PREGABALINA Y EPILEPSIAS

Transcripción

1 PREGABALINA Y EPILEPSIAS Dr. Alfredo Thomson Jefe de Epilepsia, Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro Jefe de Epilepsia, Hospital Francés Neurólogo, Hospital Británico Docente de la Universidad de Buenos Aires Las Epilepsias constituyen la enfermedad neurológica más frecuente en niños y la segunda enfermedad neurológica en adultos. Afectan al 1% de la población; hay actualmente más de de personas con Epilepsia (OMS, 1999). La mayoría vive en países en vías de desarrollo. Las epilepsias pueden comenzar, como enfermedad, en cualquier momento de la vida; siendo las franjas etarias más afectadas el primer año de vida y luego de los 65 años de edad. Si se comparan ambos grupos la incidencia acumulada es mayor en el segundo grupo (1). El diagnóstico de las Epilepsias es eminentemente clínico. La utilización de los distintos tipos de electroencefalogramas (EEG): de rutina, prolongado, ambulatorio de 24 horas y Video-EEG, es para confirmar el diagnóstico(2). Los términos crisis (seizure) y epilepsia no son sinónimos y la distinción debe hacerse con claridad. Una crisis es una alteración de la conducta, súbita, involuntaria y limitada en el tiempo, que incluye cambios en la actividad motora o en la función autonómica, en la conciencia, o en las sensaciones, y que resulta de una descarga anormal de un grupo de neuronas corticales. Las epilepsias constituyen una condición crónica caracterizada por crisis recurrentes, no provocadas por disturbios metabólicos, tóxicos, ni por lesiones agudas del sistema nervioso central (Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia, International League Against Epilepsy, ILAE, 1981) y se agrupan en síndromes (ILAE 1989). El término disritmia, aún utilizado en nues- tro medio, no tiene entidad nosológica ni sindrómica. En la literatura sajona el término seizure se emplea tanto para designar a las crisis convulsivas como a las crisis no convulsivas. El mismo ha sido a veces traducido al español erróneamente como convulsión llevando a la confusión que equipara crisis con convulsión (2). Los pacientes con epilepsia pueden presentar eventos no epilépticos, fisiológicos, psicogénicos. Dentro de los eventos no epilépticos, las crisis psicogénicas (pseudocrisis, histeroepilepsia), se diferencian de los eventos epilépticos objetivamente con el video-eeg. La clasificación internacional de crisis epilépticas (1981), basada en la correlación electro-clínica, las divide en: 1) Crisis parciales: (inicio de la descarga eléctrica en un grupo de neuronas de un hemisferio cerebral): a) Simples (CPS) o auras: sin pérdida de conciencia. Constituyen alrededor del 20% de las crisis. El 90% de las mismas tienen el EEG de superficie (electrodos sobre el cuero cabelludo) normal. b) Complejas (CPC): con pérdida de conciencia. Constituyen alrededor del 50% de las crisis de la clasificación. El 50-60% de las mismas se originan en el lóbulo temporal (LT), 20% en el lóbulo frontal, y el resto en los otros lóbulos. Muchas están precedidas de auras (crisis parciales simples), pero las mismas pueden quedar inmersas en la inconsciencia de la CPC. Hay pacientes que, durante un monitoreo video-eeg, pueden haber presionado el 1

2 botón de alarma de aviso de crisis y luego no recordarlo. Las crisis parciales pueden evolucionar del siguiente modo: CPS CPC CSG (Crisis Secundariamente Generalizada) CPS CSG CPC CSG 2) Crisis Generalizadas: inicio de la descarga eléctrica en grupos de neuronas en ambos hemisferios cerebrales. Pueden ser convulsivas (de tipo: tónico-clónicas, tónicas, clónicas, atónicas o mioclónicas), o no convulsivas (ausencias). Las crisis epilépticas más frecuentes, en personas mayores de 15 años, son de tipo no convulsivo (crisis parciales simples o complejas). Cualquier crisis puede manifestarse como status epiléptico (SE). Queremos recalcar que si la CPS no evoluciona, la epilepsia en ese paciente consistirá sólo en el síntoma de la misma, lo que adquiere particular relevancia cuando se trata de síntomas de la esfera psíquica y emocional (3). La crisis parcial se puede presentar con síntomas de la esfera psíquica, emocional, sensorial, etc. Una CPS dura segundos a minutos, aunque ocasionalmente puede prolongarse en el tiempo o recurrir con breves intervalos. Debe tener cierta consistencia y estereotipia. Hay que distinguirla de los pródromos experimentados en los días previos a un ataque: