Estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2

Estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 Antonio Rodríguez Poncelas, José Juan Alemán Sánchez, Artemio Álvarez Cosmea, Adalberto Serrano Cumplido, José Luis Torres Baile, en representación de la RedGDPS José J. Alemán Médico de Familia Miembro redgdps - Canarias GdT Enfermedades Cardiovasculares semfyc Diabetes Práctica. 2012; 3: 9-17

Objetivo de la revisión Valorar la indicación del tratamiento con estatinas en las personas con diabetes en prevención primaria Diabetes Práctica. 2012; 3: 9-17

Diabetes Práctica. 2012; 3: 9-17

Eficacia de las estatinas La diabetes como equivalente coronario Estimación del RCV y funciones de cálculo Cifras objetivo de cldl Coste-efectividad de la intervención Recomendaciones y esquema final

Asociación entre CT / LDLc y Riesgo Coronario 1 Riesgo Coronario Estudios Epidemiológicos Ensayos Clínicos 0 CT / LDLc

% pacientes con eventos coronarios Estatinas en la prevención primaria de la enfermedad Eficacia de la disminución de LDL-C sobre los eventos coronarios 25 20 POSCH-Rx 4S-Rx POSCH-PL CARE-PL 4S-PL Ensayos en prevención primaria Ensayos en prevención secundaria 15 10 5 0 LIPID-PL TNT-10A CARE-Rx HPS-PL LIPID-Rx TNT-80A HPS-Rx WOSCOPS-Rx ASCOT-Rx ASCOT-PL AFCAPS-Rx 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL colesterol WOSCOPS-PL LRC-Rx AFCAPS-PL LRC-PL Ensayo con estatina Ensayo sin estatinas (mg/dl) Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998; O Keefe JH et al, JACC 2004

Relación entre LDLc y Riesgo para Eventos Cardiovasculares Duros 60 50 1 30 mg/dl del LDLc 28 33% RR 30 mg/dl del LDLc 19 27% RR Tasas (%) de Eventos ECV* 40 30 ECV + DM ECV + SM ó GBA 20 10 ECV - SM ó GBA NO ECV SÍ DM NO ECV NO DM * Muerte Coronaria, IAM no fatal e Ictus 0 0 40 70 100 130 170 LDLc (mg/dl) Robinson JG, Stone NJ. Am J Cardiol 2006;98:1405

Principales ECAs que han incluido pacientes en prevención primaria Mostaza, JM. IT del Sistema Nacional de Salud. Volumen 35, Nº 2/2011

Ensayos clínicos de prevención primaria con pacientes diabéticos Tipo de estatina (%) de participantes diabéticos en el estudio Media de c-ldl (mg/dl) al iniciar el estudio Media de c-ldl (mg/dl) al finalizar el estudio Variable principal del estudio Estatinas en la prevención primaria de la enfermedad CARDS 18 ASPEN 20 ALHAT-LLT 23 ASCOT-LLA 24 MEGA 25 Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 10 mg Pravastatina 40 mg Atorvastatina 10 mg Pravastatina 10-20 mg 100 100 35 24 21 117 114 145 133 156 81 84 121 89 128 Episodios Muerte CV, IAM no TG 600 mg/dl y al menos otro FRCV coronarios, mortal, ictus no IAM no mortal, Primer (tabaquismo, Muerte hipertensión, por retinopatía, revascularización mortal enf. coronaria cualquier causa coronaria, revascularización, micro o macroalbuminuría) mortal ictus ángor inestable RC estimado: 15% RRA (%) 3,2 Interrupción - prematura 0,4 (2 años 1,1 antes) 1,7 episodio de enf. coronaria NNT 31-250 99 91 Disminución mortalidad total RRR 0,73 (0,52-1,01) Es el único ECA específico de DM en PP N = 2.838 (Gran Bretaña e Irlanda) Metodológicamente bien diseñado Variable principal combinada Análisis por IT Seguimiento medio: 3,9 años De los reclutados (4.053) un 30% no fueron seleccionados Criterio de inclusión LDLc 160 mg/dl y Redacción que magnifica los resultados Financiado por Pfizer -1,06 Monitorización, 0,99 recogida y 0,87 registro de (0,69-1,62) datos: Pfizer-Gran (0,89-1,11) Bretaña (0,71-1,06) 0,72 (0,51-1,01) RRA: reducción del riesgo absoluto RRR: reducción del riesgo relativo NNT: número necesario de pacientes a tratar

CARDS: Características de la muestra y gráfico del resultado en el grupo de intervención a los 4 años HIPERTENSIÓN Al inicio: TAS/TAD: 144 / 83 mmhg A la finalización: TAS/TAD: 144 / 79 mmhg El tratamiento con estatinas durante cuatro años en pacientes diabéticos con al menos otro FR y un riesgo CV estimado en torno al 15%, cabe esperar que consiga que DIABETES la probabilidad de estar Al inicio: HbA1c: 7,8% A la finalización: HbA1c: 8,1% libre de sufrir un evento CV pase del 91% al 94%

