Qué aporta Aflibercept en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico? Dra. Carmen Guillén Ponce Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
CCR es el más frecuente en España Incidencia estimada en 2014: 33.938 nuevos casos CCR es la segunda causa de mortalidad por cáncer CCR es una prioridad sanitaria de primer orden *GLOBOCAN 2012 (IARC) (10-02-2014)
15% 10% 15% 35% 25% Stage I Stage IIa Stage IIb Stage III Stage IV Metastatic progresions Surgery 91% Treated 1L Surgery Adjuvant Chemotherapy 53% Treated 2L 34% BSC 65% Cured Treated 3L Cueto C. et al. Journal of American colleage of surgery. Inpress 31-May-2011
Avances en el tratamiento del CCR metastásico 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 + BSC 5-FU Irinotecan Capecitabina Oxaliplatino Beneficio en supervivencia de 6 meses a 24-30 meses Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Aflibercept Regorafenib Braun MS, et al. Ther Adv Med Oncol. 2011;3:43-52.
ANGIOGÉNESIS
EL PROCESO CONTINUO DE LA CARCINOGÉNESIS EVADING APOPTOSIS LIMITLESS REPLICATIVE POTENTIAL SELF-SUFFICIENCY IN GROWTH SIGNALS INSENSITIVITY TO ANTI-GROWTH SIGNALS SUSTAINED ANGIOGENESIS METASTASIS Apoptotic cell Drug-resistant tumor cell Macrophage Normal cell Tumor cell 1. Adapted from Hanahan. Cell. 2000;100:57 70.
EXTRACELLULAR MATRIX TUMOR CELL Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes (eg, VEGF-A) Proteolytic processing: Plasminogen, Prolactin, Procollagen XVIII, MMP-2 Troponin Thrombospondin Angiostatin* PEX Proteolysis of ECM: MMPs, tpa, UPA, PAI,TIMPs Integrins mediate ECM interactions Synthesis of new ECM: tenascin, type IV collagen, laminin High dose TNFα Low dose Regulates sprouting and branching: Dll4 EC-specific growth factors: VEGFs A D, placental growth factor (PlGF) Indirect-acting factors: TGF-α, TGF-β, afgf, bfgf, PDGF, IL-8 Ang-1 Ang-2** Cytokines, chemokines and angiogenic enzymes CXC-chemokines (eg, IP-10, PF4) Recruitment of monocytes and leukocytes by chemokines promotes inflammatio n BLOOD VESSEL LUMEN Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin. **Ang-3, Ang-4.? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown. 1. Adapted from http://www.med.unibs.it/~airc/sandra/process.html. Accessed January 2011.
VEGF o VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF, and their receptors VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 are the major mediators of angiogenesis¹. o VEGF-A primarily interacts with VEGFR-1 and VEGFR-2¹. o VEGF-A binds to VEGFR-2 with the highest relative affinity². o PlGF and VEGF-B interact with VEGFR-1². PIGF Angiogenic Factors in Solid Tumors VEGF-A VEGF-B Lymphangiogenic Factors VEGF-C VEGF-D VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales 1 VEGF-B PIGF Está relacionado con la supervivencia del vaso y su vascularización 3 Actúa sobre los genes relacionados con la angiogénesis, la proliferación y la apoptosis 2 P P P P VEGFR-2 Thurston. Br J Cancer. 2008. 2. Brave. Angiogenesis. 2010;13:337 347. 1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154 165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152 6157c. 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190 196
Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con peor pronóstico y resistencia al tratamiento VEGF-A Agentes anti-vegf-a Bevacizumab Sutinib Sorafenib, etc.. VEGF-B Células tumorales PIGF Producción elevada Mecanismos compensatorios de resistencia al tratamiento Crecimiento tumoral independiente de VEGF-A o El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B 1. o Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-vegf-a 1. o El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva 1. 1. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11
AFLIBERCEPT
Diseño de Aflibercept o o Proteína de fusión recombinante humana de los principales dominios de los receptores 1 y 2 del VEGF humano con el Fc de una IgG humana¹. o Afinidad elevada -> se une al VEGF-A y al PlGF con mayor fuerza que los receptores naturales. o Contiene secuencias de aminoácidos humanas¹. Está diseñada especialmente para bloquear todas las isoformas de: VEGF-A; VEGF-B y PLGF 2. 1.Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393-11398. 2.Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358-366.
