FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL. Kytril se presenta en comprimidos recubiertos, solución inyectable en ampollas.

Transcripción

1 Kytril Granisetrón 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Antiemético 1.2 Forma farmacéutica Kytril se presenta en comprimidos recubiertos, solución inyectable en ampollas. 1.3 Vía de administración 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: clorhidrato de granisetrón Los comprimidos recubiertos contienen Granisetrón (equivalente en base liber Excipiente: Lactosa Cada ampolla de solución inyectable contienen Granisetrón (equivalente en base libre) 1 mg c.s. 1 mg Excipientes: Cloruro de sodio, ácido cítrico monhidratado, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajuste de ph, agua para inyectables c.s.p. 1 ml ó Granisetrón (equivalente en base libre) 3 mg Excipientes: Cloruro de sodio, ácido cítrico monhidratado, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajuste de ph, agua para inyectables c.s.p. 3 ml 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Kytril está indicado para la profilaxis y el tratamiento (control) de a) náuseas y vómitos agudos y tardíos asociados con la quimioterapia y la radioterapia b) náuseas y vómitos postoperatorios (sólo solución inyectable) 2.2 Posología y forma de administración Dosis habitual Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) Enero

2 Adultos Comprimidos: Profilaxis: 1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día durante un máximo de una semana tras la quimioterapia. La primera dosis de Kytril debe administrarse dentro de la hora inmediatamente anterior al comienzo del tratamiento. Administración intravenosa: Profilaxis: Una dosis de Kytril de 1-3 mg (10-40 mcg/kg) en inyección i.v. lenta (30 segundos) o en infusión i.v., diluida en ml de líquido de infusión y administrada en 5 minutos antes de comenzar la quimioterapia. Tratamiento: Una dosis de Kytril de 1-3 mg (10-40 mcg/kg) en inyección i.v. lenta (30 segundos) o en infusión i.v., diluida en ml de líquido de infusión y administrada en 5 minutos. Si es necesario, pueden administrarse más dosis de Kytril a intervalos de al menos 10 minutos. La dosis diaria máxima de Kytril es de 9 mg. Pediatría (niños de 2 a 16 años) Administración intravenosa: Una dosis de mcg/kg (hasta 3 mg) en infusión i.v., diluida con ml de líquido de infusión y administrada a lo largo de 5 minutos antes de comenzar la quimioterapia. Si es necesario, puede administrarse una dosis más dentro de un periodo de 24 horas. Esta dosis adicional debe estar separada como mínimo 10 minutos de la infusión inicial. Náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) Adultos Comprimidos: 2 mg una vez al día durante un máximo de una semana tras la radioterapia. La primera dosis de Kytril debe administrarse dentro de la hora inmediatamente anterior al comienzo del tratamiento. Administración intravenosa (i.v.): Profilaxis: Debe administrarse una dosis de Kytril de 1-3 mg (10-40 mcg/kg) en inyección i.v. lenta (30 segundos) o en infusión i.v., diluida en ml de líquido de infusión y administrada en 5 minutos antes de comenzar la quimioterapia. Pediatría No hay datos suficientes para recomendar el uso de Kytril en la profilaxis y el tratamiento de NVIR en los niños. Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) Adultos Administración intravenosa: Enero

3 Profilaxis: Una dosis de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril en inyección i.v. lenta (30 segundos) antes de la inducción de la anestesia. Tratamiento: Una dosis de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril en inyección i.v. lenta (30 segundos). La dosis máxima en pacientes anestesiados para una intervención quirúrgica es de 3 mg de Kytril i.v. en un día. Pediatría No hay datos suficientes para recomendar el uso de Kytril en la profilaxis y el tratamiento de NVPO en los niños Pautas posológicas especiales Ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis. 2.3 Contraindicaciones Kytril está contraindicado en pacientes alérgicos al granisetrón o a alguno de sus excipientes. 2.4 Advertencias y precauciones Advertencias y precauciones generales Dado que Kytril puede frenar la motilidad intestinal, a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda se los debe mantener en estrecho seguimiento tras la administración de Kytril. Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT 3, con Kytril se han descrito cambios electrocardiográficos, incluida la prolongación del intervalo QT. Estos cambios electrocardiográficos con Kytril eran de índole menor y, por lo general, sin importancia clínica; indicios de proarritmia específicamente no hubo ninguno. No obstante, podrían tener consecuencias clínicas en pacientes con arritmias o trastornos de la conducción cardíaca preexistentes. Por ello, se procederá con especial precaución en los pacientes con comorbilidad cardíaca, en tratamiento quimioterápico cardiotóxico y/o con anomalías electrolíticas concomitantes Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas En sujetos sanos no se detectaron efectos clínicos relevantes sobre el EEG en reposo y los resultados de pruebas psicométricas tras la administración i.v. de Kytril en cualquiera de las dosis ensayadas (hasta 200 mcg/kg). No existen datos acerca de los efectos de Kytril sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción En los estudios con roedores, Kytril no inducía ni inhibía el citocromo P 450, sistema enzimático de metabolización de los fármacos. En los estudios in vitro, Kytril tampoco inhibía la actividad de ninguna de las subfamilias descritas del citocromo P 450. Enero