nerviosismo, ansiedad, mareo, cefalea, irritabilidad. Recordemos que sólo si evoluciona a CPC, hay pérdida de la conciencia. Las crisis parciales simples o auras pueden iniciarse en cualquier región del cerebro dando lugar a: Signos motores Síntomas autonómicos (vómitos, palidez, rubor, piloerección, borborigmos, incontinencia). Síntomas somatosensoriales (descriptos como alfileres o agujas y, más ocasionalmente, alteraciones de la propiocepción y del espacio) o sensoriales especiales, en forma de auras: - visuales (desde manchas, estrellas, burbujas, círculos de luz monocromáticos o de varios colores hasta alucinaciones visuales estructuradas incluyendo personas o escenas). - auditivas (timbres, zumbidos, ruidos de máquina). Cuando se propagan a otras zonas del lóbulo temporal (LT), pueden dar alucinaciones auditivas, incluso de tipo musical. - olfatorias (se trata invariablemente de un olor desagradable a goma, sulfuros, solventes orgánicos). Se las ha llamado crisis uncinadas, porque la lesión se halla en el LT medial. En general se acompaña de sensaciones gustativas. - gustativas (gusto metálico o amargo); sugiere compromiso parietal. - vertiginosas. Síntomas epigástricos (frecuentemente asociada a fenómenos emocionales, psíquicos y autonómicos). Síntomas cefálicos y cefaleas ictales. Síntomas emocionales (miedo, depresión, placer, etc.) Síntomas psíquicos. Síntomas sexuales: son sentimientos de contenido erótico acompañados o no de sensaciones genitales y de signos del despertar sexual. Son infrecuentes. Parecen ocurrir en el LT(4). Los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal (ELT) tienen la más alta incidencia de auras epigástricas, psíquicas y emocionales (reiteramos, el lóbulo temporal es la zona del cerebro en la que más frecuentemente se originan las crisis parciales). Sin embargo, ninguna aura única está necesariamente restringida a un único lóbulo. 2

3 Dejaremos en claro aquí el concepto de que la sensación inicial de un aura (crisis parcial simple) refleja la primera área funcional cerebral activada por la crisis que tiene acceso a la conciencia, pero no es necesariamente el sitio de origen de la crisis (este es un concepto de difusión eléctrica, conocido a partir de la utilización de los video EEGs con electrodos de superficie y/o de profundidad). Por ejemplo, una crisis que se inicia en una región parietal posterior puede ser inicialmente asintomática, hasta que la actividad ictal se propaga a las áreas funcionales adyacentes; propagada al giro postcentral dará lugar a una sensación somatosensorial y propagada a la corteza de asociación parieto-occipital puede dar lugar a ilusiones o alucinaciones visuales de inicio. Volviendo a las auras emocionales, el aura de miedo resulta a veces de difícil diferenciación con un ataque de pánico porque la constatación del fenómeno ictal subsiguiente a la primera no siempre es posible. Desde luego ambos fenómenos pueden coexistir. Las auras de elación, placer y éxtasis (ej.: las descriptas por Dostoievsky) son más infrecuentes. Las auras psíquicas fueron descriptas por Hughlings Jackson en 1880:...ciertos estados psíquicos durante el comienzo de crisis epilépticas, que incluyen auras intelectuales, reminiscencias, sensaciones oníricas, sueños entremezclándose con pensamientos presentes, fenómenos de doble conciencia, sensación de volver atrás, a todo lo que ocurría en la infancia. Constituyen un rango impreciso de fenómenos llamados experienciales. La ilusión psíquica sería una diplopía mental, experimentándose como micropsias, macropsias, microacusias, macroacusias, percepción alterada del tamaño o peso de un miembro, en tanto que la alucinación psíquica es un evento a la manera de flashback de la memoria, complejo y estructurado, en contraste con las alucinaciones elementales que caracterizan la excitación de las áreas sensoriales primarias. Sería infructuosa una rígida clasificación de fenómenos que, por su riqueza, permiten entrever el modo de operar de la conciencia. Han sido descritos: 1) Déjà vu: es una ilusión de una memoria familiar 2) Jamais vu: lo familiar deviene desconocido 3) Déjà entendu: correspondiente auditivo de 1) 4) Jamais entendu: correspondiente auditivo de 2) 5) Autoscopia: alucinación de la propia imagen, viéndola en forma externa. Si bien hay reportes de estos fenómenos en cualquier crisis parcial, el consenso las ha adscripto a la ELT. 6) Pensamientos forzados: se trata de pensamientos intrusivos estereotipados. Han