Actualmente los medicamentos dispensados

Transcripción

1 Medicamentos genéricos y precios de referencia Luis Fernández Álvarez Cueli Miembro de la Comisión Provincial del Uso Racional del Medicamento de Castilla-La Mancha La obligación general es dispensar exactamente el medicamento indicado en la receta, pero se señalan cuatro excepciones: sustitución por causa legítima, sustitución genérica, sustitución por prescripción de EFG y sustitución por delegación Actualmente los medicamentos dispensados en una farmacia pueden ser: originales, licencias, copias o Especialidades Farmacéuticas Genéricas (EFG). Son medicamentos originales aquéllos que han desarrollado el esfuerzo de investigación (I+D) y, por lo tanto, tienen derecho a la posesión de la patente y posterior explotación durante un determinado número de años. Son licencias aquellos fármacos originales fabricados por laboratorios distintos de origen, pero que se acogen a una licencia del laboratorio investigador. Son copias, los medicamentos originales que son fabricados y comercializados por laboratorios diferentes de los descubridores de la molécula, pero que lo hacen cuando no existe patente, o ésta, está caducada. Hasta 1992, en España, no se podían patentar estos productos, sino que había que patentar el procedimiento de obtención. A esta situación se la conoce como patente de procedimiento. Si además el laboratorio comercializaba este medicamento con Denominación Común Internacional (DCI) o Denominación Oficial Española (DOE) se creaba un falso genérico. Esta situación da lugar a confusión, ya que estos productos no han demostrado bioequivalencia con los productos originales, a diferencia de los genéricos que sí que lo han hecho. Son EFG aquéllas que nacen al amparo de la Ley 13/1996, de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social de 30 de Diciembre de 1996, que en el capítulo III, modifica varios puntos de la Ley del Medicamento. Condiciones de las EFG: Han de coincidir con la especialidad de referencia en forma farmacéutica y composición cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales. Han de demostrar equivalencia terapéutica respecto a la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. A través de la circular 3/97 de fecha 6 de febrero de 1997, las EFG para ser autorizadas deben cumplir los siguientes requisitos: Tener igual composición cualitativa y cuantitativa en principio activo y la misma forma farmacéutica que el medicamento original. Ser segura y eficaz. No tener un margen terapéutico demasiado estrecho ni características de biodisponibilidad especiales que desaconsejen su aprobación como EFG. Poder demostrar su calidad. Ser esencialmente similar a la especialidad farmacéutica de referencia autorizada. Estar correctamente identificadas. Figurar en el etiquetado las siglas EFG. Sustitución de medicamentos La obligación general es la de dispensar exactamente el medicamento indicado en la receta, pero se le pueden señalar cuatro excepciones: 1. Sustitución por causa legítima: se puede sustituir una especialidad por otra cuando el farmacéutico no disponga de ella por causa legítima. Por jurisprudencia al respecto, se entiende por tal la inexistencia del medicamento o la imposibilidad de hacerse con él con la prontitud requerida. No obstante, la sustitución debería hacerse por una EFG, ya que ofrecen garantía de bioequivalencia. 2. Sustitución genérica cuasi obligatoria: surge al establecerse los precios de referencia. Así, si la especialidad prescrita sobrepasa unos precios máximos fijados por el Gobierno, el farmacéutico estará obligado a sustituir dicho fármaco por una EFG, con precio inferior al de referencia. Si el paciente insiste en conseguir el medicamento prescrito, deberá abonar la diferencia con respecto a dicho precio. EL MEDICO 60 ANUARIO 2001

