Antibióticos I Dr. Villalobos A nivel de la ONU y de la OMS, se habla de que el mayor problema médico en unos años va a ser la resistencia a antibióticos, que se ha ido originando por el uso indiscriminado de los mismos. Un ejemplo clásico se da en pacientes con sonda Foley, los cuales conforme pasan los días, van a tener bacterias en la orina, y para el 7 día, prácticamente el 100% van a presentarlas, y aunque no hay que tratarlo sin que el paciente esté sintomático, en muchos casos se hace por si acaso. Incluso a nivel veterinario, se les da antibióticos a los animales, los cuales después hacen sus necesidades, esto eventualmente llega a un desague y luego hay concentraciones detectables de antibióticos en fuentes de agua en lugares cercanos adonde están estos animales y se expone innecesariamente a la población a estas sustancias. Se cree que de esta forma los enterococos comenzaron a tener resistencia a la Vancomicina. Otro factor de resistencia se puede originar en personas que viajan a otros países y viene con microorganismos con mayor capacidad de resistencia que los que encontramos acá. Por último, está el factor industrial. Incluso personas que botan a la basura medicamentos que le sobran contribuyen en este proceso de facilitar el acceso innecesario a los antibióticos y que se genere resistencia. Frente a esto se da la paradoja de que aunque aumenta la resistencia a los ATB convencionales, cada vez hay menos nuevos. Esto porque es muy caro desarrollar moléculas nuevas y las ganancias son bajas porque los ATB, a diferencia de las estatinas o los anti HIV por ejemplo, no son de uso diario, sino por períodos cortos. La OMS estableció estas 4 estrategias para evitar el desarrollo de la resistencia: Uso racional: hay que evaluar bien cada caso y si en realidad necesita el ATB. Prevención y Control de Infecciones: Innovación: en muchos casos se les dice a los pacientes que se tomen el antibiótico aunque ya se sientan mejor, pero por ejemplo en el caso de un paciente que lo tomó y ya al día siguiente está bien, qué significa eso? Que probablemente no lo ocupaba. Entonces en estos casos, en países de Europa si se le ha dado al paciente poder en las decisiones. O bien lo el médico si sospecha que se trate de una infección viral le puede decir al paciente que si en 3 días no se siente mejor, ahí sí que reconsulte y se le da ATB. Vigilancia: no se puede controlar algo que no se sabe que existe. Clínicamente esto es importante porque puede abarcar MO comunes que causan infecciones severas, TB, HIV, HBV, TB y CMV y con esto puede significar retardo al iniciar tx, falla tx, mayor mortalidad, morbilidad y costo social. Ejemplo: si llega un paciente a Emergencias con un ITU por S. Aureus y se le da Gentamicina, es muy probable que este tratamiento falle, se van a gastar más recursos y esta persona va a durar más tiempo en reincorporarse a su trabajo. En el gráfico de la derecha, se observa un gráfico acerca del desarrollo de resistencia en diferentes países. La dosis diaria definida (DDD) es una mediada estándar internacional para reflejar el consumo de ATB en 1000 por día para cada medicamento, y así poder comparar la cantidad que se utiliza en cada país. En este gráfico se refleja cómo a mayor DDD, mayor resistencia, es una relación prácticamente lineal. Se puede observar cómo países como España, Francia, USA, Portugal y Grecia tienen un gran consumo y una gran resistencia. Según el Dr., CR se encuentra parecido a Reino Unido en el gráfico.