sido descriptos en forma separada de las auras psíquicas e indican habitualmente localización en el lóbulo frontal. Las crisis del lóbulo frontal (4), que abarca el 60% del volumen cerebral, no son infrecuentes, pero suelen no ser reconocidas por la diversidad de fenómenos ictales que producen. Se generalizan rápidamente, no tienen confusión postictal (característica de las crisis del lóbulo temporal), se presentan en salvas, muy frecuentes, breves (10-20 segundos) y estereotipadas. Habitualmente tienen una presentación nocturna (durante el sueño). Además presentan síntomas motores bilaterales, complejos y bizarros. Se las confunde con síntomas psiquiátricos. En 1989 la ILAE introdujo modificaciones a la Clasificación previa, agregó los Síndromes epilépticos: relacionados a localización, generalizados, focales y dentro de cada categoría: idiopáticos, criptogénicos y sintomáticos (5). Alrededor del 70% de los pacientes que presentan epilepsia de reciente diagnóstico, 3

4 controlan sus crisis con drogas antiepilépticas (DAE) en mono o politerapia. Los restantes continuarán con crisis a pesar de recibir esquemas terapéuticos adecuados de DAE. Un pequeño porcentaje de pacientes se beneficiará con un tratamiento quirúrgico de la epilepsia (6). El 47% de los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico responden a la primera droga, 14% responden a la segunda droga, que se cambió por intolerancia a la primera, sólo el 3% responde a un esquema de 2 drogas (6). Cuando el paciente, luego de recibir medicación adecuada para sus crisis, no controla las mismas, se dice que es refractario al tratamiento. Pero aún no existe todavía una definición internacionalmente aceptada sobre cuándo un paciente debe ser considerado refractario al tratamiento farmacológico. Sin embargo, se acepta que un paciente es refractario al tratamiento cuando continúa con crisis luego de 1-2 años de tratamiento, habiendo utilizado dos esquemas terapéuticos adecuados para el tipo de crisis que lo aqueja, que incluyan drogas de 1ra y 2da línea, en forma individual y/o en combinación (27 Congreso Mundial de Epilepsia, Singapur, 2007). Según los estudios epidemiológicos publicados en los últimos años, la epilepsia del futuro será la de las personas mayores de 60 años. La tercera edad es el segmento de la población que más rápidamente ha crecido demográficamente en los últimos años, y el comienzo de la epilepsia es mayor en este grupo etario que en cualquier otro. La incidencia de una primera crisis es por en personas de años de edad, pero aumenta a 127 por en personas de 60 años o más de edad. En personas de 65 años o más, la prevalencia de epilepsia activa es 1,5%, alrededor del doble de un adulto joven. A pesar que la incidencia de la epilepsia es desproporcionadamente alta en pacientes de más de 60 años, poco se sabe de su diagnóstico y tratamiento. Los resultados del estudio de Veteranos, indican que si se tiene en cuenta el subdiagnóstico, la incidencia de crisis en este grupo de pacientes es 6 a 10 veces mayor que en grupos de pacientes más jóvenes (1). Aproximadamente la mitad de las crisis de reciente comienzo ocurren en esta cohorte y la posibilidad de recurrencia de crisis es mayor del 90% si no se las trata. La conclusión de este estudio es que para el tratamiento de la epilepsia en personas mayores de 60 años, el uso de drogas nuevas es recomendable en lugar de las drogas clásicas. Por su mejor tolerancia y menor interacciones. En Abril de 2005, la ILAE, modificó la definición de esta enfermedad: se requiere de por lo menos una crisis y una condición cerebral que perpetúe las mismas (una lesión visible en la Resonancia de cerebro) (7). Desde 1989 se ha triplicado el número de drogas antiepilépticas (DAE) disponibles para el tratamiento de las epilepsias. Las DAE siguen siendo el tratamiento principal de las epilepsias. Los pacientes que continúan con crisis reciben altas dosis de DAE, en mono y politerapia y están expuestos a tener efectos indeseables de los fármacos. Esto afecta su calidad de vida. Los trabajos de Frank Gillian(8) mostraron que los efectos adversos de las DAE afectan más la calidad de vida de los pacientes, que el número de crisis. Existe una necesidad de contar con nuevas drogas antiepilépticas para un mejor control de las crisis y así reducir la morbimortalidad de los pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento. La aprobación de las nuevas DAE por las autoridades regulatorias se realiza en base a estudios multicéntricos, controlados, doble ciego con placebo, manteniendo la medicación habitual de los pacientes. 4

