INMUNOMODULADORES EN ENFERMEDADES REUMATICAS Dr. Salas / Transcripción por Jorge Rodríguez R.

Transcripción

1 INMUNOMODULADORES EN ENFERMEDADES REUMATICAS Dr. Salas / Transcripción por Jorge Rodríguez R. A manera de introducción al tema, cuando un antígeno, ya sea endógeno o exógeno, llega al receptor de linfocitos se van a desencadenar una serie de reacciones o eventos como la liberación de interleucinas (producen procesos inflamatorios), Factor de Necrosis Tumoral, entre otras sustancias. En el caso de que se quieran tener una supresión de la respuesta inflamatoria, desde hace mucho tiempo expertos en el área han buscado posibles puntos en el proceso anteriormente descrito en los cuales se pueda interrumpir la respuesta. Uno de los primeros puntos fue el bloqueo de la unión del antígeno y el receptor de linfocitos; luego se propuso intervenir en el ADN y el ARN de los linfocitos, teniendo así repercusión a nivel de la proliferación y metabolismo de los mismos; finalmente por medio del bloqueo de las interleucinas. Lo importante acá, es que se han desarrollado una serie de fármacos que pueden actuar en estos puntos para modular la respuesta inmune. Recientemente, se han estudiado fármacos que actúan sobre la vía del mtor, por ejemplo: Sirulimus, Everolimus, con los que también se podría interferir en dicha respuesta. Es importante además tener en cuenta el concepto de la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. En el caso de la inmunidad innata, no requiere exposición previa y se da por medio de la fagocitosis, acidez gástrica y enzimas digestivas, piel, sangre (lisozimas, complemento, linfocitos citotóxicos); mientras que en el caso de la inmunidad adquirida se requiere de una exposición previa y es más específica de un antígeno, teniendo tanto una respuesta humoral (anticuerpos) como celular. A la hora de estudios los fármacos inmunomodulares y tomando en cuenta el punto en el cual intervienen, se tiene la siguiente clasificación: Unión a inmunofilinas Ciclosporina Tacrólimo Sirolimus Antiproliferativos y antimetabolitos Azatioprina Micofenolato de mofetilo Ciclofosfamida Metotrexate Clorambucilo Talidomida Mizoribina Brequinas Glucocorticoides Prednisona Prednisolona Anticuerpos Específicos Globulina antilinfocitaria Globulina antitimocítica Muromonab CD3 Inmunoglobulina antirh0 Daclizumab Basilixima GLUCOCORTICOIDES Fármacos: en este grupo se tienen la Prednisona y la Prednisolona. La prednisona al pasar por metabolismo hepático se convierte en Prednisolona, la cual es una forma activa de la primera Uso: prevención de rechazo de trasplantes y en tratamiento de enfermedades autoinmunes

2 o Retraso en el crecimiento en niños o Necrosis avascular del hueso o Osteopenia y osteoporosis (bloqueo de absorción de calcio a nivel intestinal y vitamina D) o Cataratas o Diabetes idiopática o Hipertensión o Miopatía o Síndrome Cushingoide Como dato importante, cuando se utilizan glucocorticoides con ciclosporina, que consigue una disminución de la toxicidad de la ciclosporina INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA Fármacos: la representación clásica del grupo es la Ciclosporina Mecanismo de Acción: difunden a las células T uniéndose a la ciclofilina, inhibiendo la codificación de la IL-2 por la calcineurina (dependiente de calcio), por lo que se evita la proliferación linfocítica, principalmente CD4+. Ciclosporina o Se puede administrar tanto por VO como IV, pero la VO tiene una biodisponibilidad muy variable de 20-50% o T½: 5-8 horas (5-18 horas según el Goodman) o Medir niveles plasmáticos es obligatorio, esto con el fin de evitar posible toxicidad y además son necesarios para Individualizar la dosis en ciertos casos o Metabolismo hepático por CYP3A o Interacciones: Rifampicina induce el CYP3A, mientras que la Eritromicina lo inhibe o Alimentos ricos en grasos pueden disminuir su biodisponibilidad Toxicidad: o Nefrotoxicidad: ajustar la dosis y medir niveles plasmáticos o Temblor o Hirsutimo o Hipertensión o Hiperlipidemia o Hiperplasia gingival (recordar que la fenitoína también puede darla) o Síndrome Urémico Hemolítico o Hiperkalemia o Hiperglicemia o Hiperuricemia Tacrolimus Antibiótico macrólido Mecanismo de acción: o se une al FKBP-12 en el citoplasma de los linfocitos T e inhibe la calcineurina y la activación linfocitaria o Se describe como 100 veces más potente para inhibir IL-2 y el INF-γ