2 Existe una medida de dudosa eficacia puesta en marcha por la Administración, que es el hecho de haber retirado la financiación de múltiples preparados anticatarrales, lo que acaba produciendo un mayor consumo de fármacos que no deberían serlo 3. Sustitución por prescripción de EFG: la Ley 13/1996 establece que cuando el médico prescribe una EFG, la sustitución sólo podrá hacerse por otra EFG, siempre que exista causa legítima. 4. Sustitución por delegación: cuando un médico prescribe un medicamento mediante la denominación DCI o DOE, sin indicar el nombre del titular o fabricante, se supone que está delegando en el farmacéutico la elección de la especialidad farmacéutica a dispensar. En el caso de que el médico prescriba bajo este supuesto, indicando EFG, el farmacéutico deberá dispensar a su elección, pero entre las EFG autorizadas. Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia Cuando un laboratorio investiga un fármaco original, realiza un proceso que incluye síntesis química, desarrollo preclínico, desarrollo galénico y desarrollo clínico. La patente del fármaco se solicita durante su investigación. Ésta permite la exclusividad de fabricación y comercialización de la sustancia durante al menos 20 años (20 años desde que se presenta la solicitud, habitualmente al comienzo de la investigación y 10 años de comercialización). A diferencia de los anteriores, los genéricos no disponen de patente, ya que aparecen cuando caduca la del fármaco original. Están sometidos a un desarrollo clínico simplificado ya que se les aplica la experiencia obtenida de los anteriores. Debido a que entre ambos puede haber diferencias en los excipientes (tipo y cantidades) y en el proceso de manufacturación, es obligatorio que demuestren su bioequivalencia en un estudio específico con humanos. En ocasiones, los mismos fabricantes descubridores de fármacos originales fabrican también genéricos, por lo que puede darse la circunstancia de que sean idénticos en todas sus características. El concepto de biodisponibilidad se refiere a la velocidad y magnitud en que un principio activo se absorbe a partir de una forma farmacéutica y queda disponible en el lugar de acción. Como es prácticamente imposible la obtención de muestras de estos lugares específicos (piénsese en el cerebro), se aceptan como representativas las concentraciones sanguíneas. La biodisponibilidad puede ser presentada de dos maneras: 1. Biodisponibilidad absoluta: compara las diferentes formas de administración de un fármaco con relación a la vía intravenosa. Se expresa en tantos por ciento o tanto por uno, siendo la administración IV la que tiene una biodisponibilidad del 100 por ciento ó Biodisponibilidad relativa: compara dos formas de presentación que utilizan una misma vía de administración, como por ejemplo un comprimido y una solución. En los estudios de biodisponibilidad se estudia el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas respecto al tiempo. En cuanto a la velocidad, tiene especial interés la determinación de la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo en que ésta se alcanza (T máx). Los datos de biodisponibilidad dependen no sólo del fármaco, sino también de circunstancias ajenas a él: Tipo de fármaco (por ejemplo, metabolismo de primer paso). Formulación farmacéutica. Tipo de paciente: edad, enfermedades, dieta, cumplimiento, raza, etc. Medicación concomitante. Horario y forma de administración. En resumen, se considera que dos fármacos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos, es decir, si contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma de dosificación y si su biodisponibilidad, en magnitud y velocidad, después de su administración a dosis iguales son similares en función de eficacia y seguridad. Si se cumplen los criterios anteriores, ambos fármacos son intercambiables. La variabilidad aceptada en bioequivalencia depende del tipo de fármaco de que se trate. Así el ABC puede variar en 20 por ciento. Los parámetros Cmáx y Tmáx entre un 20 y un 30 por ciento. En ciertos fármacos con márgenes terapéuticos estrechos, como antiepilépticos, digoxina o amitriptilina, no se aconseja su intercambiabilidad. El protocolo seguido para la demostración de bioequivalencia está regulado por las recomendaciones del Comité de Especialidades Farmacéu- EL MEDICO 62 ANUARIO 2001

