IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN. Gonzalo Carracedo O.D. nº Jesús Pintor Doctor en Biología 3

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1 OFTALMOLOGÍA IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN ANIRIDIA CONGÉNITA 1 Gonzalo Carracedo O.D. nº Jesús Pintor Doctor en Biología 3 Assumpta Peral O.D. nº Dep. de Óptica II (Optometría y Visión), UCM; 2 Dep. Bioquímica y Biología Molecular IV, UCM 3 Dep. de Óptica II (Optometría y Visión), UCM Artículo reproducido con autorización de la revista española Gaceta Óptica La aniridia, falta total o parcial del iris, se define como una alteración congénita que afecta al desarrollo del ojo. Se produce por mutaciones en el gen PAX6, gen responsable del desarrollo del ojo, tejido nasal y cerebro. Es una afectación bilateral que además de ausencia del iris también se caracteriza por presentar signos en otras estructuras oculares, como la córnea, el cristalino y la retina. Sus síntomas principales son la fotofobia y la baja AV. No existe un tratamiento global para la aniridia, se trata cada signo por separado. Las investigaciones actuales van dirigidas en dos sentidos: mejorar la calidad de vida de los pacientes anirídicos con nuevos fármacos y buscar la solución para dicha patología dentro del campo de la genética. Palabras clave Aniridia, PAX6, síndrome WAGR, fotofobia, ojo seco, baja visión. Introducción La aniridia, descrita por primera vez por Barratta en 1818 como ausencia de iris, se define como una alteración congénita que afecta al desarrollo del ojo. 1,2 Es una enfermedad bilateral con una incidencia entre el 1: y el 1:96.000, que afecta de igual manera a hombres y a mujeres y no prevalece en ninguna raza. 3,4 Aunque su signo más característico es la ausencia total o parcial del iris, también se ven afectadas otras estructuras oculares, como la córnea, el cristalino y la retina. A pesar de ser congénita, no es una enfermedad estática, sino que algunos de sus signos se desarrollan en edad adulta, como el glaucoma. Además, esta patología suele ir asociada con alteraciones sistémicas. Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante por mutaciones en el gen PAX6, gen responsable del desarrollo del ojo, cerebro y tejido nasal, el cual se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. 5,6 Recientemente se han descubierto 10 nuevas mutaciones en el PAX6 que provocan aniridia. 3 Las mutaciones en el gen PAX6 también son responsables del Síndrome de Peters. 6 Alrededor del 80% de los casos se presenta de manera aislada (AN1) sin afectación sistémica. En el resto (AN2) va acompañada de signos sistémicos como el tumor de Wilms (tumor del riñón que se desarrolla en la infancia), retraso mental y afectación genitourinaria. Esta anomalía se conoce como Síndrome de WAGR y se debe a que la mutación en el brazo corto del cromosoma 11 afecta al gen PAX6 y también al gen WT1, responsable del tumor de Wilms. 7 Cuando la enfermedad no ha sido heredada, alrededor del 15% de los casos, las probabilidades de padecer el síndrome de WAGR se multiplican, alcanzando a un tercio de los afectados. Existen casos esporádicos, sólo el 2%, en los que la herencia es autosómica recesiva. Esta afectación se conoce como Síndrome de Gillespie, en el cual, además de aniridia, se produce una ataxia cerebelosa que provoca retraso mental y falta de coordinación. Algunos estudios han demostrado que el gen PAX6 no es el responsable de este síndrome aunque se desconoce la causa que lo provoca. 2 En la actualidad en España hay aproximadamente 400 afectados censados por la Asociación Española de Aniridia y figura en la lista de enfermedades raras publicada por el Ministerio de Sanidad. 8 38

2 IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN Signos y síntomas El signo más característico de la aniridia, del cual proviene su nombre, es la falta total o parcial de iris. Pero la afectación del iris puede ser muy diversa, desde la ausencia total del iris hasta una ligera hipoplasia de su estroma con pupila de apariencia normal. La mayoría de los pacientes presenta iris muy poco desarrollados y prácticamente sin funcionalidad, causando una fotofobia muy importante 1,2,3,4 (Figura 1). Fig. 1: Aniridia total (fotografía cedida por el Dr. Murube). En la Tabla 1 se muestran las diferentes alteraciones oculares que se presentan en los pacientes con aniridia congénita. Los porcentajes de incidencia están basados en datos de la Asociación Española de Aniridia, 8 pero no son concluyentes, ya que la incidencia es muy variable dependiendo del estudio que se consulte. 