Fármacos e insuficiencia hepática. Dra. Mar Montes Servicio de Farmacia Hospital de Barcelona
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- Nieves Vargas Bustos
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1 Fármacos e insuficiencia hepática Dra. Mar Montes Servicio de Farmacia Hospital de Barcelona
2 1.- Introducción - Absorción - Distribución - Eliminación Fármacos y metabolitos Disfunción hepática aclaramiento hepático excreción biliar afectación de unión a proteínas plasmáticas FARMACOCINÉTICA
3 Cirrosis: metabolismo biodisponibilidad oral Tipos de afectación hepática: - Aguda: capacidad metabólica - Crónica (sin cirrosis): no se altera la eliminación - Cirrosis: depuración intrínseca colaterales portosistémicas
4 Fármacos que se metabolizan a nivel hepático: Ácido Valproico Ceftriaxona Claritromicina Clindamicina Clometiazol Diazepam Fenitoína Labetalol Lorazepam Lorazepam Metoprolol Morfina Nitroglicerina Prednisona Propranolol Rifampicina Verapamilo
5 2.- Características de la IH Cantidad y/o actividad hepatocito Masa celular Flujo sanguíneo Derivaciones portosistémicas Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y α1- glucoproteína ácida Obstrucción biliar Alteración de función renal
6 3.- Efectos de la IH en la farmacocinética Absorción Distribución Metabolismo Eliminación
7 1.- Absorción CN: Efecto de 1r paso antes de llegar a circulación sistémica en pacientes con IH Cirrosis: absorción alterada retraso vaciamiento gástrico retraso absorción ATENCIÓN: en formas orales retardadas!!
8 2.- Distribución CN: fármaco libre entra y sale de tejidos Cirrosis: síntesis de proteínas plasmáticas bilirrubina (impide unión fármaco-proteína) unión a proteínas plasmáticas Edema: Vd hidrófilos Hay que dosis de carga BETALACTÁMICOS
9 3.- Eliminación a. Metabolismo: masa celular hepática actividad enzimática toma O 2 y fármacos a través del endotelio aclaramiento semivida de eliminación ATRACURIO y PROPOFOL metabolismo extrahepático
10 3.- Eliminación b. Excreción biliar: Sólo afectada en colelitiasis de origen hepático formación o secreción de bilis aclaramiento si se eliminan por esta vía RIFAMPICINA, DOXORUBICINA, VINCRISTINA
11 3.- Eliminación c. Excreción renal: Síndrome hepatorenal CL de los excretados por riñón sobreestimación del cálculo de CLcr FLUCONAZOL, LITIO
12 4.- Aclaramiento hepático (CL H ) Aclaramiento (CL) total: CL H +CL R CL H = Q H E H Q H = flujo de sangre hepático E H = tasa de extracción hepática Q H CL intrínseco fármaco libre Fracción fármaco libre
13 Eficiencia del hígado para eliminar fármacos (tasa de extracción): E H Alta > 0,7 Baja < 0,3 Intermedia 0,3-0,7
14 Tasa de extracción alta (>0,7) CL H = Q H E H Fármacos con efecto primer paso Biodisponibilidad oral CL H ~Q H IH: Q H desviaciones portosistémicas efecto primer paso biodisponibilidad metabolismo Recomendaciones: dosis inicial y de mantenimiento (v.oral) dosis mantenimiento (i.v) CLOMETIAZOL 10% 100% CARVEDILOL x 5
15 Tasa de extracción baja (< 0,3) Fármacos con efecto primer paso BD oral >70% CL H unión a proteínas plasmáticas CL H intrínseco Elim de fc LIBRE Alta unión a proteínas (>0,9) albúmina fracción libre sobredosificación FENITOÍNA, NAPROXENO Baja unión a proteínas (<0,9) CL H : capacidad de hepatocito dosis de mantenimiento i.v y v.o
16 Algunos ejemplos de unión a proteínas: unido libre 98% 2% 96% 4% X 2 fracción libre 80% 20% 78% 22% Aumenta el 10% la fracción libre Fenitoína Concentración DPH observada Conc. DPH ajustada= Albúmina plasmática 0,9 * ( ) + 0,1 VN albúmina (4,4 g/dl) Fórmula de Sheiner y Tozer