3 COLABORACIONES ticas de la Unión Europea (CPMP) y la Food and Drug Administration (FDA) americana. Los participantes en el estudio han de ser voluntarios que cumplan las siguientes condiciones: Voluntarios sanos, sin enfermedad alguna. De ambos sexos. Entre 18 a 55 años. Con peso que no supere el por ciento del peso ideal para su altura y sexo. Deben dar su consentimiento por escrito. Habitualmente se trabaja con grupos de entre sujetos. El estudio es aleatorizado, cruzado y abierto (pero no ciego). Los sujetos participan en dos días. En uno de ellos toman uno de los preparados, luego se les van haciendo diferentes extracciones de sangre, cubriendo entre extracción y extracción, tres semividas de eliminación. Después viene el periodo de lavado, entre la toma de un fármaco y el otro. Éste no será inferior, al menos, a cinco semividas de eliminación del fármaco en estudio. Una vez determinados los parámetros de biodisponibilidad (ABC, Cmáx y Tmáx), se comparan ambos productos. La razón de estos parámetros será del por ciento, para un intervalo de confianza del 90%. Se recomienda una transformación logarítmica de los datos, lo que permite una variación algo mayor ( por ciento). Real Decreto 1035/1999, de 18 de junio de Sistema de precios de referencia en la financiación con cargo a fondos de la Seguridad Social o a fondos estatales afectos a la Sanidad (BOE 154, de 29 de junio de 1999) Desarrolla lo previsto en la Ley 25/1990, de 20 de Diciembre del Medicamento, modificada por la Ley 13/1996, de 30 de Diciembre, de Medidas Fiscales y la Ley 66/1997, de 30 de Diciembre de Medidas fiscales. Este Real Decreto regula el sistema de pre- Hay quien afirma que hay diferentes respuestas clínicas por parte de los pacientes, según si el medicamento prescrito es marca o EFG

4 Dos fármacos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos, es decir, si contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma de dosificación, y si su biodisponibilidad, en magnitud y velocidad, después de su administración a dosis iguales, es similar en función de eficacia y seguridad cios de referencia por el que se regirá la financiación con cargo a la Seguridad Social o a fondos estatales afectos a la Sanidad, de determinadas especialidades que se incluyan en los conjuntos homogéneos que se determinen por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Se define como conjunto homogéneo, aquél cuyas diferentes presentaciones farmacéuticas en él agrupadas han de estar calificadas como bioequivalentes, estando obligadas a que entre las mismas exista, al menos, una EFG. Se considera precio de referencia la cuantía máxima que se financiará con cargo a fondos de la SS o fondos estatales, de las diferentes especialidades farmacéuticas incluidas en cada uno de los conjuntos homogéneos que se determinen. Estos precios de referencia tendrán una duración mínima de un año, pudiendo ser revisados después por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Las presentaciones de las especialidades farmacéuticas que tengan la calificación de bioequivalentes y que estén incluidas en un conjunto homogéneo llevarán incorporadas las siglas EQ en el cupón precinto. Cuando la prescripción médica supere el precio de referencia, el farmacéutico sustituirá dicho medicamento por una EFG del mismo conjunto homogéneo, cuyo precio no supere el de referencia. Hasta aquí, lo que marca la Ley, pero, como médico de Atención Primaria, debo aclarar mi posición personal sobre este entramado del que más o menos todos los médicos hemos hablado en más de una ocasión. Algunos colegas dudan de la eficacia de unos medicamentos que han surgido exclusivamente porque son más baratos, sin que conozcamos ninguna otra causa de su bondad aparente. Se plantean que si un laboratorio está, como ya está ocurriendo, fabricando al mismo tiempo el medicamento original y la EFG qué gana con ello?. Parece que al menos uno de los dos fármacos ha de ser peor. Otros compañeros afirman por activa y por pasiva, que en su opinión personal, hay diferentes respuestas clínicas por parte de los pacientes según que el medicamento prescrito sea de marca o sea EFG. Otras veces podemos encontrarnos quejas sobre los frecuentes cambios que se producen en las farmacias una vez que hemos prescrito una EFG, aunque aquí cabría adelantar que las inspecciones farmacéuticas deberían actuar para vigilar los posibles abusos que pudieran producirse, dadas las abismales diferencias de precio que existen en este momento en determinadas especialidades genéricas. Otros hilan más fino y se cuestionan la variabilidad en el parámetro bioequivalencia del 20 por ciento en el ABC o en la de 30 por ciento en Tmáx o Cmáx entre el medicamento original y la EFG. Algunos afirman que si ya existen fármacos genéricos, que son una media de un 30% más baratos, por qué se