Actividad de Aflibercept en modelos xenográficos de CCR de 3 pacientes que habían progresado a bevacizumab o El cambio o switch al tratamiento con aflibercept tras progresión a bevacizumab, en modelos PDX, mostró una mayor respuesta tumoral que el tratamiento continuo con bevacizumab. o Estos resultados preclínicos son consistentes con los observados en la clínica. Tumor Volumes Over Time in Control Animals and Animals That Continue on Bevacizumab or Switch to Ziv-Aflibercept Chiron et al. Poster presented at AACR-NCI-EORTC 2013
Fase I en monoterapia en pacientes con tumores sólidos o 47 patients treated/7 dose levels explored 1 o o o DOSE LEVEL NO. PATIENTS WITH DLT/ NO. TREATED DOSE LIMITING TOXICITIES (CYCLES 1 AND 2) 0.3 mg/kg 0/3 1.0 mg/kg 1/7 Grade 3 dysphonia and arthralgia 2.0 mg/kg 1/6 Grade 3 dyspnea 3.0 mg/kg 0/7 4.0 mg/kg 1/7 Grade 3 hypertension 5.0 mg/kg 0/4 7.0 mg/kg 2/13 Grade 3 hypertension Grade 2 rectal ulcer Hypertension and proteinuria are class effects of VEGF/VEGFR inhibitors Majority of reported adverse events were mild to moderate in severity Adverse events are consistent with VEGF blockade o o Less than 2 patients per dose level experienced DLT up to 5 mg/kg 1 DLTs have been generally manageable and reversible 1 SAFETY PROFILE o Hypertension o Dysphonia o Epistaxis o Proteinuria o Headache o Musculoskeletal discomfort o Fatigue o 1. Lockhart, et al. J Clin Oncol. 2010;28:207-214.
ESTUDIO VELOUR
Fase III 612 pts Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en oxaliplatino 1,2 R 1:1 FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas 614 pts Placebo + FOLFIRI q 2 semanas PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD MUERTE Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 eventos SG Objetivo primario: SG Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC *VELOUR acrónimo: VEGF Trap(aflibercept) with irinotecan in colorectal cancer after failure of oxaliplatin regimen. VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, según elevados estándares de calidad, incluye revisión de los datos por un comité independiente 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Características demográficas POBLACION ITT(%) EDAD (años) PLACEBO/FOLFIRI (N = 614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612) Mediana (rango) 61.0 (19 86) 61.0 (21 82) Edad >65 38.8 % 33.5 % GÉNERO (%) Hombres 57.5 59.6 Mujeres 42.5 40.4 ECOG PS* (%) 0 57.0 57.0 1 40.7 40.8 2 2.3 2.1 *Según se reportaba por Sistema de Respuesta Interactiva (IVRS) 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Características de la enfermedad POBLACION ITT(%) SITIO PRIMARIO PLACEBO/FOLFIRI (N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612) Colon 49.2 47.2 Rectosigmoide 22.1 20.1 Recto 28.3 32.2 Otras 0.3 0.5 >1 sitio metastásico 54.9 57.8 PRINCIPALES ÓRGANOS AFECTADOS DE METASTASIS Hígado (sobre las demás) 70.2 75.0 Hígado sólo 23.8 25.0 Pulmón 45.1 44.3 Peritoneo 14.3 11.1 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Esquemas de quimioterapia previa POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI (N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612) QUIMIOTERAPIA 100 100 Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)* 10.4 9.8 Adyuvante + metastásico 17.6 16.7 Solo metastásico 72.0 73.5 ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN Basada en oxaliplatino 99.8 99.8 Oxaliplatino agente único 0.7 0.3 Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente 64.5 66.8 Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico 34.9 32.7 Bevacizumab previo 30.5 30.4 * Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia
