Ensayos clínicos en el Uruguay A S P E C T O S R E G U L A T O R I O S

1 2 3 4 5 6 INDICE Visión global del MSP de la investigación en salud en el contexto de la Reforma Sanitaria. Importancia de la regulación de EC por parte de la ASN. Antecedentes. Situación actual de la regulación. Procedimiento de evaluación de EC y seguimiento. Algunas estadísticas. Principales dificultades. Conclusiones finales.

La investigación en el contexto de la Reforma Sanitaria. Desde el MSP se ha definido como prioridad, la creación de un Sistema Nacional de Investigación en salud que responda a las necesidades de salud del país y en particular orientado a evaluar el impacto de la Reforma Sanitaria para mejorar el ejercicio de la función de rectoría. Pasos: Proceso de definición de prioridades en investigación en salud desde la DIGESA (a partir del 2007, encargado Dr. Gilberto Ríos). Coordinación con actores externos a la DIGESA: ASSE CSIC Facultad de Medicina ANII

La investigación en el contexto de la Reforma Sanitaria. El Sistema deberá abarcar a los distintos actores que desarrollan actividades de investigación en salud en el país, para lo cual están planteadas varias actividades entre las que se cuenta la realización de un taller entre el MSP y la UDELAR en el presente mes. En nuestro país se han identificado 3 áreas de investigación: básica, clínica y de salud pública y se está en proceso de definición de prioridades, orientada a las necesidades del país y de la Reforma. Primeras Jornadas de bioética, 2 y 3 de octubre del 2009, SMU. MSP.

Importancia del rol de la Autoridad Sanitaria en la regulación de los Ensayos Clínicos La Autoridad Sanitaria Nacional, a través de la obligación y el control del cumplimiento de las regulaciones nacionales y los estándares y normas éticas y científicas internacionales contribuye a asegurar que: se promueva la dignidad, los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes de la investigación clínica y que la información que se deriva de ella sea fidedigna y confiable. Rol ineludible e indelegable de la Autoridad Sanitaria Nacional Primeras Jornadas de bioética, 2 y 3 de octubre del 2009, SMU. MSP. FUNCIÓN RECTORA

Antecedentes Regulación de los Ensayos Clínicos : 1998:DICOCA (Dirección Control de Calidad). 2003: Unidad de evaluación de tecnologías.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Departamento de Evaluación de Tecnología División Habilitaciones Dirección General de la Salud Otros Departamentos Otras Divisiones Otros Departamentos D E S D E E L A Ñ O 2 0 0 6, L O S E N S AY O S C L Í N I C O S S O N R E G U L A D O S P O R E L D E PA R TA M E N T O D E T E C N O L O G Í A M É D I C A ( A C T U A L D E PA R TA M E N T O D E E VA L U A C I Ó N D E T E C N O L O G Í A ).

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Evaluar Tecnologías Sanitarias específicas en relación con la realidad demográfica y epidemiológica de nuestro país. ej, mamógrafos, PET. Realizar la evaluación y registro de los reactivos de diagnóstico, dispositivos terapéuticos, equipos médicos e innovaciones tecnológicas DETe Gestionar un sistema de tecnovigilancia Evaluar y controlar el seguimiento de los protocolos de investigación (Ensayos clínicos) en conformidad a las normas vigentes ACTIVIDADES Evaluar las propuestas de inversión tecnológica que se presenten de los servicios de salud, así como las propuestas de incorporación de servicios en vistas a su aprobación previo a la puesta en marcha de los proyectos de acuerdo a criterios de evaluación de tecnologías, análisis demo-epidemiológico y de disposición de servicios con perspectiva territorial

CICLO DE VIDA DE LAS TECNOLOGÍAS Etapas de Innovación y difusión de las TPS Fuente: PLANO DE TRABALHO ANUAL DO SGT N.º 11 SAÚDE 2003 * COMISSÃO DE PRESTAÇÃO DE SERVIÇO DE SAÚDE Sistemática Única de Notificação em Tecnovigilância

CICLO DE VIDA DE LAS TECNOLOGÍAS Etapas de incorporación y abandono. Fuente: PLANO DE TRABALHO ANUAL DO SGT N.º 11 SAÚDE 2003 * COMISSÃO DE PRESTAÇÃO DE SERVIÇO DE SAÚDE Sistemática Única de Notificação em Tecnovigilância

TECNOVIGILANCIA. FUNDAMENTOS Aunque un dispositivo médico es sometido a diferentes controles durante su desarrollo, estos no son suficientes para garantizar que durante su uso se presenten problemas o incidentes que pueden desencadenar daños o potenciales daños para la salud.

