ESQUEMAS ALTERNATIVOS CON SUNITINIB: MÁS ALLÁ DEL MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS María Jose Lecumberri Biurrun CHN León, 20 de mayo de 2016
Estudio fase III de sunitinib vs interferón alfa en primera línea de carcinoma de células renales metastásico (CCRm) N Engl J Med 2007;356:115-24.
Sunitinib dobla la SLP frente a interferón. Sunitinib: 11 meses (IC 95%: 10-12) Interferón-alfa: 5 meses (IC 95%: 4-6) N Engl J Med 2007;356:115-24.
Sunitinib ha mostrado evidencia de SG >2 años. J Clin Oncol. 2009;27(22):3584-90.
En estos años hemos aprendido.
Importancia de la 1ª línea
La dosis es crucial: La probabilidad de Respuesta Parcial o Completa en CCRm se incrementa con la media de exposición diaria a Sunitinib Probabilidad de respuesta 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Media 95% CI AUC sunitinib (ug hr/ml) P=0.023 por AUC 0.5 1.0 1.5 2.0 Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG TPT SG 1.0 AUC >Mediana (N=120) AUC <Mediana (N=117) 1.0 AUC >Mediana (N=120) AUC <Mediana (N=117) Fracción de pacientes que no progresan 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0,001 P=0.001 Riesgo Relative relativo risk 0.52 0,52 Fracción de pacientes vivos 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0,014 P=0.014 Riesgo relativo 0,49 0.49 0 100 200 300 400 500 Días 0 100 200 300 400 500 600 Días TPT = Tiempo a la progresión tumoral Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Mayor descenso del volumen tumoral con incremento de dosis de sunitinib de 25 a 50 mg Efecto de sunitinib en CCRm Porcentaje de cambio del volumen tumoral basal 100 50 0 50 25 mg 37.5 mg 50 mg 100 0 100 200 300 Tiempo (días) Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Reducciones de dosis en EECC y en la vida real Ensayo clínico Pacientes que redujeron la dosis Fase III Sunitinib 32% COMPARZ Reducciones de pazopanib 44% Reducciones de Sunitinib 51% Acceso Expandido Sunitinib Reducción a 37.5 mg 33% Reducción a 25 mg 13%
Esquemas con Dosis alternativas en pacientes con carcinoma renal Dosis más altas de forma intermitente es superior a dosis más reducidas de forma contínua. El esquema 50 mg ( 4/2 ) continua siendo el estándar de tto.
Esquemas Alternativos en pacientes con carcinoma renal ( 50 mg 2/1 ): menor toxicidad y similar eficacia
Esquemas alterna-vos: Intensidad de dosis con menos toxicidad 2 semanas tratamiento 1 semana descanso ü 48 pacientes ( 26 se modificó a esquema 2/1 ) ü 2010-2012 ü Los pac con esquema 2/1: - HFS ( p<0.02) y diarrea (p< 0.009 ) - interrupciones de tto (27% vs 53%, p:0.04) - mslp: 18.4 vs 9.1m, p:0.13)
PFS OS J Urol. 2014;191(3):611-8.
Menor incidencia de toxicidad J Urol. 2014;191(3):611-8.
Mantenemos Eficacia con la modificación del esquema At a median follow-up of 22.8 months (95%CI,16.6 26.1): mpfs for all patients was 8.9 mo (95%CI, 7.7 11.8) 50 mg ( 2/1 or 1/1 ): 10.9 months 25 or 37.5 mg ( 1/1 ): 11.9 months 50 mg ( 4/2 ): 5.3 months (P < 0.0001). mos time was 22.8 months (95%CI,16.7 26.1) 50 mg ( 2/1 or 1/1 ) 23.4 months (95%CI,16.4 32.4) 25 or 37.5 mg ( 1/1 ): 24.5 months (95%CI, 15.7 36.7) 50 mg ( 4/2 ) 15.4 months (95%CI, 7.8 26.1) (P = 0.03 and p: 0.003, respectively)
170 pacientes 2004-2012 30 pacientes se modificó 2/1 por toxicidad Pacientes con mala tolerancia al tratamiento con sunitinib 50 ( 4/2 ) pudieron continuar el tratamiento con mejor tolerancia. Mediana duración de tto con esquema 2/1: 11.9 meses Eur J Cancer. 2014;50(6):1084-9.