1,5,6 Tabla 1. Porcentajes de incidencia de algunas alteraciones oculares en pacientes con aniridia (datos facilitados por la Asociación Española de Aniridia). Si empezamos la exploración del ojo anirídico desde el polo anterior al posterior, la primera estructura afectada es la película lagrimal. Rivas et al afirma que el 56% de los anirídicos sufre ojo seco severo con un proceso mucodeficiente, según el criterio de ojo seco de Madrid, debido a una deficiencia de células caliciformes conjuntivales. El resto de los anirídicos presenta ojo seco pero de menor grado. 9,10 El test de Schirmer y el BUT en pacientes con aniridia dan resultados anómalos, indicando producción normal. Algunos estudios sugieren valores bajos en el test de Schirmer y poca estabilidad de la película lagrimal por disfunción de las glándulas de Meibomio, 11 aumentando el riesgo de úlceras corneales. 10 Sequedad ocular, irritación y picor son los síntomas más habituales entre los pacientes con aniridia que presentan ojo seco. La gran mayoría de los afectados utiliza lágrimas artificiales sin conservantes para mejorar su sintomatología. 9 La córnea es la estructura ocular más afectada, excluyendo el iris. Las mutaciones en el PAX6 provocan un desarrollo deficiente de las células Stem responsable de la proliferación de células epiteliales corneales en el limbo esclerocorneal y de la migración de las células epiteliales. Así, en los anirídicos, no hay una regeneración correcta del epitelio corneal, causando queratopatías de diverso grado. Los primeros signos de alteraciones corneales aparecen en los dos primeros años de vida, en los cuales se produce un adelgazamiento del epitelio y los vasos sanguíneos empiezan a invadir capas superficiales en la zona inferior y superior de la cornea, terminando por cubrir toda la periferia. Esta alteración se conoce como pannus corneal. La neovascularización corneal avanza irremediablemente hacia el centro de la córnea, aparecen estrías en la membrana de Bowman, manchas de Bitot en la conjuntiva y células epiteliales conjuntivales invaden epitelio corneal (Figura 2). En los grados más severos de insuficiencia de células Stem en el limbo, la córnea se opacifica por completo, impidiendo la visión 12,13,14 (Figura 3). Algunos autores relatan la presencia de microcórnea, hipoplasia de la membrana de Bowman y queratitis ulcerosas en algunos pacientes con aniridia. 1,10 Debido a la progresión de la degeneración corneal, la agudeza visual de estos pacientes disminuye hasta llegar a la ceguera. OFTALMOLOGÍA 39

3 OFTALMOLOGÍA IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN Fig. 2: Citología de impresión en la que se observan células epiteliales corneales invadidas por células epiteliales conjuntivales en el ojo de un anirídico (fotografía cedida por el Dr. Rivas). Fig. 3: Paciente anirídico con opacidad corneal debida a la deficiencia de células Stem en el limbo corneal (fotografía cedida por Asociación Española de Aniridia). Pero las alteraciones corneales no son la única causa de pérdida de visión. Diversos estudios calculan que el 75% de los anirídicos padece glaucoma. La mayoría de los casos se presenta en edad adolescente, siendo raro en niños o recién nacidos. La aparición del glaucoma en la segunda década de la vida se debe a un progresivo desplazamiento hacia delante por parte del tejido rudimentario del iris, debido a la contracción de las fibras preexistentes que pasan sobre el ángulo, y que termina taponando la malla trabecular. Cuando el glaucoma es congénito, el mecanismo que lo provoca es diferente. En este caso no existe invasión del ángulo iridocorneal por parte del tejido rudimentario del iris, sino que durante el desarrollo ocular se forma una capa vascularizada que cubre todo el ángulo, impidiendo el drenaje del humor acuoso. 3,4,15 40

4 IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN Además, recientemente se ha demostrado que el espesor corneal en pacientes con aniridia congénita es sensiblemente superior a pacientes no anirídicos. 16 Esta característica de la córnea hay que considerarla a la hora de medir la PIO, ya que interfiere en la medida, dando valores más elevados de lo normal. En nuestro camino hacia el interior, la siguiente estructura que nos encontramos es el cristalino. Entre el 50% y el 85% de los pacientes con aniridia congénita padece cataratas (Figura 4). OFTALMOLOGÍA Fig. 5: Hipoplasia retiniana macular en paciente anirídico (fotografía cedida por el Dr. Murube). Fig. 4: Aniridia parcial con catarata (fotografía cedida por el Dr. Murube). Habitualmente, se desarrollan durante la adolescencia, aunque es habitual encontrar en los recién nacidos pequeñas opacidades en el cristalino, que no comprometen la visión. A veces aparecen cataratas congénitas que hay que extraer con celeridad para evitar futuras ambliopías. Corticales, nucleares, piramidales y capsulares anteriores son los tipos de cataratas más frecuentes en pacientes anirídicos. Subluxaciones de cristalino también han sido descritas, pero en casos esporádicos. 