Ante una RRR constante, el beneficio es mayor en las personas con un riesgo basal alto Mostaza, JM. IT del Sistema Nacional de Salud. Volumen 35, Nº 2/2011

Relación Tasa entre de mortalidad reducciones coronaria de riesgo por relativo nivel de y riesgo colesterol absoluto * * Mortalidad coronaria a 25 años Kromhout D. Eur Heart J 1999;20:796 Tomado de López Andrés, A. Bit Vol 15, Nº 1. Enero 2007

1. Evidencias limitadas en PP para población diabética, y en cualquier caso los beneficios son modestos. 2. Beneficios relacionados con el riesgo basal del individuo. 3. Ensayos clínicos en población anglosajona y del norte de Europa, con mayores tasas de EC y mayores riesgos absolutos. 4. Con cifras similares de colesterol, la incidencia de EC es 3 a 4 veces inferior en la población mediterránea comparada con la población del centro y norte de Europa. 5. La magnitud del beneficio del tratamiento farmacológico se calcula mediante RAR y el NNT para evitar un episodio de ECV. 6. Mayor prudencia en la prescripción de estatinas en esta población.

Haffner SM et al N Engl J Med 1998:339(14):229-234.

Curvas de supervivencia en DM+/IAM- vs IAM+/DM- Cualquier Causa de Muerte Muerte Cardiovascular Evans JM. BMJ 2002;324:939

Diabetes como equivalente coronario DM con Síndrome Metabólico DM de más de 10-15 años de evolución DM con Micro/Macroalbuminuria

1. No todos los diabéticos presentan el mismo riesgo, de ahí la importancia de individualizar el tratamiento en función del RC. 2. El paciente con diabetes presenta mayor riesgo cardiovascular que el paciente sin diabetes, pero el riesgo es inferior (un 44%) al de un paciente no diabético que previamente ha sufrido un IAM. 3. El riesgo puede ser similar en aquellos pacientes diabéticos que presentan más de 10 años de evolución.

TABLAS DE RIESGO CARDIOVASCULAR: Estatinas en la prevención primaria de la enfermedad Mujeres Puntos Varones Puntos chdl Puntos Colesterol Puntos PAS Puntos Otros Puntos ( edad ) ( edad ) ( mg/dl ) ( mg/dl ) Factores 30-12 30-2 25-26 7 139-151 -3 98-104 -2 Tabaquismo 4 31-11 31-1 27-29 6 152-166 -2 105-112 -1 Diabetes: 32-9 32-33 0 30-32 5 167-182 -1 113-120 0 Varones 3 33-8 34 1 33-35 4 183-199 0 121-129 1 Mujeres 6 34-6 35-36 2 36-38 3 200-219 1 130-139 2 HVI 9 35-5 37-38 3 39-42 2 220-239 2 140-149 3 36-4 39 4 43-46 1 240-262 3 150-160 4 37-3 40-41 5 47-50 0 263-288 4 161-172 5 38-2 42-43 6 51-55 -1 289-315 5 173-185 6 39-1 44-45 7 56-60 -2 316-330 6 40 0 46-47 8 61-66 -3 41 1 48-49 9 67-73 -4 42-43 2 50-51 10 74-80 -5 44 3 52-54 11 81-87 -6 45-46 4 55-56 12 88-96 -7 47-48 5 57-59 13 49-50 6 60-61 14 51-52 7 62-64 15 53-55 8 65-67 16 56-60 9 68-70 17 61-67 10 71-73 18 68-74 11 74 19

Framingham vs SCORE Mujeres Puntos Varones Puntos chdl Puntos Colesterol Puntos PAS Puntos Otros Puntos ( edad ) ( edad ) ( mg/dl ) ( mg/dl ) Factores 30-12 30-2 25-26 7 139-151 -3 98-104 -2 Tabaquismo 4 31-11 31-1 27-29 6 152-166 -2 105-112 -1 Diabetes: 32-9 32-33 0 30-32 5 167-182 -1 113-120 0 Varones 3 33-8 34 1 33-35 4 183-199 0 121-129 1 Mujeres 6 34-6 35-36 2 36-38 3 200-219 1 130-139 2 HVI 9 35-5 37-38 3 39-42 2 220-239 2 140-149 3 36-4 39 4 43-46 1 240-262 3 150-160 4 37-3 40-41 5 47-50 0 263-288 4 161-172 5 38-2 42-43 6 51-55 -1 289-315 5 173-185 6 39-1 44-45 7 56-60 -2 316-330 6 40 0 46-47 8 61-66 -3 41 1 48-49 9 67-73 -4 42-43 2 50-51 10 74-80 -5 44 3 52-54 11 81-87 -6 45-46 4 55-56 12 88-96 -7 47-48 5 57-59 13 49-50 6 60-61 14 51-52 7 62-64 15 53-55 8 65-67 16 56-60 9 68-70 17 61-67 10 71-73 18 68-74 11 74 19

Tablas para la predicción del RC para diabéticos - REGICOR FRS calibrada (Girona) Validada (VERIFICA) Tablas específicas para DM Contrastadas con otras funciones Rendimiento razonable El 9,3% de la población de 35 a 74 años tiene un riesgo del 10% o más, con una sensibilidad de 36,8% y una especificidad de 88,3%.