4 En el ser humano, la inducción de enzimas hepáticas por el fenobarbital se tradujo en un aumento del aclaramiento plasmático total de Kytril i.v. del orden del 25%. En estudios in vitro con microsomas humanos, el ketoconazol inhibía la oxidación del anillo aromático de Kytril. Ahora bien, ante la ausencia de una relación farmacocinética/farmacodinámica con el granisetrón, se cree que estos cambios no tienen ninguna trascendencia clínica. En el ser humano, Kytril se ha administrado sin problemas con benzodiacepinas, neurolépticos y antiulcerosos, fármacos prescritos habitualmente con antieméticos. Además, no se ha observado ninguna interacción medicamentosa entre Kytril y los quimioterápicos emetógenos. En pacientes anestesiados no se han llevado a cabo estudios específicos de interacciones medicamentosas, pero Kytril se ha administrado sin problemas con los analgésicos y anestésicos habituales. Por otro lado, Kytril no modifica la actividad de la subfamilia 3A4 del citocromo P 450 (que interviene en el metabolismo de los principales analgésicos opioides). Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT 3, con Kytril se han descrito cambios electrocardiográficos, incluida la prolongación del intervalo QT. Estos cambios electrocardiográficos con Kytril eran de índole menor y, por lo general, sin importancia clínica; indicios de proarritmia específicamente no hubo ninguno. No obstante, podrían tener consecuencias clínicas en los pacientes tratados simultáneamente con fármacos que prolonguen el intervalo QT y/o sean arritmógenos. 2.5 Uso en poblaciones especiales Embarazo No se han realizado estudios con mujeres embarazadas y no se sabe si el granisetrón se excreta con la leche materna. El uso de Kytril durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a las situaciones en las que el beneficio esperado para la madre justifique el riesgo para el feto o el lactante. 2.6 Reacciones adversas Ensayos clínicos La tolerabilidad de Kytril en los estudios con seres humanos ha sido buena. Como con otros fármacos de este grupo, se han descrito cefalea y estreñimiento. La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad notificadas, exantemas y anafilaxis inclusive, ha sido escasa. Se han descrito aumentos de las transaminasas hepáticas con una frecuencia similar a la de los pacientes que recibían un tratamiento comparativo. Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT 3, con Kytril se han descrito cambios electrocardiográficos, incluida la prolongación del intervalo QT. Estos cambios electrocardiográficos con Kytril eran de índole menor y, por lo general, sin importancia clínica; indicios de proarritmia específicamente no hubo ninguno. (Véase 2.4 Advertencias y precauciones y Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Enero

5 2.6.2 Experiencia tras la comercialización Los datos de la farmacovigilancia tras la comercialización en más de 4 millones de pacientes concuerdan con la información sobre la seguridad toxicológica en los estudios clínicos. Acerca de los cambios electrocardiográficos, v Ensayos clínicos. 2.7 Sobredosis No existe ningún antídoto específico de Kytril. En caso de sobredosis de Kytril, debe aplicarse un tratamiento sintomático. Se han notificado sobredosis de hasta 38,5 mg de clorhidrato de granisetrón en una inyección única sin que se produjeran síntomas o tan sólo una ligera cefalea. 3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 3.1 Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción Los receptores serotoninérgicos 5-HT 3 están localizados en las terminaciones periféricas del nervio vago y, a nivel central, en la zona quimiorreceptora de estimulación del área postrema. Durante los vómitos inducidos por la quimioterapia, las células enterocromafínicas de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula los receptores 5-HT 3. Se desencadena así una descarga aferente nerviosa del vago, la cual provoca el vómito. Kytril es un potente antiemético y un antagonista muy selectivo de los receptores de la 5- hidroxitriptamina (5-HT 3 ). En estudios de unión a radioligandos se ha demostrado que la afinidad de Kytril por otros tipos de receptores, incluidos los 5-HT y los D 2 de la dopamina, es desdeñable Ensayos clínicos / Eficacia Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia Kytril i.v. u oral ha demostrado prevenir las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia antineoplásica en adultos y niños de 2 a 16 años de edad. Náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia Kytril i.v. u oral ha demostrado ser eficaz para prevenir las náuseas y los vómitos asociados a la irradiación corporal total o irradiación fraccionada en el abdomen en adultos. La eficacia en los niños no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados. Náuseas y vómitos postoperatorios Kytril i.v. ha demostrado ser eficaz para prevenir y tratar las náuseas y los vómitos postoperatorios en adultos. La eficacia en los niños no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados. Enero