ha elaborado un decreto de precios de referencia. Y pocos, muy pocos, aportan bibliografía que intente demostrar menores prestaciones terapéuticas por parte de las EFG. Trataré de aportar respuestas a cada una de estas preguntas, desde el punto de vista de un médico, no de un farmacólogo o químico. Un laboratorio descubridor de un fármaco no es fácil que pierda dinero porque surjan medicamentos EFG, después de 10 años de explotación de patente. Más bien lo que hace es seguir ganando dinero con su marca de fantasía o con su EFG, mientras investiga una nueva molécula que sustituya a la anterior y, que en caso de descubrirla, venderá a un precio tremendamente superior. Además, para los más escépticos, cabría preguntarse por qué nos hemos vuelto tan "puntillosos" con las EFG, cuando en los últimos 10 años hemos estado utilizando "copias", con muchas menos garantías de calidad ya que, recordemos, sólo disponían de "patente de procedimiento", esto es, que utilizaban un método diferente para la obtención de la misma molécula, sin disponer de los estudios de bioequivalencia a que hoy día se obliga a las EFG. Los compañeros que tienen la impresión subjetiva de utilizar productos de menor calidad, deberían ser un poco más objetivos al hacer sus críticas y tratar de valorar las EFG en función de la bibliografía publicada, de igual manera que exigimos con cualquier otro fármaco de nueva aparición. Comprobarán que ésta es mínima, si es que consiguen encontrarla. En el tema de los cambios por parte de la farmacia, creo que es un asunto que excede de nuestras competencias, siempre y cuando admitamos que los genéricos son todos "iguales". No parece ético que una farmacia se dedique a cambiar sistemáticamente una EFG por otra más EL MEDICO 64 ANUARIO 2001

5 COLABORACIONES cara. Para evitarlo, lo primero que hemos de hacer es poner el "apellido" de la EFG (si no, lo que hace el farmacéutico es una sustitución por delegación, cosa absolutamente legal) y, si después el farmacéutico se dedica a cambiar un genérico por otro, que firme la receta. En caso de que se produjeran abusos, no serían muy difíciles de detectar por parte de los responsables. Respecto a la cuestión del margen del 20 por ciento de bioequivalencia, siempre hemos de recordar que es + ó, por lo que no tenemos que pensar que en todos los casos los resultados vayan en detrimento de la EFG. En cualquier caso, conviene recordar que la normativa para aprobación de bioequivalencia viene de la CEE y de la FDA americana, instituciones que no creo sean muy sospechosas de falta de seriedad. Lo que hay que exigir siempre a las autoridades competentes es que sigan vigilantes para que esta normativa se cumpla taxativamente. Sobre el decreto de precios de referencia, puedo estar de acuerdo con otros compañeros en que es una norma que se podría haber ahorrado. Bastaría con haber elaborado un sistema de fijación de precios EFG más ventajoso, o un sistema de fijación de precios máximos financiables de las EFG, o bien, haber elaborado un sistema de precios de referencia sin necesidad de obligar a la fabricación de EFG, pues ya hay suficientes copias en el mercado. Pero estoy seguro de que alguna otra razón, que a mi se me escapa, obligó a las autoridades a la publicación de este decreto. Debo citar las que son, a mi juicio, las principales causas del aumento del consumo farmacéutico. Causas que generan aumento del gasto farmacéutico 1) Envejecimiento progresivo de la población (más acusado en España que en otros países de nuestro entorno). Algunos profesionales se preguntan que si ya existen fármacos genéricos, que son una media de un 30 por ciento más baratos, por qué se ha elaborado un decreto de precios de referencia