Pregunta: Por qué si el uso en Bélgica es mayor que en Grecia por ejemplo, éste país tiene menor resistencia? R/ Probablemente es por el ATB que utilizan, si hay ciertas excepciones donde la relación no es tan lineal ya que intervienen otros factores, pero por lo general si se cumple. Para evitar la presión selectiva, se debe elegir bien el antibiótico a utilizar. Las bacterias pueden adquirir resistencia por dos formas: por mutaciones al azar o porque adquiere material genético de otra bacteria. En una población siempre va a haber individuos con una mayor resistencia y si se utiliza mal un antibiótico, con un espectro innecesario, se van a eliminar todas las bacterias que no necesariamente estaban causando enfermedad y dejan las bacterias que no son sensibles al antibiótico, las cuales luego se reproducen y pueden llegar a enfermar al paciente. Esto sucede mucho a nivel nosocomial, en que se dan incluso varios ciclos de antibióticos, se crea resistencia y luego casi que no hay opciones terapéuticas que ofrecerle al paciente. Por eso lo mejor siempre es utilizar el espectro más reducido según la sensibilidad del microorganismo. Dos ejemplos en los cuales se utilizan mal los antibióticos muy frecuentemente son en los casos de diarreas agudas e infecciones respiratorias (faringitis, bronquitis), donde se sabe que la mayoría de los casos se deben a virus, y aun así se prescriben ATB porque hay que hacer algo. El Dr muestra 2 gráficos en los cuales se ve cómo en uno inclusive en algunas ocasiones es mayor el uso de ATB en diarreas que el uso de suero, lo cual es innecesario; y en otro, como durante el brote de Clostridium difficile del 2009, hubo pacientes que utilizaron ATB por más de 3 semanas e incluso algunos hasta 80 días, lo cual habla posiblemente de un mal uso de los recursos ya que son muy pocas las patologías que ameritan un período de tratamiento tan largo (osteomielitis, endocarditis). Entonces a la hora de abordar un caso, nos debemos preguntar: Este proceso febril es infeccioso? Dónde se ubica? Cuál es el germen más probable? Siempre tratar de cultivar. Por qué le ocurrió esta infección a éste paciente? En algunas veces es obvio, pero siempre debemos descartar que tenga algo de fondo: inmunosupresión, cuerpo extraño, etc. Y si ya tenemos respuestas a estas preguntas, se inicia el tratamiento. TIPOS DE PRESCRIPCIÓN Empírica: toman cultivos y se inicia tratamiento guiado por sospecha clínica, y una vez que se tienen los resultados se puede desescalar u orientar mejor el espectro del tx dependiendo del agente. Profilaxis: principalmente a nivel de cirugía o procesos odontológicos Documentada: una vez que se hizo el trabajo diagnóstico y se tiene definido cuál es el patógeno, se ajusta el esquema. Errónea En muchas ocasiones una prescripción inadecuada genera el concepto erróneo en los pacientes de que los ATB siempre son necesarios o genera la idea de un falso poder curativo de los mismos (un caso viral que al día siguiente está mejor y que se le atribuya a los ATB). En muchos casos es más fácil recetar un ATB que dedicar tiempo a explicarle al paciente porque no es necesario, pero eso sería lo ideal para evitar reconsultas futuras por cuadros similares. PRINCIPIOS DE LA PRESCRIPCIÓN En general escoger el ATB de menor espectro (excepción paciente crítico) y el menor tiempo posible, pero que sea adecuado Cultivar si es necesario, y si tiene ampollas o pus la lesión lo ideal es el cultivo. Escoger la vía de administración, dosis, duración propuesta