6 3.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción La absorción de Kytril es rápida y total, pero la biodisponibilidad tras su administración oral desciende al 60%, aproximadamente, como consecuencia del metabolismo de primer paso por el hígado. En general, los alimentos no influyen en la biodisponibilidad de Kytril por vía oral Distribución Kytril se distribuye ampliamente, con un volumen medio de distribución de unos 3 l/kg; su fijación a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 65% Metabolismo Su biotransformación incluye una N-desmetilación y una oxidación del anillo aromático, seguido de una conjugación. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos han puesto de manifiesto que el ketoconazol inhibe la vía principal de metabolización del granisetrón, lo cual indicaría un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P Eliminación El metabolismo hepático es la forma preferente de aclaramiento del granisetrón. La excreción urinaria de Kytril inmodificado es en promedio del 12% de la dosis, mientras que la de los metabolitos se sitúa en torno al 47% de la dosis. El resto se excreta metabolizado con las heces. La semivida plasmática media es de aproximadamente 9 horas tras la administración oral e i.v., pero la variabilidad interindividual es grande. La farmacocinética de Kytril oral o i.v. revela que no se producen desviaciones pronunciadas de una farmacocinética lineal con dosis orales hasta 2,5 veces y dosis intravenosas hasta 4 veces superiores a la dosis clínica recomendada. Los resultados de un estudio en voluntarios sanos de sexo masculino han demostrado que la absorción sistémica de 3 mg de granisetrón es menor en inyección intramuscular que en infusión i.v. de 5 minutos (valores más bajos de C máx y T máx ). Salvo estos aspectos, la farmacocinética del granisetrón es prácticamente indistinguible tras su administración por una u otra vía Farmacocinética en poblaciones especiales Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave, los parámetros farmacocinéticos tras una dosis i.v. única suelen ser similares a los registrados en personas sanas. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática debida a afectación hepática neoplásica, el aclaramiento plasmático total de una dosis i.v. era aproximadamente la mitad que en pacientes sin lesiones hepáticas. A pesar de estas variaciones, no es necesario ajustar la dosis. Ancianos: Los parámetros farmacocinéticos en ancianos tras dosis i.v. únicas se hallaban dentro del intervalo de valores medidos en personas más jóvenes. Enero

7 Niños: En los niños, la farmacocinética de dosis i.v. únicas era similar a la observada en los adultos una vez normalizados los parámetros pertinentes (volumen de distribución, aclaramiento plasmático total) por el peso corporal. 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad Kytril no era mutágeno en los ensayos in vivo e in vitro con células de mamífero y no mamífero, y no se detectó ningún indicio de síntesis de ADN no programada, lo cual indica que tampoco es genotóxico. Las ratas y los perros tratados con Kytril con una dosis oral diaria durante 12 meses no presentaron signos de toxicidad cuando se les administraron dosis como mínimo 125 veces superiores a la dosis clínica i.v. u oral. En las ratas y los ratones tratados por vía oral durante toda su vida (2 años), no se observaron efectos adversos con dosis 25 veces superiores a la dosis clínica. Con dosis más altas, Kytril inducía proliferación celular en el hígado de las ratas y tumores hepatocelulares en las ratas y los ratones. Considerando estos resultados, Kytril debe prescribirse únicamente en las dosis y las indicaciones recomendadas Trastornos de la fertilidad En las ratas, Kytril no tenía ningún efecto adverso sobre la reproducción, la fertilidad ni el desarrollo prenatal y posnatal Teratogenicidad Efectos teratógenos no se observaron en las ratas ni en los conejos. 4. DATOS FARMACÉUTICOS Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase externo. 4.1 Conservación Ampollas: Protéjase de la luz. No debe congelarse. Mezclas de cloruro de granisetrón y fosfato sódico de dexametasona son compatibles en concentraciones de mcg/ml de granisetrón y mcg/ml de fosfato de dexametasona en los líquidos para infusión i.v. solución salina isotónica (0,9%) y solución glucosada al 5%. El periodo de validez de la mezcla es de 24 horas. Kytril permanece estable como mínimo durante 24 horas cuando se mantiene a temperatura ambiente en alguna de las soluciones siguientes: solución salina isotónica (0,9%) BP, solución salina al 0,18%, solución glucosada al 4% BP, solución glucosada al 5%, solución de Hartmann, solución de lactato sódico o solución de manitol. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación Preparación de una infusión Para adultos: La dosis adecuada se diluye con líquido de infusión hasta un volumen total de ml en una de las soluciones siguientes: solución salina isotónica (0,9%) BP, Enero

8 solución salina al 0,18%, solución glucosada al 4% BP, solución glucosada al 5%, solución de Hartmann, solución de lactato sódico o solución de manitol. Niños: La dosis adecuada se diluye con líquido de infusión (como para los adultos) hasta un volumen total de ml. 4.3 Presentación Ampollas: 1 mg/1 ml, 3 mg/3 ml 5, 5 Comprimidos: 1 mg 2, 10 Información de enero de 2009 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Ampollas Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea (Suiza), por CENEXI SAS, Fontenay-sous-Bois (Francia) Comprimidos recubiertos Fabricado en Suiza por F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea Enero