Estrategia orientada según RCV: ventajas 1. Objetivo primordial: Reducción del RCV 2. Disponer de una herramienta medible: RCV 3. Ponderación objetiva de los F R CV 4. Personalización de la atención según RCV: Objetivos Tratamiento Control y seguimiento 5. Menor incertidumbre en la intervención 6. Uso racional de los recursos

Estrategias para el tratamiento de la dislipemia en prevención primaria para los pacientes con diabetes 1. Tratar en función de las cifras de LDLc y presencia/ausencia de otros FRCV (ej.: ATPIII) 2. Tratar independientemente de las cifras de LDLc si RCV >20% (FRS) (ej.: Soc. Británicas) 3. Tratar en función de cifras de LDLc y RCV (Ej. redgdps)

Consideraciones Tema controvertido donde los haya Muchas guías recomiendan cifras objetivos similares a las propuestas en prevención secundaria (cldl <100 mg/dl) al considerar la DM como equivalente coronario No disponemos de evidencias sólidas para aconsejar una cifra objetivo Con niveles bajos de cldl la RAR de EC es cada vez menor y clínicamente poco relevante (relación curvilínea) Mayor correlación de los beneficios con el RC que con las cifras de cldl: Cifras de cldl >145 md/dl son un FRCV independiente, disminuyendo la fuerza de la asociación con cifras <130. Se obtienen claros beneficios con RC >13%

Aplicación práctica de la estrategia redgdps Recomendar tratamiento con estatinas en prevención primaria a los pacientes con diabetes que presenten un cldl 130 mg/dl y un RCV a 10 años <10% (REGICOR) o cldl mg/dl 100 con RCV 10% [ó 20% según FRS ó 5% según SCORE]

EFICACIA SEGURIDAD Balance Beneficio/Riesgo RAR NNT NNH COSTE ACE / ACU AVG / AVAC PREFERENCIAS Adherencia CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO

DM: estudios de coste-efectividad Timbie y cols observaron que los pacientes con DM2 y un RCV alto se beneficiaban del tratamiento con estatinas si alcanzaban el objetivo de control del c-ldl, mientras que en los pacientes con un RCV moderado, el beneficio obtenido era escaso. Shah y cols la aplicación de la guía NECP-ATP, que no considera la DM2 como un equivalente de RC, sería la que tendría el mejor coste beneficio por episodio evitado. PLoS ONE January 2011 Volume 6 Issue 1 e16170 Greving y cols valoraron si el tratamiento con estatinas en la PP de la ECV es coste eficaz. El coste por QALY ganado osciló entre los 5000 en los pacientes con un RCV del 25% y los 125.000 en los pacientes con un RCV del 5%. La administración de estatinas en PP en pacientes de bajo RCV no es coste eficaz.

UpDate en DIABETES. Vol 3, Nº 1. Enero 2012

ACE: algunas consideraciones 1. Complejidad de diseño, ejecución e interpretación 2. Dependiente del precio de la estatina y de la adherencia terapéutica 3. Limitada validez externa: variabilidad geográfica y social (tasas de incidencia y prevalencias, riesgos basales, costes globales de diagnóstico e intervención de los eventos y complicaciones en los distintos sistemas sanitarios) 4. Basados en las evidencias disponibles (insuficientes para algunos grupos poblaciones o situaciones concretas). 5. Simulaciones a largo plazo (20-30 años) 6. Incertidumbres sobre efectos adversos (conocidos y no conocidos) 7. No informan de cuándo iniciar la intervención: no analizan el impacto de inicio precoz vs inicio aplazado 8. Orientativos para el financiador 9. A valorar con estudios de coste-oportunidad

1. De forma general el tratamiento con estatinas en prevención primaria es costo-efectivo en pacientes con RC >20%, no lo es en pacientes con RC <10% y controvertido con RC entre 10 y 20% 2. La validez externa de los análisis de costo-efectividad es muy limitada, aunque aportan información importante para elaborar estrategias de planificación 3. Se han de evaluar con estudios de coste-oportunidad 4. En un entorno de financiación pública, la buena práctica clínica ha de ser una práctica generalizable

Determinar perfil lipídico: En la evaluación inicial Cada 6 meses hasta lograr cifras objetivo En cada control anual Excluir, y tratar si procede, causas secundarias DM2 con más de 10 años de evolución o Enfermedad Renal Crónica SÍ NO Estimación del RC Según las Tablas REGICOR RC < 10% RC 10% c-ldl objetivo: < 130 mg/dl c-ldl objetivo: < 100 mg/dl Si cifras de c-ldl fuera de objetivo: - Conseguir un buen control glucémico - Intensificar la intervención sobre el estilo de vida - Indicar y titular estatinas hasta logar cifras objetivo Diabetes Práctica. 2012; 3: 9-17

Abordaje integral multifactorial El tratamiento personalizado (basado en el riesgo cardiovascular) es un enfoque sencillo, seguro, más eficaz y basado en la evidencia. Rodney A. Hayward, MD; Harlan M. Krumholz, MD, SM Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:2-5