3,4 La mayoría de los anirídicos presenta algún grado de hipoplasia del nervio óptico y también de mácula (Figura 5), y de forma esporádica también presentan depósitos de lípidos en la retina periférica. Únicamente los pacientes con síndrome de Gillespie no presentan alteraciones retinianas. Parece ser que existe una correlación entre el grado de hipoplasia del iris y la hipoplasia de la mácula, debida a que las mutaciones en el gen PAX6 interfieren de igual manera en el desarrollo de la retina y del iris. 17 La hipoplasia macular induce en la mayoría de los casos un nistagmus pendular y una disminución severa de la agudeza visual. También es habitual encontrar estrabismos asociados a la aniridia congénita, siendo la exotropia la más común. Tratamiento No existe actualmente un tratamiento global para la aniridia: hay que tratar de manera individual cada uno de los signos que presenten los pacientes. La mayoría de los pacientes anirídicos necesita tratamientos farmacológicos para el ojo seco (lágrimas artificiales, pomadas reepitelizantes...) y el glaucoma (betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, simpaticomiméticos ). La cirugía también está indicada para paliar algunos de los síntomas y signos en la aniridia congénita. Así, muchos de los pacientes están operados de cataratas y algunos de ellos han necesitado una trabeculoctomía para tratar el glaucoma. Algunos anirídicos optan por utilizar una lente intraocular con un diafragma opaco simulando al iris (lente de Morcher) para reducir las molestias que produce la fotofobia18 (Figura 6). En los casos de degeneración corneal severa, en los que la agudeza visual está muy mermada, hay que realizar transplante de córnea y de limbo esclerocorneal o el implante de una 41

5 OFTALMOLOGÍA IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN Fig. 6: Paciente con aniridia al cual se le ha realizado un transplante de córnea y se le ha colocado una lente intraocular de Morcher para disminuir su fotofobia (fotografía cedida por la Asociación Española de Aniridia). membrana amniótica. 5,12,13 El riesgo de rechazo cuando se realiza un transplante de limbo es alto, debido a que es una zona muy vascularizada y los pacientes operados deben seguir un tratamiento con inmunodepresores. 8 Como ya hemos comentado, la AV de estos pacientes es muy reducida, con valores por debajo de 6/60. Por tanto, es muy importante realizar una refracción muy completa. La principal ayuda optométrica que les podemos proporcionar es mejorar su calidad visual con instrumentos de baja visión. Los más utilizados son: Telescopio. Es el único instrumento de ayuda para visión lejana. Pueden ir adheridos a las gafas del paciente, en posición central o superior, o ser manuales, muy útiles para localizar objetos alejados. Tiene inconvenientes como pérdida de luminosidad y limitación del campo visual. Cuanta mayor es la potencia del telescopio, más reducida es la luminosidad y el campo visual. Microscopio. Es un sistema de lentes diseñado para mejorar la visión en distancias próximas. Aumenta la imagen al disminuir la distancia de trabajo. Se utiliza para distancias menores a 25 cm. Este es uno de sus principales inconvenientes: al realizarse la tarea a una distancia tan corta produce fatiga con facilidad, ya que la posición de lectura no es cómoda. En estos casos es muy útil el atril. Tiene varias ventajas frente a las otras ayudas visuales para cerca. El campo visual es más amplio en relación a las lupas y telemicroscopios (telescopio adaptado para visión próxima). Además, para periodos largos de tarea en visión próxima es más cómodo que las ayudas antes mencionadas. Lupa. Es una lente convexa que permite aumentar el tamaño de los objetos que se encuentren en la distancia focal de la lente. Podemos encontrar muchos modelos de lupas, desde manuales a lupas con soporte, con luz, de regla Con este instrumento la distancia de lectura es relativamente normal. Además, son de fácil manejo y no conllevan un aprendizaje complejo. Por contra, el campo visual es mucho más reducido que con los microscopios. Tele-lupa. Consta de un monitor, una cámara de video con un sistema óptico adaptado para distancias próximas y un soporte para colocar el objeto que el paciente quiere ver. Es muy útil para la lectura, ya que podemos ampliar la imagen de forma independiente a nuestra distancia de trabajo (en este caso, la distancia del paciente al monitor). Su mayor