Se refiere a: TECNOVIGILANCIA. SISTEMA DE TECNOVIGILANCIA la estructura, normas y actividades, que bajo la supervisión de la autoridad sanitaria, están destinadas a recoger y evaluar de manera sistemática la información de los incidentes adversos y fallas relacionados al uso de los dispositivos médicos así como a establecer las recomendaciones correctivas a aplicar en cada caso.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Del DETe: 10 técnicos 6 médicos 2 químicas farmacéuticas 1 odontóloga 1 ingeniero y estadístico 2 administrativos RRHH Para EC: 2 médicas 1 estadístico 1 administrativo Primeras Jornadas de bioética, 2 y 3 de octubre del 2009, SMU. MSP.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Normativa vigente: Decreto 189/98 el cual corresponde a la internalización del Reglamento de Buenas Prácticas de Investigación Clínica aprobado por Resolución MERCOSUR/GMC/Res. Nº 129/96. Aprobación el 4 de agosto del Decreto 379/08 relacionado con la Investigación en seres humanos. Ord. Nº 648. Art 1. Hasta tanto no esté en funciones la Comisión Nacional de Ética en Investigación y establezca las pautas y criterios de actuación de las Comisiones de Ética Institucionales, los estudios clínicos farmacológicos en curso y/o a iniciarse, continuarán realizándose en un todo de acuerdo a lo previsto en el Decreto Nº 189/998 de 21 de julio de 1998. Primeras Jornadas de bioética, 2 y 3 de octubre del 2009, SMU. MSP.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Decreto 189/98 Ámbito de aplicación y alcance

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. MSP ACTORES Y SUS OBLIGACIONES Decreto 189/98 Aprobar o denegar la realización de todos los Ensayos Clínicos que se realizan en el país. Inspeccionar los Centros de Investigación y corroborar el cumplimiento de las BPC (incluída la revisión de los CRF e interrogar a los sujetos de investigación). Interrumpir el EC por razones debidamente fundamentadas. Aprobar, objetar o rechazar los Centros de Investigación. Registro (base de datos) y seguimiento de EC. Analizar y evaluar las comunicaciones periódicas y finales pudiendo ser aprobadas, rechazadas u objetadas.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. INVESTIGADORES ACTORES Y SUS OBLIGACIONES Decreto 189/98 Realizar el EC en conformidad con el protocolo autorizado por la ASN. Respetar las BPC. Obtener el Consentimiento Informado. Poner a disposición del MSP, de los Comité de Ética, del patrocinante y del monitor externo toda la información que le sea requerida por los mismos. Tomar las medidas adecuadas en caso d reacciones adversas graves y poner inmediatamente en conocimiento al Comité de Ética, al patrocinante y al auditor externo, quienes pondrán en conocimiento a la Autoridad Sanitaria. Presentar informes de avance cada 6 meses y comunicación final (plazo de 180 días luego de la finalización del estudio) a los Comité de Ética y patrocinante quienes lo comunicarán al MSP.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. PATROCINANTE ACTORES Y SUS OBLIGACIONES Decreto 189/98 Solicitar la autorización para realizar el EC al centro. Solicitar la autorización para realizar el EC a la Autoridad Sanitaria. Proponer al investigador principal cuya experiencia debe comprobar. Facilitar al investigador toda la información química, farmacéutica, toxicológica y farmacológica así como todos los antecedentes y estudios de fases anteriores. Monitorizar el estudio. Asegurar el cumplimiento de la presentación de las comunicaciones periódicas y de la comunicación final al MSP en los plazos establecidos