6 Cada prescripción que hace el médico es necesaria y no se utiliza, como algunos llegan a decir, como una forma de castigar a la Administración 2) Masificación de las consultas en Atención Primaria (sigue vigente la reclamación de los 10 minutos mínimos por asistencia). 3) Eternas listas de espera para especialistas que obligan a mantener tratamientos de mantenimiento. 4) Continua aparición de nuevos fármacos que vienen a sustituir a los anteriormente existentes y que son mucho más caros. No siempre se consigue con estos fármacos una gran mejoría terapéutica, sino que en muchos casos, sólo mejoran el perfil de efectos secundarios. 5) Existencia de protocolos de tratamiento de enfermedades tradicionales cada vez más exigentes, que determinan un mayor gasto en su control. Por ejemplo, los actualmente existentes de HTA o diabetes, inciden en la importancia de conseguir unas cifras cada vez más bajas, lo que determina un mayor uso de fármacos. Los pacientes, en general, prefieren tomar una pastilla más que modificar sustancialmente su forma de vida. 6) Entrada de la Medicina Familiar y Generalista en el tratamiento masivo de patologías hasta hace unos años infradiagnosticadas o, al menos, infratratadas, como es el caso de la depresión. 7) Aparición de protocolos para prevención secundaria y primaria. Así, cada vez son menos los pacientes que salen de un servicio de Cardiología sin un fármaco hipolipemiante, si han sufrido un acontecimiento cardíaco. En el reciente NCEP - ATP-III (Nacional Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel - III) se postula a la diabetes, entre otras, como patología equivalente a la coronaria para realizar prevención secundaria. 8) Mejoría indudable en el tratamiento de determinados procesos que anteriormente eran muy débilmente considerados. Léase, por ejemplo, el asma, donde hasta hace poco tiempo era el salbutamol el único fármaco prescrito en muchas ocasiones. Hoy día, con la generalización del uso de los modernos antiinflamatorios locales, se consiguen muy importantes mejoras de la calidad de vida. 9) Aparición de antibióticos cada vez más potentes, no siempre correctamente utilizados, que determinan un importante incremento del gasto con respecto a los anteriormente existentes. 10) Tratamiento masivo de procesos en los que anteriormente casi no se hacía nada, caso de la osteoporosis, con fármacos, por cierto, muy caros; nuevos antiagregantes plaquetarios; THS en la mujer; nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer; tratamientos antihormonales usados de manera crónica como en el caso del cáncer de próstata o de mama, etc. 11) Medidas de dudosa eficacia puestas en práctica por la Administración, como es el hecho de haber retirado la financiación de múltiples preparados anticatarrales que acaban produciendo un mayor consumo de fármacos que no deberían serlo. O el hecho de considerar a determinados productos como UTB (Especialidad Farmacéutica de Baja Utilidad Terapéutica), como ocurre con el caso de las pomadas antiinflamatorias, que acaban produciendo desviación del consumo hacia preparados que no son UTBs, pero de mucho mayor costo y, a veces, de mayores efectos secundarios. O el permiso para registrar determinados medicamentos a precios desorbitados, cosa que los profanos no acabamos de entender, ya que es el Ministerio el que aprueba el precio y el que se encuentra en situación de monopolio dado que los fármacos son consumidos casi en su totalidad por usuarios del sistema. Entonces cuál es la solución?. Parto de la base de que el médico que trabaja para la Seguridad Social se considera responsable del gasto que genera. Es de suponer que si trabajáramos para una empresa privada, ésta nos pediría cuentas de nuestro gasto y que a nosotros nos preocuparía el tema. Por lo tanto, doy por sentado, que cada prescripción que hacemos es necesaria y no se utiliza, como algunos llegan a decir, como una forma de "castigar" a la Administración. Es evidente que existen muchos ángulos desde los que se puede atacar el problema, pero todos pasan por tener claro que en España existe una situación concreta, más acusada que en otros países, de exceso de consumo. Basta con comprobar cómo mediante el cociente nº total de recetas / población total marchamos claramente a la cabeza. Así este cociente es de 7 5 en Alemania; 9 8 en Bélgica; 5 8 en Francia; 8 3 en Holanda; 6 0 en Italia; 10 3 en el Reino Unido y 14 9 en España. Es decir no es que los medicamentos sean más caros (que son EL MEDICO 66 ANUARIO 2001