inconveniente es la movilidad. Es un instrumento demasiado aparatoso para trasladarlo de un lugar a otro. Además de los instrumentos ópticos de baja visión, existen otras ayudas no ópticas muy útiles, como programas informáticos de ampliación de texto como el Zoomtext, atriles para acercar los objetos, relojes y móviles con voz 19 Para disminuir la fotofobia pueden utilizar gafas de sol con filtros de categoría 4 y, en algunos casos, lentes de contacto cosméticas con el iris simulado opaco. El uso de las lentes de contacto no está muy extendido entre los pacientes anirídicos, ya que les resultan muy molestas debido a la sequedad ocular que padecen. Otra contraindicación para su uso es la mala cicatrización del epitelio corneal, por la insuficiencia de células 42

6 IMAGEN ÓPTICA ) PERIODISMO CON VISIÓN Stem en el limbo, en caso de queratitis o úlceras epiteliales. En los casos en que sí utilizan lentes de contacto, como son los niños o adultos con degeneraciones corneales leves, los tipos de lentes que demandan son cosméticas y lentes terapéuticas para proteger la superficie corneal. El estrabismo en la mayoría de los casos necesita intervención quirúrgica para su corrección. La ambliopía, si se diagnostica a tiempo, tendrá el mismo tratamiento que en los ambliopes no anirídicos. La amplitud y la frecuencia del nigtasmus se reduce al disminuir la intensidad de la luz que llega al ojo, ya sea con gafas de sol, lentes de contacto cosméticas o lentes intraoculares de Morcher. 4 La aniridia congénita es una enfermedad con una incidencia baja en la población. Esto implica que haya pocos recursos destinados a la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos para esta patología. En la actualidad hay varias vías de investigación, se realizan investigaciones para desarrollar nuevas técnicas quirúrgicas, nuevos fármacos que disminuyan los síntomas de las alteraciones oculares asociadas a la aniridia, como el ojo seco y el glaucoma 20 y, dentro del campo de la genética, se buscan soluciones a esta patología. Agradecimientos Queremos agradecer al Dr. Murube del Castillo, al Dr. Rivas y a la Asociación Española de Aniridia la cesión de las fotografías que ilustran este artículo. Y también deseamos agradecer a la Asociación Española de Aniridia su colaboración para realizar diversos estudios sobre ojo seco. Bibliografía 1. Nelson L.B., Spaeth G.L., Nowinski T.S. et al. Aniridia. A review. Surv Ophthalmol, 1984; 28: Lilakova D., Hejcmanova D., Juttnerova V. Rozsival P. Aniridia. Cesk Slov Oftalmol, 2002; 58: Singh D., Verma A. Aniridia. Web OPH/topic43.htm, Febrero Bakri S., Simon J. Aniridia in newborn. Web topic317.htm, Agosto Tiller A.M., Odenthal T.P., Verbraak F.D., Gortzak-Moorstein N. The influence of keratoplasty on visual prognosis in aniridia, Cornea. 2003; 22(2): Churchill A., Booth A. Genetics of aniridia and anterior segment dysgenesis. Br J Ophthalmol, 1996; 80: Fischbach B.V., Trout K.L., Lewis J., Luis C., Sika M. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics, 2005; 116, 4: Pagina web Asociación Española de Aniridia Rivas L., Murube J., Rivas A., Murube E. Estudio del ojo seco en pacientes con aniridia congénita mediante citología de impresión. Arch Soc Esp Oftalmol, 2003; 78: Jastaneiah S., Al-Rajhi A. Association of aniridia and dry eye. Ophthalmology, 2005; 9: Mackman G., Brightbill F.S., Optiz J.M. Corneal changes in aniridia. Am J Ophthalmol, 1979; 87: Holland E.J., Djalian A.R., Schwartz G.S. Management of aniridic keratophaty with keratolimbal allograft: a limbal Stem cell transplantation technique. Ophthalmology, 2003; 110, number 1: Kristine L., Nordlund M.L., Schwartz G.S., Holland E.J. Keratophaty in congenital aniridia. The Ocular Surface, 2003, April; 1, number 2: Nishida K., Kinoshita S., Ohashi Y. et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol, 1995; 120: Valenzuela A., Cline R.A. Ocular and nonocular findings in patients with aniridia. Canadian J Ophthalmol, 2004; 6: Whitson J.T., Liang C., Godfrey, D. et al. Central corneal thickness in patients with congenital aniridia. Eye&Contact Lens, 2005; 31, 5: McCulley T.J., Mayer K., Dahr S.S., Simpson J., Holland E.J. Aniridia and optic nerve hipoplasia. Eye, 2005; 19, 7: Burk S.E., Da Mata A.P., Zinder M.E. et al. Prosthetic iris implantation for congenital, traumatic or functional iris deficiencies. J Cataract Refract Surg, 2001; 27,11: Vila J.M. Apuntes sobre rehabilitación visual. Madrid: ONCE, 1994: Pintor J., Peral A., Pelaez T., Carracedo G., Bautista A., Hoyle C.H.V. Nucleotides and dinucleotides in ocular physiology: new possibilities of nucleotides as therapeutic agents in the eye. Drug Dev Res. 2003; 59: OFTALMOLOGÍA 43