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Decreto 189/98 Información farmacológica Currículum vitae de investigador ppal y coinvestigadores Declaración jurada de los investigadores de respetar Declaraciones de Nuremberg, Helsinki y Tokyo. Autorización del Comité de Docencia e Investigación (si hubiere). Autorización del Comité de Ética Institucional Fotocopia de Declaración de Helsinki Autorización de los Centros Requisitos para la aprobación del MSP de un Ensayo Clínico Exigida. Con requisitos. Debe ser evaluada por la autoridad sanitaria. Exigida. Debe ser evaluada por la autoridad sanitaria. Exigida como documento legal. Exigida. Debe ser evaluada por la autoridad sanitaria. Exigida. Debe ser evaluada por la autoridad sanitaria. Exigida. Exigida. Protocolo de investigación aprobado por Comité de Ética Exigida. Debe ser evaluado por la autoridad sanitaria. Es exigido, con obligación de la existencia de Testigo. Debe ser autorizado por el Comité de Ética Institucional y la Consentimiento informado autorizado por Comité de Ética autoridad sanitaria. Autorización de Comité de Ética de avisos para reclutamiento de sujetos Exigida. Debe ser evaluado por la autoridad sanitaria. Detalle de la información preclínica y clínica según fase de Investigación. Exigida. Debe ser evaluado por la autoridad sanitaria. Copia de Formulario de Registro Individual. Manual de Investigador Exigida. Debe ser evaluado por la autoridad sanitaria. Exigida. Debe ser evaluado por la autoridad sanitaria.

Situación actual de la regulación de Ensayos clínicos en el Uruguay. Decreto 189/98 Informe final Interrupción de investigación Notificación de eventos adversos e informes periódicos de seguridad. Enmiendas de protocolo y de consentimiento Informes de seguimiento Seguimiento Se debe presentar a Autoridades Sanitarias. La resuelve el Investigador, Patrocinante, Comité de Ética Institucional o la Autoridad Sanitaria. Otorga responsabilidad al investigador de tomar las medidas necesarias ante acciones adversas graves e inesperadas, debiendo notificar a los Comité de Ética, de docencia e investigación, patrocinante y monitor externo, quienes deberán poner en conocimiento a la autoridad sanitaria y a la Dirección de la Institución. Se debe presentar a la Autoridad Sanitaria (con versiones actualizadas de Manual de Investigador) y a los Comité de Ética, requiriendo aprobación de ambos. Se exigen con periodicidad semestral y deben presentarse a la autoridad sanitaria y a los Comité de Ética de Investigación. Régimen de Inspecciones del MSP: previsto.

Procedimiento de evaluación de Ensayos clínicos y seguimiento. Patrocinante Resolución Ministerial Consultantes Facultad de Medicina Comisión Nacional de Ética y Calidad Asistencial Asesoría Notarial A aprobar A consulta Observado Departamento de Evaluación de Tecnología Evaluación de dossier Expediente con dossier aprobado por CEI Mesa de entrada. Adm. Doc. Expediente con dossier Mesa de entrada de la División Habilitaciones

Procedimiento de evaluación de Ensayos clínicos y seguimiento. Revisión global. Revisión global del Dossier. Revisión de Check list. Revisión global de documentos específicos (índices, resumen, idea general, etc.) Revisión administrativa (curriculum de los investigadores, notas, aprobaciones de los Comité de Ética Institucionales, seguro, autorización de los centros, responsabilidades, patrocinante autorizado, autorización de origen, etc.). Situar el tema. Revisión técnica. Evaluar antecedentes (es adecuada la fase planteada?) Búsqueda bibliográfica para evaluar el diseño y el tratamiento de grupo control (gold standard) (es éticamente aceptable?), endpoints utilizados, etc. Búsqueda en bases de datos de Ensayos clínicos en curso (está registrado? Previsto en cuáles países? Hay otros ensayos en curso similares?) Promedio: 3 semanas. Lectura detallada de cada documento aportado en dossier. Lectura detallada del protocolo de investigación. Revisión exhaustiva metodológica y estadística (serán válidos los resultados?) Lectura detallada del consentimiento informado. Lectura detallada del manual del investigador. Lectura de la información farmacológica. Congruencia entre los documentos (por ejemplo, consentimiento y manual del investigador, etc.). Se contemplan los principios éticos y se respetan los derechos de los sujetos de investigación en todas las etapas planteadas? Se cumple con la regulación nacional vigente?

Procedimiento de evaluación de Ensayos clínicos y seguimiento. El seguimiento cumple los mismos pasos. Ministra de Salud Pública

Estadísticas. Para poder obtener estadísticas, realizar un control de seguimiento de los ensayos y hacer un seguimiento de los Expedientes se han creado bases de datos.