7 En España existe un problema más acusado que en el resto de los países de exceso de consumo de medicamentos bastante más baratos que la media de Europa) sino que se consumen en mucho mayor medida. Por lo tanto, el consumo de genéricos puede, a corto plazo, frenar un poco el crecimiento del gasto que se ha mantenido durante muchos años con cifras de dos dígitos, e incluso podemos imaginar un futuro similar al de países como EEUU, con consumo en número de envases EFG superior al 50 por ciento, Alemania o Reino Unido con cifras de más del 40 por ciento, o Dinamarca con cotas de más del 60 por ciento. Pero lo que no va a conseguir es disminuir de manera notable el crecimiento del gasto, a menos que se disminuya el consumo. Empezar por disminuir las listas de espera y aumentar el tiempo dedicado a cada paciente en consulta parece el comienzo más razonable. Establecer protocolos de tratamiento convenientemente consensuados, en los que quede claro si el tratamiento antihipertensivo debe de hacerse de entrada con diuréticos o betabloqueadores, tal y como señala la JNC-VI, o con cualquier fármaco, como señala la OMS. Habrá que ponerse de acuerdo sobre qué tipo de antibiótico usar para los procesos respiratorios habitualmente diagnosticados en la consulta de Atención Primaria, si es que es necesario. Habrá que responsabilizar a los especialistas hospitalarios de los tratamientos que ellos prescriben y que, en muchos casos, van a permanecer a perpetuidad. Habrá que dejar claro si una estatina es mejor que otra y cuál utilizar. Habrá que facilitar el uso del antiinflamatorio para el asma, indicando en qué casos utilizar los menos potentes y en qué casos los modernos más potentes... y así podríamos seguir con otros cuantos más. Estableciendo todos estos protocolos con criterios realmente científicos, basados en la evidencia existente hasta el momento, tratando de que los ensayos clínicos que se aporten sean financiados por el Estado o por Instituciones sin intereses particulares y velando porque la propia Administración no se convierta en "sesgadora" de los resultados con el único ánimo de ahorrarse dinero. Dejo para nuestros responsables políticos la decisión sobre el copago, ya que son ellos los que lo han impedido hasta el momento. Creo que la mayoría de los médicos de primera línea estaríamos de acuerdo en algún sistema que primara el no abuso del medicamento (no hay nada más demagógico que la gratuidad sin límites para todo el mundo). Bibliografía 1. Salgado, A. Medicamentos genéricos. Realidad y perspectivas. Géminis Págs Zamarriego, J. Secretario General de AESEG. Farmaindustria ha impedido el desarrollo de genéricos. 3. Navarro, M.A. et al. Diferencias en la liberación de omeprazol en cuatro preparados comerciales: influencia del ph y la concentración iónica. Gastroenterología y Hepatología. Vol 21. Nº Real Decreto 1035/1999 de 18 de junio de Sistema de Precios de referencia en la Financiación con cargo a fondos de la Seguridad Social o a fondos estatales afectos a la sanidad. 5. El Gasto en Medicamentos y las propuestas del Colegio de farmacéuticos de Madrid. 6. Quién paga las recetas?. 7. Medicamentos genéricos. Calidad a menor precio. 8. Muñío, S. Mercado de Medicamentos genéricos en el mundo. 9. Las especialidades farmacéuticas genéricas. BIF 10. Nº 29. Noviembre Bioequivalencia: hablemos del 20%. SEFAP. 11. Solicitudes de autorización de un medicamento genérico. SEFH. Julio-Agosto-Septiembre Procedimiento de tramitación de solicitudes de especialidades farmacéuticas genéricas. Mº de S y C. 13. Inclusión de las siglas EFG para obtener la condición de EFG. Mº de S y C. 14. Bioequivalencia y su relación con las EFG. SE- FAP. 15. Especialidades Farmacéuticas Genéricas: no es oro todo lo que reluce. Atención Primaria vol 24. Nº 7, 31 de octubre de Reacción alérgica al excipiente de un genérico. Atención Primaria. Vol 28. Nº 3. Julio-Agosto Contestación al editorial de Atención Primaria "EFG: no es oro todo lo que reluce". Atención Primaria. Vol 26. Nº de septiembre de Almirall Bolíbar, M. EFG: medicamentos bioequivalentes e intercambiables. Atención Primaria. Vol 21. Nº de abril de Díez M.V. Aclaraciones al concepto de genérico. ITSS. Vol. 22 Nº Sanidad afirma que la evolución del gasto farmacéutico es "francamente buena". 21. Rodríguez, S. y Salgado, A. El médico y las EFG. 22. Díaz García, J.M. Medicamentos genéricos y oficinas de farmacia. 23. Rodríguez, M. y Bigorra, J. Productos genéricos en España. 24. Real Decreto Ley 5/2000, de 23 de junio, de Medidas Urgentes de Contención del Gasto Farmacéutico público de racionalización del Uso de los Medicamentos. 25. Principios activos de mayor consumo en 1999 ordenados por importe de PVP. ITSS. Vol 24. Nº Dossier "El Global". EL MEDICO 68 ANUARIO 2001