 y baja para los M2

TIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS

TIOTROPIO Es el primer fármaco broncodilatador de ultra-larga duración comercializado. Se une a los receptores muscarínicos M1, M2 y M3 con igual afinidad pero se disocia del receptor M2 rápidamente y se libera lentamente de los M1 y M3. Su efecto persiste a los largo de 24 horas y es conocido como un LAMA Se considera el gold-standard en su categoría Se puede administrar como inhalador de polvo seco en monodosis (Handihaler ) o como aerosol acuoso en multidosis ( Respimat )

TIOTROPIO: FEV1 Tashkin. N Eng J Med 2008.

TIOTROPIO: Exacerbaciones Probabilidad de exacerbación (%) 80 60 40 20 Tiotropium Control 14% REDUCCIÓN DEL RIESGO frente a control (P < 0,0001) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Meses Tashkin. N Eng J Med 2008.

TIOTROPIO: Mortalidad Tashkin. N Eng J Med 2008.

TIOTROPIO: Calidad de vida TIPHON Tonnell. Int J COPD 2008

TIOTROPIO: tolerancia al esfuerzo O Donnell. Eur Respir J 2004

TIOTROPIO: Respimat Probabilidad de reagudización de la EPOC (%) 50 40 30 20 10 Placebo Tiotropio Respimat 5 µg 31% REDUCCIÓN DEL RIESGO frente a placebo (P < 0,0001) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Duración de la exposición (días) Bateman. Respir Med 2010

Bromuro de Aclidinio Es un broncodilatador tipo LAMA Se une de forma selectiva a los receptores M3 y en menor afinidad a los M2 Se administra como inhalador de polvo seco en multidosis (Genuair ) en 2 dosis diarias de 400 µg Su eficacia y seguridad ha sido demostrada: -ACCORD I: a 12 semanas (n=461) -ATTAIN: a 24 semanas (n=828)

Bromuro de Aclidinio ATTAIN 24 semanas FEV 1 Valle (L) (MMC ) 0.15 0.10 0.05 0.00-0.05 Br Aclidinio 400 µg BID Br Aclidinio 200 µg BID Placebo BID 99 ml 128 ml -0.10 p<0.001 para ambos ttos vs placebo; MMC: media de mínimos cuadrados modelo ANCOVA 0 4 8 12 16 20 24 Semana de Tratamiento Jones et al, Eur Respir J 2012

Bromuro de Aclidinio ACCORD I 12 semanas 0,0 Cambio respecto al basal a la Semana 12-0,1-0,2-0,3 Placebo Br Aclidinio 200 µg BID Br Aclidinio 400 µg BID Severidad de la disnea a primera hora de la mañana tras levantarse Impacto de la disnea en las actividades matinales p<0.01, p<0.001 vs placebo Kerwin EM et al, COPD 2012

Bromuro de Aclidinio ATTAIN ACCORD I Sintomatología nocturna:cambio respecto al basal a la Semana 12 0.2 0.1 0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6 Disnea Tos Br Aclidinio 400 µg BID Expectoración Br Aclidinio 200 µg BID Placebo Sibilancias Kerwin EM et al, COPD 2012

Bromuro de Aclidinio ATTAIN 24 semanas Cambio respecto al basal en la puntuación del SGRQ 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8 Semana de Tratamiento 0 4 1 2 Mejoría clínicamente significativa Br Aclidinio 400 µg BID Br Aclidinio 200 µg BID Placebo BID 2 4 3.8 4.6 unidades unidades p<0.01; p<0.001 vs placebo Jones et al, Eur Respir J 2012

Bromuro de Aclidinio ATTAIN 24 semanas 1.6 HCRU EXACT 1.4 1.39 Tasa de exacerbaciones de EPOC por paciente/año 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.60 0.43 (28% ) 0.40 (33% ) 1.00 (28% ) 0.98 (29% ) 0.00 Placebo Br Aclidinio 200 µg BID Br Aclidinio 400 µg BID Placebo Br Aclidinio 200 µg BID Br Aclidinio 400µg BID Jones et al, CHEST 2011

Bromuro de glicopirronio Es un broncodilatador tipo LAMA La dosis de 50µg es la que ofrece mayor efecto broncodilatador Se administra como inhalador de polvo seco en monodosis (Breezhaler ) Su acción se debe a la unión selectiva de los receptores M3 y en menor afinidad a los M2 Su eficacia y seguridad se ha demostrado en los estudios: -GLOW1: a 26 semanas (n=822) -GLOW2: a 52 semanas (n=1066) -GLOW3: estudio de tolerancia al ejercicio (n=108)