3 o Se puede administrar VO o IV, sin embargo se prefiere IV porque alcanza mejores concentraciones o Hay que controlar los niveles plasmáticos porque es nefro-neurotóxico o Tiene actividad sinérgica con ciclosporina o Si se va a cambiar de ciclosporina a tacrólimus, se debe esperar 24h posterior a la suspensión de la ciclosporina o Nefrotoxicidad o Neurotoxicidad FARMACOS ANTIMETABOLITOS Y ANTIPROLIFERATIVOS Sirolimus Macrólido Mecanismo de Acción: o Forma un complejo con la inmunofilina FKBP-12 (no afecta la actividad de la calcineurina) o Inhibe la proteína kinasa mtor (mammalian target of rapamycin) para impedir la proliferación de linfocitos o Inhibe la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1-S o Absorción oral rápida (1 hora) o Se debe dar con alimentos o Metabolismo por CYP3A4 (interacciona con Rifampicina) o T½: 62 horas (1 dosis por día) Puede producir aumento del colesterol y triglicéridos, además de que es importante vigilar la función renal si se adiciona a ciclosporina (por sí solo no es nefrotóxico Azatioprina Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina Mecanismo de Acción: Inhibe la síntesis de purinas y la proliferación linfocitaria B y T o Se absorbe bien VO o Eliminación renal o Puede presentar interacciones con fármacos que inhiban la Xantino-oxidasa como el Alopurinol, el cual inhibe su metabolismo y aumenta la actividad del fármaco o Aplasia medular (leucopenia muy frecuente) o Alteraciones GI: dolor abdominal, diarrea y vómitos Se utiliza con mucha frecuencia en pacientes con artritis reumatoidea y pénfigo Micofenolato de Mofetilo Éster del ácido mecofenólico, es un profármaco que da lugar precisamente al ácido mecofenólico Mecanismo de Acción: o Inhibidor no competitivo reversible de la inosina-monofosfato deshidrogenasa, implicada en la síntesis de nucleótidos de guanina

4 o Inhibe la proliferación de linfocitos B y T o Inhibe la adhesión endotelial leucocitaria o Tiene buena absorción VO, pero esta se inhibe por antiácidos con Al y Mg o Interacciona con la Colestiramina o T½: 16 horas o Unión a proteínas: 97% o Leucopenia o Trombocitopenia o Diarrea o Vómitos o Cefalea o Vértigo o Debilidad muscular o Aumenta el riesgo de cáncer del tracto gastrointestinal y de la mucosa oral Ciclofosfamida Prodroga de la fosfamida Mecanismo de acción: actúa como citotóxico, ya que es un alquilante del ADN de las células que se encuentran en fases de división celular, todas las células linfoides son sensibles, pero los linfocitos B son más sensibles o Cistitis hemorrágica que se presenta en un bajo porcentaje de pacientes, pero el daño es permanente y predispone a cáncer transicional de vejiga, para evitar esto se usa una buena hidratación y el MESNA (mercaptoetanosulfonato sódico) o Toxicidad a médula ósea o Alopecia o Lesiones ováricas (infertilidad y menopausia precoz) o Teratogénico Metotrexate Antibiótico citostático Mecanismo de acción: o Antagonista del ácido fólico, afectando la síntesis de purinas o Inhibe la dihidrofolatoreductasa o Tiene una buena absorción oral, al igual que la azatioprina y dicha absorción necesita de un transportador que se puede saturar, por lo que se recomienda no usar más de 25 mg Efectos adversos: o Mielosupresión o Alopecia o Mucositits GI o Neumonitis intersticial (independiente de la dosis) Muy utilizado en el manejo de la enfermedad trofoblástica gestacional y primera línea en el tratamiento de la Artritis Reumatoide