RAINBOW study:estudio observacional retrospectivo de sunitinib administrado en esquema 2/1 en pacientes con mrcc Objetivos Evaluar seguridad y eficacia del 2/1 vs 4/2 Pacientes con mrcc N=249 Objetivo de Seguridad: Incidencia de efectos adversos Objetivo de Eficacia: SLP, SG y duración de tratamiento B A S E L I N E Group A (n=208) Sunitinib 50 mg/día* Modificación de esquema 4/2 a 2/1 debido a toxicidad Group B (n=41) Sunitinib 50 mg/día* Esquema 2/1 de inicio debido a condiciones físicas subóptimas Group C (n=211) Sunitinib 50 mg/día* Esquema 4/2 (control) *Reducción de dosis es posible Bracarda et al. Annals of Oncology: 2107-2113,2015
Estudio Rainbow: Toxicidad G3-4 del grupo 4/2 ---- 2/1 Rate (%) Bracarda et al. Annals of Oncology: 2107-2113,2015 *p<0.001; p=0.008; p=0.063; p=0.003; p=0.007 HFS, hand-foot syndrome
Grupo 4/2 2/1: 30 m Grupo 2/1: 10.4 m Grupo 4/2: 9.7 m
Grupo 4/2 2/1: no alcanzada Grupo 2/1: 23.2 m Grupo 4/2: 27.8 m
RandomizEd phase II trial of Sunitinib four-week on and two-week off vs. Two-week On and one-week off in metastatic clear cell type REnal cell carcinoma: RESTORE trial (NCT00570882) Estudio fase II multicentrico. Pacientes mrcc en tratamiento con sunitinib (N=74) Nov 2007 a Feb 2014 Estratificados: MSKCC risk group Presencia vs ausencia de lesiones medibles R A N D O M IZ E 1:1 Esquema 50 mg 2/1 N: 38 Esquema 50 mg 4/2 N:36 -Obj 1º: Tasa de supervivencia libre de fracaso al tratamiento % -Obj 2º: ORR,seguridad, TTP, OS Permitido el crossover del esquema 4/2 a 2/1 si mala tolerancia a la reducción de dosis con el esquema 4/2 Lee JL, Kim MK et al. Annals of Oncology 26:2300-2305, 2015 24
Estudio RESTORE: caracterís-cas pacientes
Estudio RESTORE: SLF Tasa SLF a 6 meses mayor en el grupo 2/1 ( 63%) vs 4/2 ( 44%) mslf: grupo 2/1: 7.6 meses grupo 4/2: 6 meses P: 0.029 Mayor tasa de reducción de dosis con el esquema 4/2 ( 47%vs 32%) Tiempo a la primera reducción mayor para el esquema 2/1 P:0.014
Estudio RESTORE: Efectos adversos
Estudio RESTORE: Respuesta RR 2/1 47% RR 4/2 33%
Estudio RESTORE: tiempo a la progresión -Grupo 2/1: 12.1 m -Grupo 4/2 no crossover: 10m -Grupo 4/2 witched to 2/1: 29.3 m Pacientes que inician tratamiento con el esquema 4/2 y después se cruzan al brazo 2/1 por toxicidad tienen un aumento significativo del tiempo a la progresión (p=0.004).
Estudio RESTORE: Supervivencia Global El esquema 50 mg ( 2/1 ) es menos tóxico y mejor tolerado sin afectar en la eficacia permitiendo el mantenimiento de dosis
Sunitinib scheduling in metastatic renal cell cancer: A single-center experience. 2016 Genitourinary Cancers Symposium Poster Session C: Renal Cell Cancer Abstract Number: 554 Citation: J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 554) Revision retrospectiva de 28 pacientes. Cohorte 1: 50 ( 4/2). N: 23 pac Cohorte 2: 50 ( 2/1). N: 5 pac Objetivo Primario: indicencia de modificación de dosis y tasa de efectos adversos. Indicencia modificación de dosis: 56% cohorte 1 40% cohorte 2 CONCLUSIONES: el esquema estándar ( 4/2) está asociado a una alta incidencia de modificación de dosis y efectos adversos. El esquema 2/1 demostró ser mejor tolerado.
Lo que dice la ficha técnica
Guías Europeas Urología 2015
CONCLUSIONES Importancia de mantener intensidad de dosis mayor eficacia El tratamiento en dosis continua de 37.5 mg/día no parece presentar ventajas en seguridad o eficacia respecto al esquema estándar (fase 2) Los esquemas alternativos de sunitinib nos pueden ayudar: a mantener la intensidad de dosis y ofrecernos una mejor tolerancia sin disminuir la eficacia ( estudios retrospectivos ) pueden ser una opción viable en pacientes con mala tolerancia a la dosis y esquema estándar es necesaria la realización de estudios randomizados prospectivos
Muchas gracias