5 En estos estudios se evalúa la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos, en terapia adjunta (la cual es la primera indicación para el uso clínico de los mismos). La utilización de las nuevas drogas en monoterapia, se realiza luego de que los fármacos están en el mercado y demuestran su eficacia en la práctica clínica en las condiciones descritas anteriormente. De las nuevas DAE, las únicas que tienen aprobación para su uso en monoterapia son: lamotrigina, oxcarbacepina y topiramato. Las opciones terapéuticas en el tratamiento de las epilepsias aumentan cada año con la aparición de nuevas drogas en el comercio y los médicos deben conocer la farmacodinamia y la farmacocinética de las mismas así como sus indicaciones. Pregabalina es una nueva droga antiepiléptica, aprobada en el año 2004 en Europa y en el 2005 en los EE. UU., para el uso en terapia adjunta en pacientes con epilepsia parcial con o sin generalización secundaria. Las crisis parciales representan más del 50% del total de crisis epilépticas. La pregabalina tiene, además, efectos analgésicos y ansiolíticos. Es un análogo estructural, no funcional, del neurotransmisor GABA. No tiene efecto sobre los receptores GABA A ni GABA B, ni sobre la síntesis, liberación, o degradación del mismo. Estudios en modelos animales de epilepsia demostraron que su potencia antiepiléptica es entre dos y dieciocho veces superior al gabapentin (9-10). Se une al igual que el GABA, a la subunidad alfa 2 delta, proteína auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes, en los receptores presinápticos. Esta unión reduce la entrada de calcio en las terminales nerviosas, disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P (Figura 1). La pregabalina es activa en numerosos modelos animales de crisis epilépticas, excepto en ratas Wistar que se caracterizan por presentar crisis de ausencias espontáneas; en ellas no bloquea la actividad de espigaonda, al igual que el gabapentin (10). Figura 1: Mecanismo de acción de la pregabalina (adaptado de Hamandi y Sander, Seizure, 2006) (10) 5

6 La pregabalina presenta un excelente perfil farmacocinético luego de su administración por vía oral; la absorción es completa y rápida, obteniendo una concentración plasmática máxima en una hora y un nivel estable en sangre a las horas de tratamiento continuo. La toma de pregabalina con comidas no afecta su absorción. Su biodisponibilidad es del 90% y su vida media de 6,3 horas, aunque estudios en modelos animales de epilepsia sugieren que su vida media es más prolongada (11). La concentración plasmática de pregabalina es proporcional a la dosis administrada. No se une a proteínas plasmáticas y la molécula se excreta sin cambios en la orina. No induce ni inhibe a las enzimas del citocromo P450, por lo que no se han observado interacciones farmacocinéticas, en los estudios realizados durante su desarrollo. Si se administra pregabalina con oxicodona (analgésico opiáceo) se potencia la dificultad motora y cognitiva de esta última, así como la administración conjunta con lorazepam y/o alcohol potencia los efectos de los mismos. La eficacia y tolerabilidad de la pregabalina, para el tratamiento de las epilepsias focales, fue investigada en tres estudios, que permitieron su aprobación por las autoridades regulatorias de Europa y los EE.UU. Los mismos fueron multicéntricos, randomizados, doble ciego con placebo, como terapia adjunta en pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento. Un total de 1052 pacientes fueron incluidos en estos estudios, 758 en la rama de tratamiento y 294 en la rama placebo. El esquema de los protocolos de los estudios fue similar a los utilizados en los últimos diez años para otros fármacos antiepilépticos (11,12,13). Lo diferente fue la medida primaria de eficacia, establecida como la reducción de la frecuencia de crisis desde la línea de base (antes de empezar el estudio) hasta la finalización del tratamiento. Este dato se lo reportó como la tasa de respuesta media. La misma se midió en un rango de 100 hacia + 100, donde las reducciones de crisis se representaron en valores negativos. Un valor de 0 indicaba que no había cambios en la frecuencia de crisis, desde la línea de base; -33 indicaba 50% de reducción; -100 el paciente estaba libre de crisis. Como medida de eficacia