Bromuro de glicopirronio: GLOW1 Media de mínimos cuadrados FEV 1 valle (L) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 p<0,001 Glicopirronio Seebri Breezhaler 1 v/d 1v/d. 105 ml 108 ml Placebo n=508 n=248 n=512 n=243 n=461 n=217 Día 1 Semana 12 (objetivo primario) 113 ml Semana 26 D Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio: GLOW1 FEV 1 (L) 1,60 1,55 1,50 1,45 1,40 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 1,10 Día 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Tiempo postdosis (horas) Glicopirronio (n = 169) Placebo (n = 83) 17 18 19 20 21 22 23 24 D Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio: GLOW1 FEV 1 (L) 1,60 1,55 1,50 1,45 1,40 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 1,10 Glicopirronio NVA237 (n=169) (n=169) Placebo (n=83) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Semana 26 Tiempo postdosis (horas) D Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio: GLOW1 1,84 = 1,04 0,8 Aumento de la media MC (EE) en la escala focal TDI respecto al valor basal Glicopirronio Placebo D Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio: GLOW1 Puntuación media (EE) SGRQ total 48 46 44 42 40 38 36 46,11 46,34 42,31 39,5 Inicio Baseline del estudio Week Semana 26 26 Glicopirronio 50 µg NVA237 50 µg (n=502) (n=502) Placebo (n=246) D Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio: GLOW1 Pacientes sin exacerbación (%) 100 90 80 70 60 Glicopirronio 1v/d Placebo 31% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tiempo hasta primera exacerbación (semanas) D Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio:glow2 Es un estudio de eficacia y seguridad a 52 semanas glicopirronio versus placebo Plantea similares objetivos al GLOW1: FEV1, TDI, calidad de vida, riesgo de exacerbaciones, medicación de rescate y seguridad Añade un brazo en abierto con tiotropio

Bromuro de glicopirronio:glow2 Mejoría del FEV 1 valle frente a placebo (ml) 180 160 140 120 100 80 60 40 Glicopirronio 50 µg 1 v/d Tiotropio 18 µg 1v/d 97 91 83 83 84 134 89 108 20 0 Día 2 Semana 12 Objetivo primario Semana 26 Semana 52 p < 0,001 vs placebo; p = 0,007 vs tiotropio. Datos de LSM ± IC 95 % Kervin E. Eur Respir J 2012

Bromuro de glicopirronio:glow2 Pacientes libres de exacerbación (%) 100 90 80 70 60 50 40 Glicopirronio 50 µg 1 vez/día Placebo Tiotropio 18 µg 1 vez/día 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tiempo hasta primera exacerbación (semanas) Kervin E. Eur Respir J 2012

Bromuro de glicopirronio:glow3 Estudio diseñado para evaluar la tolerancia al ejercicio de pacientes con EPOC moderada-severa. Se midió el tiempo de resistencia al ejercicio durante ergometría a carga submáxima 108 pacientes se randomizaron a recibir glicopirronio versus placebo durante 3 semanas Otros parámetros evaluados: capacidad inspiratoria, volúmenes inspiratorios y espiratorios y disnea por ejercicio

Bromuro de glicopirronio:glow3 550 +43.1 +88.9 Tiempo de resistencia al ejercicio (s) 500 450 400 350 p < 0,001 Glicopirronio NVA237 50 µg 50 µg Placebo 300 490,92 447,78 505,63 416,7 Día 1 Día 21 El tiempo de duración del ejercicio aumentó un 10 % el Día 1 y un 21% el Día 21 versus placebo Beeh KM Int J COPD 2012

Bromuro de glicopirronio:glow3 Se objetivó una reducción de la hiperinsuflación Mejoró la disnea por el ejercicio Día Glicopirronio placebo (dif. MMC, IC 95 %) Capacidad residual funcional (L) Volumen residual (L) Puntuación de Borg de molestias en las piernas en isotiempo 1 0,36 ( 0,49, 0,22) 21 0,46 ( 0,58, 0,33) 1 0,44 ( 0,58, 0,29) 21 0,50 ( 0,63, 0,36) 1 0,56 ( 1,15,0,02) 21 0,84( 1,45, 0,22) Beeh KM Int J COPD 2012

Bromuro de Umeclidinio Es un broncodilatador tipo LAMA. Se administra como inhalador de polvo seco en monodosis (Ellipta ) Está en fase de desarrollo Actualmente se estan testando las dosis más eficaces y seguras. Church A. BMC pulmonary Med 2014

Estudios comparativos Estudio SPARK Comparación de tiotropio vs glicopirronio vs QVA149 sobre el riesgo de padecer exacerbaciones Periodo de tratamiento: 64 sem Tiotropio HandiHaler18 µg, una vez al día N = 737 Randomizaci ón Glicopirronio Breezhaler 50 µg, una vez al día N = 740 QVA149: Glicopirronio 50 µg + Indacaterol 110 µg Breezhaler, una vez al día N = 729 Seguimiento de 30 días Durante el periodo de estudio no se permite ningún otro LAMA ni LABA inhalado Variable principal: riesgo de exacerbación moderada-grave de QVA149 vs glicopirronio a las 64 sem (superioridad) Variable secundaria: riesgo de exacerbación moderada-grave de QVA149 vs tiotropio a las 64 sem (superioridad) Wedzicha Lancet Resp Med 2013

Estudios comparativos Estudio SPARK Wedzicha Lancet Resp Med 2013

Estudios comparativos FEV 1 día 1 FEV 1 a la semana 6 Beier J et al, COPD 2013

Estudios comparativos Estudio POET: Tiotropio versus salmeterol (menos exacerbaciones con tiotropio) Estudio INVIGATORE: Indacaterol versus tiotropio (menos exacerbaciones con tiotropio) Estudio INSPIRE: Salmeterol/fluticasona versus tiotropio (sin diferencias)

Cuál elegir? Tiotropio Aclidinio Glicopirronio FEV1 + ++ ++ Disnea + ++ + Calidad de vida 59% 57.3% 56.8% Exacerbaciones ++ + ++ Tolerancia ejercicio + - + Efectos secundarios - - -

GRACIAS