Tomar en cuenta características del paciente, del fármaco, de la infección y la PK/PD Desescalar Marcar la infección para Dx y seguimiento (PCR, PCT, IL-6, endotoxina, etc.) FALLA TERAPÉUTICA En muchos casos, la falla se debe a que la enfermedad no era de carácter infeccioso sino de otra etiología. También puede suceder que la infección no bacteriana o más bien era polimicrobiana. Otros casos en que se puede dar falla terapéutica son: - Resistencia bacteriana: usualmente sucede con BGN. - Mala penetración al sitio de infección o subdosificación - Tejido necrótico (mala penetrancia), colecciones (hay que drenarlas primero), cuerpos extraños, reservorios no controlados (catéteres). - Sobreinfección - Tener en cuenta que la fiebre por medicamentos es rara, siempre hay que buscar que no tenga otro posible foco infeccioso de fondo si ésta persiste. Siempre vigilar la respuesta principalmente con la clínica, y apoyándonos en marcadores o estudios complementarios (TAC, US) si es necesario. CÓMO PREVENIR LA RESISTENCIA? La OMS propuso varios mandamientos para prevenir la resistencia: - Vacunar: así si se previene la infección, no hay uso de ATB. - Desescalar si ya se identificó el agente - Consultar a expertos - Usar datos locales: ejemplo, en CR el 90% de los casos de ITU van a ser resistentes a TMP/SMX, por lo que acá no se utiliza aunque en otros lugares sí. - Administrar ATB: no empezar con ATB de amplio espectro o que son de última línea si no se necesita. - No tratar contaminación ni la colonización: por ejemplo si una prueba de orina se deja mucho rato antes de ser llevada al laboratorio, va a haber un crecimiento bacteriano que se va a reportar con valores mayores a los que hubiera tenido. - s/s Catéteres: todos los días revisar si realmente el paciente lo ocupa o no, y si se puede, retirarlo. Aplica con sonda Foley también. - Lavado de manos - s/s ATB si hay curación: para esto hay que informarse bien y seguir protocolos, pero si se ve que ya tuvo respuesta clínica y está bien se puede suspender. Por ejemplo una meningitis por meningococo en África se puede tratar con Penicilina por 2 días y es suficiente porque son muy sensibles los MO, mientras que acá se trata por 5-7 días; depende entonces del contexto y la respuesta que presente el paciente. - Aislar patógeno - Romper cadena de transmisión - Cuidar la Vancomicina: gran parte de los S. Aureus ya son meticilino-resistente y hay pocas opciones de tratamiento; en una infección grave posiblemente nada se le va a comparar a la Vancomicina. Existen otras opciones como Daptomicina y Linezolid, pero la Vancomicina sigue siendo el pilar del tratamiento, ya que el 100% de los S. Aureus siguen siendo sensibles. Si se desarrollara resistencia sería un gran problema puesto que el S. Aureus es una bacteria muy peligrosa y que puede generar muchas complicaciones a nivel nosocomial.
En este gráfico de derecha se observa una curva PK/PD, en la cual se mide concentración por tiempo y se añade otra línea horizontal que es la MIC para ese antibiótico de la bacteria que se está atacando. Entonces dependiendo de cómo se comporta la concentración con respecto a la MIC va a ser un agente bacteriostático o bactericida. Hay tres modelos clásicos: Concentración dependiente: dependen de la concentración del fármaco que se alcance sobre la MIC, o que tanto se eleva la curva. Matan bacterias cuando se alcanza la concentración máxima, pero tienen también un efecto post antibiótico, que es la capacidad de suprimir el nuevo crecimiento bacteriano pese a que su concentración sérica cae por debajo de la MIC. Su acción es concentración-- dependiente pero su toxicidad es tiempodependiente entonces si se da más veces al día se afecta más al riñón. Ej.: Aminoglucósidos, Macrólidos, Quinolonas (algunas), Metronidazol. Esto explica que una sola dosis de Aminoglucósido al día sea capaz de mantener el efecto bactericida. Tiempo- dependiente: en este tipo de ATB lo que importa es el área bajo la curva, una mayor cantidad de tiempo sobre la MIC, y no cuál es la concentración máxima que alcanzan. Lo ideal para que tengan efecto es que estén 4x por arriba de la MIC y en esa cantidad en un 50% del tiempo entre dosis y dosis. Ej.: beta- lactámicos, carbapenémicos, Linezolid. Lo ideal también sería pasarlos en infusión continua, de forma que la concentración no caería con el tiempo, sin embargo son preparados que se pueden inestabilizar cada cierto tiempo, según el fármaco. Algunos ejemplos son las cefalosporinas, que en 2h en la