secundaria se evaluó la tasa de respondedores: una reducción del 50% o más de las crisis y pacientes libres de crisis. El primer estudio (12) comparó un grupo de pacientes con placebo, otro con 150 mg de pregabalina y el tercero con 600 mg de pregabalina, divididos en tres dosis diarias, siempre en terapia adjunta. La tasa de respuesta media fue de 0,9 para el grupo de placebo, -11,5 con 150 mg de pregabalina y -31,4 para 600 mg diarios de pregabalina; estos valores se corresponden con reducciones en la frecuencia de crisis de -1,8, 20,6 y 47,8% respectivamente. La reducción de 50% o más de las crisis fue significativamente superior en el grupo tratado con 600 mg (43,5%) que en el grupo placebo (6,2%). La respuesta con 600 mg fue superior estadísticamente a la del grupo con 150 mg. Un dato muy interesante fue la proporción de pacientes libres de crisis durante el último mes de tratamiento: 12% de los pacientes tratados con 600 mg, 7% de los tratados con 150 mg y 1% en el grupo que recibió placebo (Ver Fig. 2). En otro estudio (11) se comparó placebo, y dosis de 50 mg, 150 mg, 300 mg y 600 mg, divididos en dos tomas diarias. La dosis completa de la medicación, en este estudio, fue recibida por los pacientes, desde el primer día de tratamiento. La reducción de la frecuencia de crisis, 6

7 comparada con la fase basal, fue del 7% en el grupo placebo, 12% en el grupo de 50 mg, 34% con 150 mg, 44% con 300 mg y 54% en el grupo de 600 mg. En las dosis comprendidas entre 150 mg y 600 mg, el estudio demostró una respuesta lineal entre la dosis y la eficacia clínica. El tercer estudio que también sirvió para la aprobación de pregabalina (13), comparó un grupo de pacientes con placebo versus otro grupo con 600 mg/día de pregabalina dividida en dos tomas diarias (300 mg dos veces al día) y otro en tres tomas diarias (200 mg tres veces al día). Los resultados de eficacia fueron similares en los dos grupos que recibían tratamiento activo, con una tasa de respuesta de 49% para el grupo de tres tomas diarias y de 43% para el de dos tomas, comparado con 9% para el grupo placebo. El porcentaje de reducción de crisis fue del 53% con 3 tomas diarias, 44,3% con dos tomas diarias, mientras que en el grupo placebo hubo un aumento del 1,2% en la frecuencia de crisis. Basados en el diseño y los resultados obtenidos, los autores concluyeron que la pregabalina podía administrarse inicialmente en dos tomas diarias y en caso de no tener una respuesta adecuada, se podía cambiar el esquema a tres tomas diarias. Los efectos indeseables del fármaco, dosis dependientes, fueron los mismos en los tres estudios: mareos (28,9%), somnolencia (20,8%), ataxia (13,2%) y aumento de peso (10,4%). Al comenzar con dosis altas rápidamente, se incrementan las posibilidades de intolerancia (Ver Tabla 1). Hubo una buena tolerancia en estos estudios, dado que 86,6% de los pacientes permanecieron en la extensión abierta de los mismos. Cuando se observan los resultados de los estudios regulatorios, hay que tener en cuenta que los mismos fueron realizados en pacientes Figura 2: Pacientes libres de crisis durante los últimos 28 días de tratamiento (adaptado de Arroyo, 2004) (12) 7

8 altamente refractarios al tratamiento, medicados con dos o tres DAE, simultáneamente, y a los cuales se les agregó pregabalina, en dosis fijas, al régimen de tratamiento. Cuál es el lugar que ocupa la pregabalina entre las numerosas drogas de las que disponemos en la actualidad para los pacientes con epilepsia parcial, y en base a qué estudios la comparamos? Frente a la disyuntiva con la que nos encontramos los médicos, debido a los múltiples tratamientos disponibles, necesitamos sugerencias o consejos. Es importante tener una aproximación científica hacia todos los aspectos del tratamiento. La medicina basada en la evidencia ha mejorado la evaluación de los mismos. En 2004 se publicaron guías de tratamiento (Asociación Americana de Epilepsia, NICE (Inglaterra) y SIGN (Escocia) y en el 2006 las guías de la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia (ILAE). La confección de estas guías se realizó en base a los estudios utilizados para la aprobación de las drogas por las autoridades regulatorias (FDA y EMEA), que tenían el mejor grado de evidencia. Dichos estudios han sido realizados con protocolos con dosis fijas, administrando la nueva droga en un tiempo determinado por el protocolo y en dosis desconocidas por el médico tratante, y no representan, necesariamente, la