Exposición al tratamiento POBLACIÓN DE SEGURIDAD PLACEBO/FOLFIRI (N=605) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=611) Número total de ciclos 6127 6362 Mediana (intervalo) 8.0 (1 67) 9.0 (1 50) INFUSIONES DE AFLIBERCEPT O PLACEBO Número total 6035 5632 Mediana (intervalo)* 8 (1 67) 7 (1 35) Intensidad de dosis relativa, % 92 83 Pacientes 1 modificación de dosis** % 4.8 16.7 PACIENTES CON 1 MODIFICACIÓN DE DOSIS*, % Irinotecan 22.6 37.2 5-FU 21.7 39.1 *Dose adjustment and/or cycle delay were planned in case of toxicity. Dose adjustments were made according the worst grade toxicity. **Dose reduction or dosing omission. 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Discontinuación del tratamiento POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI (N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612) DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO DE ESTUDIO 97.4 96.9 Progresión de la enfermedad 71.2 49.8 Efectos adversos 12.1 26.6 Otros 0.3 0.5 Por petición del paciente 7.0 12.6 Por decisión del investigador 3.4 3.3 Cirugía de las metástasis 1.6 2.0 Otras causas* 2.1 2.6 TRATAMIENTO DE ESTUDIO EN CURSO 1.8 2.3 *Retirada del consetimiento, pérdida del seguimiento, mala cumplimentación y otras razones no clasificadas 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Análisis de la SG en el tiempo Time (months) Ziv- Aflibercept/FOLFIRI vs Placebo/FOLFIRI HR (95% CI) 0 t 6 0.860 (0.664-1.114) 6 < t 12 0.838 (0.673-1.043) 12 < t 18 0.782 (0.582-1.050) T > 18 0.676 (0.463-0.988) Ruff et al. Poster presented at ASCO 2013
TIME (months) KAPLAN-MEIER ESTIMATE Supervivencia libre de progresión (población ITT) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Cut-off date: May 6, 2011 Censor Placebo/FOLFIRI: median = 4.67 months Aflibercept/FOLFIRI: median = 6.9 months Stratified HR = 0.758 [99.99% CI, 0.578 0.995] Log-rank P = 0.00007 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 NUMBER AT RISK 614 355 171 94 46 24 9 612 420 247 99 43 17 7 Evaluado por un Comité Independiente de Revisión 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Tasas de respuesta POBLACIÓN EVALUABLE* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531) MEJOR RESPUESTA GLOBAL Respuesta completa 0.4 0 Respuesta parcial 10.8 19.8 Enfermedad estable 64.9 65.9 Progresión enfermedad 21.5 10.4 No evaluable 2.5 4.0 TASA RESPUESTA GLOBAL CR or PR 11.1 19.8 95% CI 8.5 13.8 16.4 23.2 P-value** 0.0001 *Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test. 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Análisis de subgrupos preplanificado según factores de estratificación OS Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor PFS Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. 2. Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50: 320-331
Median OS (months) Supervivencia Global según el patrón de tratamiento previo 18 16 14 Mediana SG y quimioterapia administrada previamente Δ: - 1,5 mo Δ: 1,7 mo Δ: 2,6 mo 16,7 13,9 14,1 12,4 13,1 11,4 12 10 8 6 4 2 0 64 60 442 450 108 102 adjuvant only* 1st line only adjuvant + 1st line * Pacientes con recaída < 6 meses después de un tratamiento adyuvante con oxaliplatino 17 de ellos recibierona bevacizumab en la adyuvancia (8 en el brazo de placebo y 11 en el brazo aflibercet) placebo aflibercept *Joulain F et al, ESMO, 2012
Supervivencia global excluyendo los pacientes con tratamiento adyuvante* (población ITT) 1.9 meses HR 0.78 (0,68 a 0,90) (10,88 a 13,01) (12,68 a 15,49] * pacientes que progresaron durante o dentro de los 6 meses de terapia Fuente: Ficha técnica ZALTRAP (n=550) (n=552) Evaluado por un Comité independiente de revisión
Análisis post-hoc de SG en pacientes pretratados con bevacizumab Van Cutsem et al. Poster presented at ESMO 2013
Efectos adversos más frecuentes* (No asociados a anti-vegf) POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5 Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3 Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6 Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3 Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8 Estomatitis y ulceración (TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2 Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7 Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3 Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0 Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0 Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0 *Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. De laboratorio. Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez, indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de tratamiento (21.4% vs 17.4%). Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506; Ferry et al, poster presented at WCGI 2013 28