5 ANTICUERPOS ESPECIFICOS Son dirigidos contra antígenos de la superficie de los linfocitos Policlonales: o son de sueros de caballo, conejo, oveja, cabra que son inyectados con la globulina antitimocitos o antilinfocitos humanos o Globulina Antitimocito: Gamma globulina purificada de suero de conejo inmunizado con timocitos humanos Monoclonales: o Hibridomas o Muromonab CD3: Anticuerpo monoclonal anticd3 el cual se encuentra en los linfocitos T humanos o Daclizumab y Basiliximab: Antirreceptor IL-2 (anti-cd25) INMUNOSUPRESION En pacientes trasplantados se debe una inmunosupresión ya que la respuesta normal del cuerpo humano ante el trasplante puede provocar el rechazo del mismo. Existen dos métodos para realizar la inmunosupresión: 1. Inducción: anticuerpo monoclonal o policlonal antilinfocítico combinado con inmunosupresores 2. Mantenimiento: Inhibidor de Calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) + Glucocorticoide + Antimetabolito (azatioprina o micofenolato) Anti TNF: Tratamiento de Artritis Reumatoidea, Colitis Ulcerosa, Psoriasis Fármacos: Infliximab, Etanercept. Al realizar la inmunosupresión se tienen que tomar en cuenta los posibles riesgos que conlleva, a saber: infecciones oportunistas como candida, tuberculosis, aspergilosis; así como tumores secundarios como linfomas. INMUNOESTIMULACION Genera una estimulación de linfocitos B, T, monocitos y macrófagos. Levamisol (con 5-fluoruracilo): Tratamiento postcirugía de cáncer de colon Retirado del mercado por provocar agranulocitosis letal Talidomida: Se utiliza en el eritema nodoso de la lepra y algunos tumores como Mieloma Múltiple Mecanismo de acción no está del todo claro, pero se plantea que puede disminuir los niveles circulantes de TNFα y en algunos casos se describe que afecta la angiogénesis No darlo en mujeres embarazadas BCG (Bacilo de Calmette-Guérin): Se utiliza como inmunoestimulación en cáncer de vejiga en estadios muy tempranos del tumor, principalmente por la reacción granulomatosa que genera en el tejido

6 Interferones Se tienen los subtipos α, β y γ Mecanismo de Acción: o Antiviríasicos (hepatitis B o C) o Inmunomoduladores, aumentando la fagocitosis por macrófagos y la citotoxicidad de linfocitos T Son muy conocidos en lo que es el tratamiento de la esclerosis múltiple y hepatitis Indicaciones de los interferones: o Alfa-2b: Tumores (leucemia de células pilosas, melanoma maligno, linfoma folicular, sarcoma de kaposi en sida). Hepatitis B y para hepatitis C cuando se combina con ribavirina. Efectos adversos: Síntomas similares a los del resfriado Cardiovascular: arritmias, hipotensión, miocardiopatía e IAM SNC: depresión y confusión Todos los INFα tienen como advertencia hipertensión pulmonar o Beta-1a: Esclerosis múltiple. o Gamma-1b: Efectos adversos frecuentes son los síntomas pseudogripales y reacciones en el sitio de la inyección Indicado para reducir la frecuencia y gravedad de las infecciones importantes que acompañan a las granulomatosis crónicas y para demorar la progresión de la osteopetrosis maligna grave. Puede empeorar y generar muerte en fibrosis pulmonar idiopática. Efectos adversos: cefaleas, exantema, molestias GI, anorexia, pérdida de peso, mialgias y depresión NOTA: 1. El doctor dio durante la clase mucho énfasis al mecanismo por el cual actúan a nivel general (clasificación), a la vía de administración, las interacciones y a la toxicidad (ya sea mielotóxico o nefrotóxico). 2. La transcripción contiene de manera adicional la información brindada en las diapositivas de la clase y que el doctor no mencionó.