práctica clínica. Desde este punto de vista, las guías tienen una perspectiva clínica estrecha. Existen diferencias metodológicas entre las diferentes guías, a pesar de que utilizan la misma base de datos. Otra limitación que reduce el valor práctico de las guías es el tiempo. Ninguna guía publicada hasta la fecha, sugiere la utilización de drogas nuevas que hayan sido aprobadas para su uso en la práctica clínica, tales como levetiracetam, pregabalina o zonisamida. En 2007 (15) se publicó el primer trabajo Tabla 1: Efectos adversos observados en los estudios clínicos de pregabalina utilizada como terapia adjunta en pacientes con Epilepsia Parcial, que tomaban entre 1 y 3 drogas antiepilépticas (Gil-Nagel Rein, Gómez-Alonso, 2005) (14) Efecto Adverso Frecuencia (%) Suspensión del tratamiento (%) Pregabalina (n = 758) * Diferencia significativa con placebo. Placebo (n = 294) Pregabalina (n = 758) Placebo (n = 294) Mareo 28,9* 10,5 5,3 0,3 Somnolencia 20,8* 10,9 3,3 0 Ataxia 13,2* 4,1 3 0,3 Astenia 11,2 8,2 1,8 0,3 Aumento de peso 10,4* 1,4 0,4 0 Lesión accidental 9,9* 5,4 0,9 0 Cefalea 9,1 11,6 1,2 0 Visión borrosa 9* 4,4 1,6 0 Diplopía 8,4* 3,7 1,6 0,7 Temblor 7,5* 3,7 1,6 0,7 Dificultad de concentración 7* 2 1,3 0 8

9 que compara drogas nuevas con drogas clásicas, para epilepsia parcial y para epilepsia generalizada de reciente comienzo. Fue un estudio randomizado, abierto, pragmático, Clase III. También en 2007 (16) se publicó el primer trabajo, comparando una droga clásica con una droga nueva en monoterapia, en epilepsia de reciente comienzo, utilizando la guía de la ILAE. Fuera de esos estudios, no tenemos otras comparaciones para evaluar qué tratamiento utilizamos, más allá de la experiencia clínica y de la literatura disponible. En conclusión, la pregabalina es una droga efectiva en el tratamiento adjunto de crisis parciales, con mayor potencia que el gabapentin. Las ventajas que tiene sobre otras drogas son la ausencia de interacciones farmacocinéticas, su rápida absorción, su farmacocinética lineal. Puede ser indicada 2 veces al día. En los estudios realizados para su aprobación muestra, como pocas drogas antiepilépticas, un número interesante de pacientes libres de crisis. Probablemente, sea una droga altamente recomendable, para personas con epilepsia, mayores de 60 años. Desde 2005 utilizo pregabalina en pacientes que no han respondido a otros tratamientos y he tenido una muy buena respuesta de la droga. La mayoría de los pacientes han tolerado la misma en dosis de mg/día, utilizada con otra droga, y el número de crisis se redujo en la mayoría. El próximo paso importante, será contar con la aprobación para su uso en monoterapia y con estudios que comparen su utilidad con otras drogas. Referencias bibliográficas 1) Ramsay RE, Rowan AJ, Pryor FM. Special considerations in treating the elderly patient with epilepsy. Neurology 2004; 62(5 Suppl 2):S ) Campos M, Kanner A. Epilepsia, Diagnóstico y Tratamiento. Editorial Mediterráneo, ) Wyllie E. The treatment of epilepsy. Third edition. Lippincott W&W, ) Lüders H, Wyllie E. Classification of seizures. In Wyllie E, The treatment of epilepsy, Third Edition, Lippincott, W&W, Chapter 17, ) Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989; 30(4): ) Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 432(5): ) Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46(4): ) Gilliam F, Carter J, Vahle V. Tolerability of antiseizure medications: implications for health outcomes. Neurology 2004; 63(10 Suppl 4):S9-S12. 9) Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia 2004; 45(Suppl 6): ) Hamandi K, Sander JW. Pregabalin: a new antiepileptic drug for refractory epilepsy. Seizure 2006; 15(2): ) French JA, Kugler AR, Robbins JL et al. Dose-response trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures. Neurology 2003; 60(10): ) Arroyo S, Anhut H, Kugler AR et al. Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia 2004; 45(1): ) Beydoun A, Uthman BM, Kugler AR et al. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for add-on treatment of partial epilepsy. Neurology 2005, 64(3): ) Gil-Nagel Rein A, Gómez Alonso J. Experiencia clínica de la pregabalina en el tratamiento de las Epilepsias focales. Rev Neurol 2005; 40(10): ) Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369(9566): ) Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P et al. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007; 68(6):