Efectos adversos más frecuentes (asociados a anti-vegf) POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2 Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2 Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0 Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2 Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0 Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0 Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7 Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6 Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0 Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5 Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0 Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0 Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3 Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0 Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0 Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0 Anomalías de laboratorio Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3 El perfil de seguridad de Aflibercept fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado 3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado >3) tenían historia previa de hipertensión. Los eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506; Ferry et al, poster presented at WCGI 2013 29
Study VELOUR ASQoP/AFEQT Design Inclusion Phase III randomized, double-blind, placebo control. Primary endpoint: OS Secondary endpoint: PFS, RT Progressing after 1 oxaliplatin-containing regimen (includes patients that progressed within 6 months of adjuvant therapy) PS 0-2 Phase IIIb/IV open label, single arm. Primary endpoint: safety Secondary endpoint: Health-related QoL Same criteria as VELOUR regarding progression PS 0-1 Number of patients 1226 1100 Regimen Supportive Tx Zaltrap 4mg/kg q 2 weeks + FOLFIRI (standard dose) GCSF prophylaxis for high-risk patient population allowed last month of study accrual Zaltrap 4mg/kg q 2 weeks + FOLFIRI (standard dose or as individualized by physician's clinical judgment) GCSF use at physician s discretion
CONCLUSIONES o Aflibercept + FOLFIRI aumenta de forma significativa la Supervivencia Global, la Supervivencia libre de progresión y la Respuesta en pacientes con CCRm tratados previamente con un régimen basado en oxaliplatino. o El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y ofrece a los 2 años una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que con FOLFIRI. o El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con los estudios previos y con el perfil de los agentes antiangiogénicos. o Aflibercept es el primer agente biológico comercializado que demuestra un beneficio en supervivencia en esta población de pacientes, en combinación con FOLFIRI, como segunda línea.
Guías clínicas: incorporación de Aflibercept Guías terapéuticas NCCN 2014 1 ESMO 2012 2 NICE 2012 3 SEOM 2013 4 Recomendación tratamiento biológico No reintroducir un anti-egfr tras progresión a terapia con anti-egfr FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino No existen estudios fase III aleatorizados de la combinación FOLFIRI+bevacizumab. Por tanto, la influencia de bevacizumab en la tasa de respuestas, así como en la SLP y la SG es desconocida. FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino No hay evidencia como 2L de aumento de supervivencia de bevacizumab combinado con quimioterapia sin oxaliplatino. FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino Recomendación tratamiento quimioterápico Se recomienda cambiar al agente diferente del de la primera línea, a no ser que se haya parado la primera línea por estrategia de tratamiento intermitente 1. NCCN Guidelines. Colon Cancer Version 3.2014; 2. Schmoll. Ann Oncol. 2012 3. NICE technology appraisal guidance 242, january 2012. 4.Casado-Saenz et al. Clin Transl Oncol 2013 DOI 10.1007/s12094-013-1082-5.
Patient appropriated for intensive therapy Oxaliplatin based regimen ± bevacizumab or Anti-EGFR FOLFIRI ± aflibercept 1L PD1 2L Irinotecan based regimen ± cetuximab or bevacizumab RAS wild-type RAS mutant PD2 EGFR inhibitor ± chemotherapy Regorafenib 3L PD3 Other options Regorafenib BSC 4L PD4 BSC 5L
MUCHAS GRACIAS