17 Ejemplo: paciente en tratamiento con fenitoína 100 mg/8h y niveles de 6 mg/l. La concentración de albúmina es de 2 g/dl. Niveles normales de fenitoína: mg/l. 6 mg/l Conc. DPH ajustada= = 2 g/dl 0,9 * ( ) + 0,1 4,4 g/dl = 11,8 mg/l
18 Fármaco Variación en CL H (%) extracción hepática Lidocaína -40 Metoprolol -25 Morfina -7 Petidina -50 Propranolol -62 Verapamilo -50 extracción hepática Ampicilina -16 Atenolol +23 Cloramfenicol -65 Diazepam -53 Furosemida -15 Lorazepam +8 Prednisona +9 Warfarina 0
19 fármacos con tasa de extracción alta (>70%) bromocriptina buspirona (0,96) ciclosporina (0,72) cisaprida clometiazol (0,9) dinitrato de isosorbida (0,78) fluvastatina (0,71) imipramina labetalol levodopa lovastatina (0,95) metoprolol midazolam nicardipino (0,82) nisoldipino (0,96) nitroglicerina (1) pentazocina (0,8) praziquantel propranolol (0,75) sertralina (1) sumatriptan (0,82) tacrina tacrolimus (0,75) y sirolimus venlafaxina (0,7) verapamilo (0,9) morfina (0,76)
20 fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y alta unión a proteínas (>90%) ceftriaxona claritromicina clindamicina clofibrato clorambucilo clordiazepóxido diazepam fenitoína gemfibrozilo glipizida lansoprazol lorazepam metadona micofenolato de mofetilo oxazepam prednisolona prednisona rifampicina tamoxifeno tolbutamida trazodona zolpidem
21 fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y baja unión a proteínas (<90%) alprazolam bromazepam carbamazepina ciclofosfamida citalopram clobazam difenhidramina doxiciclina etosuximida fenobarbital flunitrazepam fluoxetina flurazepam fluvoxamina isoniazida lamotrigina levetiracetam metilprednisolona metoclopramida metronidazol nitrazepam paracetamol prednisona risperidona teofilina topiramato triazolam zopiclona
22 Tasa de extracción intermedia (0,3-0,7): Fármacos con biodisponibilidad > 40% desviaciones portosistémicas poco importantes Cirrosis: Cl H Recomendaciones: = dosis inicial (rango bajo) dosis mantenimiento
23 5.- Farmacodinamia Receptor Afinidad fc-receptor Actividad intrínseca del receptor - Encefalopatía morfina y benzodiazepinas - Daños neurológicos antipsicóticos o clometiazol - Fallo renal AINEs - Efecto antagonistas β- adrenérgicos (PROPRANOLOL) - Resistencia a diuréticos del asa (FUROSEMIDA, TORASEMIDA) - Efectos neurológicos de las quinolonas
24 6.- Valoración de la función hepática Child-Pugh A: leve no modificar B: moderado 10-40% C: grave > 50% Indicador 1 punto 2 puntos 3 puntos Bilirrubina sérica (mg/dl) <2 2-3 >3 Albúmina sérica (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8 Tiempo de protrombina (s>control) <4 4-6 >6 Encefalopatía (grado) no Ascites no ligera moderada 5-6 puntos: grupo A (ligera), 7-9 puntos: grupo B (moderada), puntos: grupo C (severa)
25 Escala MELD ( model for end-stage liver disease ) predice mortalidad a los 3 meses en pacientes en lista de espera para trasplante. Basado en: Bilirrubina, creatinina, INR, causa de IH Otros: extracción (dependientes de flujo): verde indocianina, galactosa, sorbitol extracción (dependientes de ez hepáticos): antipirina, cafeína 14 CO 2 en aire espirado con eritromicina o cafeína
26 Recomendaciones: - tasa extracción: BD oral dosis - tasa extracción y unión proteínas: ajuste en base a fracción libre - tasa extracción y unión proteínas: dosificación por concentración total A tener en cuenta: - CL renal - Volumen de distribución en fcs hidrofílicos D carga - Precaución en Child-Pugh C
27 GRACIAS
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