A mediados del 2006... 10 ensayos ya estaban aprobados Estadísticas. Hoy 5 reclutando y/o en etapa de seguimiento 3 fueron cerrados por el patrocinante 2 en etapa de cierre actual

Desde mediados de 2006 a setiembre de 2009. 21 solicitudes nuevas Estadísticas. 9 aprobados 5 en evaluación 3 denegados (pasan por CNEI) 3 desistieron 1 no correspondía a Ensayo Clínico 4 observados 1 nuevo

Reclutando y/0 en seguimiento 14 En evaluación 5 1 fase 1 Estadísticas. 2 fase II 9 Oncológicos 2 Renales 2 Reumatológicos 1 Cardiovascular 3 Oncológicos 1 Vacuna 1 Ginecológico 13 fase 3 3 fase 4

1 2 3 2 2 6 6 10 Estadísticas. Movimiento de expedientes de Ensayos clínicos, DETe, mar-07a ago- 09, MSP. 5 8 8 21 17 21 5 12 38 15 24 18 3 31 20 22 20 28 7 8 23 5 Primeras Jornadas de bioética, 2 y 3 de octubre del 2009, SMU. MSP.

Últimos 19 meses (desde el 1 de enero del 2008). Estadísticas. Tipo de movimiento Frec. Abs. Notificación de SUSAR 150 Enmiendas de protocolo 22 Solicitudes nuevas de autorización de Ensayos 13 Informe de avance 8 Cambio de consentimiento 6 Nueva versión de Manual de Investigador 5 Solicitud de cierre de Ensayo 3 Inclusión de Centro 3 Cambio de investigador 1 Otros 49 TOTAL 260

Estadísticas. Principales observaciones a EC. El 100% de los protocolos nuevos evaluados por el equipo de DETe tienen observaciones. El promedio de observaciones es de 20 por Ensayo Clínico. Por ejemplo: consentimiento informado. Incompleto Poco explícito en cuanto al estado actual del conocimiento. Paraclínica: Detallada, para qué, tipo de procedimiento, cada cuánto y diferencia con el seguimiento habitual. Eventos adversos: no exhaustivos, no explicita frecuencia o no lo hace de manera comprensible, no ordenada, y sin criterio de gravedad explícito. Testigo Utilización de términos médicos, abreviaturas y siglas (disnea, VES, etc.).

Seguimiento Cierre SUSARS Informes de avance Acuses de recibo de los Comité de Etica. Dificultades por falta de información y documentacion Volumen Acuses de recibo de los Comité de Ética Seguimiento de SAE nacionales Oportunidad Principales observaciones a los Ensayos Clínicos.

Principales observaciones a los Ensayos Clínicos.

Principales observaciones a los Ensayos Clínicos. PROBLEMAS Falta parte de la documentación Enmiendas de protocolo incompletas SUSARS: volumen, forma de presentación, acuse de recibo. Dificultad en seguimiento de ECAS Falta de procedimientos. Dificil manejo de expedientes SOLUCIONES Formulario con check list Formulario y tabla Formulario, comunicado y formato electrónico Base de datos de seguimiento y aviso a patrocinantes. Manual de procedimientos de Ensayos Clínicos. Definición de indicadores.

PROBLEMAS Principales observaciones a los Ensayos Clínicos. Escasa información al público Comité de Ética de investigación no acreditados Poca comunicación entre actores La investigación responde la las necesidades del país? Poca concientización/cultura de investigación Y nosotros?... DETe, pocos RRHH, pocas disciplinas (epidemiología, estadística, medicina legal, bioética). SOLUCIONES Creación de página web. A futuro, publicación de indicadores globales y de EC en curso. Acreditación de Comité de Ética de Investigación. Mejorar comunicación MSP-investigadores-industriaacademia- Comités de Ética (acuse de recibo de los Comité de ética de observaciones, reuniones con patrocinantes, investigadores, etc.) Creación de Sistema Nacional de Investigación en salud Capacitación, inclusión de bioética en plan de estudios Desarrollar el área. Integrar otras disciplinas.

Principales observaciones a los Ensayos Clínicos. SOLUCIONES.

CONCLUSIONES Un Ensayo Clínico bien conducido, que cumpla con las normas éticas internacionales y con la reglamentación vigente, ejecutado por profesionales debidamente capacitados, monitoreado por un Comité de Ética de Investigación acreditado y controlado por la Autoridad Sanitaria competente, lejos de ser una amenaza, debe ser concebido como una oportunidad.