bolsa, ya no sirven, Meropenem en 3-4h y por el contrario, tenemos la Piperacilina, que sí se puede pasar en infusión continua. AUC/ MIC: Dependen del área bajo la curva, el ejemplo clásico es la Vancomicina. Esta también sirve mantenerla en infusión continua. Los cambios en dosis y tiempo entre dosis van a depender del paciente; así por ejemplo, un paciente neutropénico sería ideal que pasara el 100% del tiempo cubierto con concentraciones superiores a la MIC entre dosis. Por otro lado está la farmacodinamia (qué es lo que hace el AB en el cuerpo), si es bacteriostático (inhibe crecimiento) o bactericida (produce la muerte del MO en 24h en una placa). Tener en cuenta que hay algunas excepciones en las que un ATB puede ser bacteriostático para unas bacterias y para otras bactericida. Ej: macrólidos son bacteriostáticos para la gran mayoría de gérmenes, pero para el neumococo multisensible es bactericida. Bactericidas β-lactámicos Glucopéptidos Aminoglucósidos Quinolonas Metronidazol Rifampicina Bacteriostáticos Macrólidos Sulfas Tetraciclinas Glicilciclinas Clindamicina Oxazolidinonas En una infección grave (endocarditis, meningitis, neumonía), en pacientes neutropénicos o en sepsis por lo general se van a preferir bactericidas. En cuanto a pacientes críticos, hay que tener en cuenta algunos factores:
- Son pacientes que por lo general van a tener un volumen de distribución amplio (por suero administrado, la existencia de un tercer espacio o por aumento de la permeabilidad capilar), lo que aumenta el VD de ATB hidrofílicos, como por ejemplo Aminoglucósidos, por lo que se van a requerir dosis más altas. - Siempre usar ATB de forma IV - Usar dosis de carga: en cuanto a esto es importantes que no se le da una dosis más alta, sino que cuando se ve al pacientes, se le da esa primera dosis ya en ese momento, para disminuir el tiempo en el que el px pasa sin ATB. - El Dr. recomienda que en las primeras 48h se usen dosis completas, independientemente del aclaramiento renal (en estos pacientes críticos). Quizá la excepción serían los aminoglucósidos si el paciente ya tiene creatininas elevadas porque aumentaría más la nefrotoxicidad. Con el resto, si es mejor aplicar las dosis completas. TIPOS DE ATB AMINOGLUCÓSIDOS Inhiben la síntesis de proteínas al unirse al fragmento 16S de la subunidad 30S, pero al ser un catión hidrosoluble, también desplaza a otros cationes (Mg++ y Ca++) que están adyacentes al lipopolisacárido, provoca cierta lesión en la membrana y de esta manera crea un trastorno osmótico en la célula. Este paso a través de la pared va a depender del transporte de electrones. En conjunto estas acciones hacen que sea un antibiótico bactericida, aunque lo que hace fundamentalmente es la inhibición de la síntesis de proteínas. Tiene un efecto post ATB prolongado, esto en parte porque tiene un metabolismo más lento que la población bacteriana. Entonces aunque baje por debajo de la MIC, conserva su acción bactericida. Por esto se utilizan 1 vez al día aunque la vida media sea de 6h. RESISTENCIA: Intrínseca - Anaerobios: si no hay cadena de electrones en la membrana, no va a penetrar. - M. tuberculosis y estreptomicina: en CR, hasta un 20% de estas bacterias tiene genes de resistencia contra la estreptomicina. (la estreptomicina es de 5ta línea en el tratamiento de M. tuberculosis) Adquirida - Bombas de eflujo: se encuentran en la pared y sacan ATB. - Modificación enzimática: lo fosforilan o acetilan, y el aminoglucósido no funciona. - Disminución de la captación - Cambios en la estructura ribosomal Por último un factor importante a tener en cuenta es que al ser un catión hidrosoluble, se incorpora mucho menos a la membrana de la bacteria cuando el ph es bajo; es por esta razón que no tienen buen efecto con abscesos (donde también hay metabolismo anaerobio). Otro lugar con ph bajo es pulmón, y aunque teóricamente si pueden penetrar (hasta un 50% dependiendo de la literatura), esta es la razón por la cual una neumonía no se trata con aminoglucósidos.
ESPECTRO Bacilos Gram principalmente: Enterobacterias, Pseudomonas son muy sensibles y también funciona con otros no fermentadores, Brucella spp. El dr mencionó dos excepciones, pero no se escucha bien en el audio y no las encontré :/. Casi siempre se utiliza de forma combinada, muy pocas indicaciones como monoterapia. CG + SAMR y SAMS: no es tratamiento de primera línea, pero tiene actividad contra Staphylococcus y casi siempre se utilizan para atacar Enterococos en sinergismo con otro ATB (ampicilina, Vancomicina por ejemplo). BG + Listeria (como coadyuvante) Micobacterias: Amikacina es uno de los ATB que tienen más actividad contra micobacterias no tuberculosas como M. abscessus, para las tuberculosas, estreptomicina. Un elemento muy importante es la nefrotoxicidad. Principalmente lo que genera es una necrosis tubular aguda, ya que tiene afinidad por receptores y transportadores, según sus cargas moleculares, y van a ser incorporados a la membrana del túbulo contorneado proximal y de ahí al citoplasma. Gentamicina es de los que más se incorporan y la Amikacina de los que menos. Principalmente afecta a nivel del aparato de Golgi y termina generando la apoptosis de las células y así la necrosis tubular. Esto sucede en un 5 25 % de los casos. A nivel glomerular, lo que genera es contracción y proliferación mesangial. Estos son cambios reversibles, pero qué pasa? Que son células que se recambian maso menos cada 10 semanas, por lo que el fallo renal puede durar este tiempo. Para disminuir el riesgo, se puede: utilizar Amikacina optimizar el volumen intravascular corregir hipocalemias e hipomagnesemias evitar otros nefrotóxicos medir niveles minimizar el tiempo de exposición. En algunas ocasiones el Dr. dice que se utilizan por 1-3 días en dosis altas con cefalosforinas si lo que se desea es el efecto bactericida. Lo máximo son 10 días. Tener presente que si se utiliza en forma conjunta con Vancomicina, se aumenta el riesgo. En cuanta a la ototoxicidad, se puede presentar en un 3 14 % de los casos, con mayor daño a nivel coclear (tinnitus) que vestibular (vértigo). Sin embargo, algo que es muy importante es que son cambios irreversibles. Por último se puede dar bloqueo neuromuscular, pero esto es raro, pero si hay un paciente con Guillain Barré, en el que no quiero que se lesione la placa neuromuscular, voy a evitar este ATB. - Es un medicamento hidrofílico, que se usa mucho en bacteremias, ITUs y endocarditis (se utiliza durante la primera semana). No penetran bien vía biliar, SNC o pulmón. - En una traqueobronquitis, para aumentar la captación de ATB de células que nos interesan, se puede dar de forma nebulizada. Ej: pacientes con fibrosis quística. Esto se inventó con la Tobramicina, pero acá no la tenemos. - En general, sólo se da como monoterapia en ITUs, las demás indicaciones se dan de forma combinada con ATB que atacan la pared celular (beta lactámicos). En casos de peste y tularemia sí se puede utilizar como monoterapia, pero en nuestro país casi que la única indicación de monoterapia es en una ITU. - Dosis única siempre, las dosis fragmentadas son más tóxicas. - Generalmente se usan 15mg/kg de Amikacina, pero hoy en día se aceptan dosis más altas en pacientes críticos (hasta 25 mg/kg) con lo cual se le llegan a dar hasta 2-3g / día, sin embargo esto no ha reportado mayor toxicidad y sí una serie de beneficios como sobreponerse a un mayor volumen de distribución y una mayor capacidad bactericida.