Interacciones farmacológicas. Dr. P Guerra

Transcripción

1 Interacciones farmacológicas Dr. P Guerra

2 DEFINICION Interacción: Modificación de la acción de un fármaco en magnitud o en duración debido a la administración previa o concomitante de otra sustancia. Clinicamente relevante: Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco cambia en tal magnitud que se requiere ajuste de la dosis o intervención médica. Cuando el uso concomitante de dos fármacos que interactúan puede ocurrir cuando ambos son utilizados según las recomendaciones terapéuticas.

3 Relevancia de las interacciones en la práctica clínica i Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son debidos a efectos adversos de los medicamentos. i Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a interacciones.

4 CLASIFICACIÓN Beneficiosa ~ Adversa. Potencial ~ Importancia clínica: Baja - Dudosa Moderada Grave Documentación: Excelente Demostrada en estudios bien controlados. Buena Datos de buena calidad pero no hay estudios bien controlados. Moderada Existencia de datos sugestivos. Buena documentación para un fármaco similar. Pobre Datos muy limitados pero teóricamnete posible. Improbable- Documentación mala; no hay base farmacológica (PK7PD).

5 Mecanismos de interacción entre fármacos Interacciones químicas o farmacéuticas 6 (inactivación química) Interacciones farmacocinéticas 6 (alteraciones del proceso LADME) Interacciones farmacodinámicas 6 (alteraciones a nivel del mecanismo de acción)

6 Mecanismos de interacción farmacocinética Absorción: Alteraciones de ph, adsorción, formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas Metabolismo: Inhibición enzimática, inducción enzimática Eliminación: Alteración circulación enterohepática, alteración reabsorción tubular, alteración secreción tubular

7 Interacciones a nivel de la absorción Inhibición de la absorción por: Farmacos con gran área superficial (antiacidos) Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina) Quelantes (cationes) Alteración de la motilidad GI Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida) Disminución de la motilidad (anticolinérgicos, opiaceos) Alteraciones del ph gastrointestinal (anti-h2, IBPs)

8 1000 Concentration (ng/ml) A: Diclofenac B: Dosmalfate+Diclofenac Time (hours) Figure 1: Mean Plasma vs. Time profiles for both treatments.

9 Alteración de la absorción Fármacos con problemas en su absorción Fármaco Ketoconazol Itraconazol Requisitos Requiere ph gástrico ácido para la absorción óptima. Evitar en pacientes con aclorhidria, con antih 2, antiácidos o inhibidores de la bomba de protones. Fluorquinolonas Deben separase de los cationes di o trivalentes (calcio, antiácidos, hierro o DDI) ya que la quelación disminuye su absorción.

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11 Interacciones a nivel de la absorción-efecto de la comida Con el estomago vacío didanosina, tetraciclinas Con comida itraconazol, saquinavir Efectos sobre el metabolismo de fármacos Zumo de pomelo

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14 Interacciones por desplazamiento de la unión a proteínas Competencia entre fármacos por sitios de unión de proteínas o tisulares: El incremento de la fracción libre puede llevar a un mayor efecto farmacológico: Warfarina - sulfametoxazol Digoxina - quinidina

15 Interacciones por desplazamiento de unión a proteínas Las interacción por desplazamiento de fármacos de su unión a proteínas suelen ser poco relevantes en la clínica. Sin embargo debería prestarse atención a los fármacos que Exhiben alta unión a proteínas (> 95%) Tienen estrecho rango terapéutico Saturan los puntos de fijación a dosis terapéuticas Tienen bajo volumen de distribución Tienen vida media larga

16 Fármacos Cómo interactúan? Cambios en el metabolismo Sistema enzimático CYP450 Reacciones metabólicas fase I (oxidación, reducción) Biotransformación en compuestos más hidrofílicos para poder ser excretados. Conjugación Reacciónes metabólicas fase II (glucuronidación, acetilación...) Unión de una sustancia química a otra formando un compuesto más soluble.

17 Sistema CYP450 Hay más de 25 isoenzimas humanas, cada una codificada por un gen diferente, divididas en 4 familias (I al IV) y seis subfamilias (A a la F). CYP450 I II III IV IA1 IA2 IIA3 IIB6 IIC8 IID6 IIE1 IIF1 IIIA3 IVB1 IIB7 IIC9 IID7 IIIA4 IIB8 IIC10 IID8 IIIA5

18 Sistema CYP450 Substrato Fármaco que se metaboliza por un sistema enzimático. Más del 50% de los fármacos metabolizados son substratos de la isoenzima 3A4 Representa el 60% del total de CYP450 del hígado y el 70% en el intestino Un extenso metabolismo en el tracto gastrointestinal contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos fármacos.

19 Inhibidores Sistema CYP450 Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450 Proceso competitivo y reversible El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor. Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal Hay inhibidores potentes, moderados o débiles No es necesario que un inhibidor sea sustrato del isoenzima, ejemplo fluconazol

20 Farmacocinética: interacción con ritonavir

21 Sistema CYP450 Inductores Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteina. Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. Un fármaco puede inducir varios genes a la vez. Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa.

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25 Ejemplos CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR 1A2 Aminas aromáticas Cafeina Fenacetina Teofilina Paracetamol Fluvoxamina Furafilina Paroxetina Eritromicina Claritromicina Carne a la brasa Tabaco Vegetales Ritonavir Carbamazepina Fenitoina Cafeina 2A6 2C9 Cumarina Nicotina AINEs Fenitoina Tolbutamida S-warfarina Dietilditiocarbamato 8-metoxipsoraleno trancilpromina Sulfafenazona Sulfinpirazona Barbituratos Rifampicina Barbituratos Cumarina S-warfarina Tolbutamida

26 Ejemplos CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR 2C19 Citalopram Diazepam Hexobarbital Imipramina Omeprazol Proguanil Propanolol Trancilpromina Fluconazol Fluoxetina Rifampicina Barbituratos Mefenitoina Omeprazol 2D6 Antidepresivos Neurolépticos Beta-bloqueantes Codeina Dextrometorfan Etilmorfina Nicotina Ajmalina Fluoxetina Paroxetina Quinidina Ritonavir Ninguno conocido Debrisoquina Dextrometorfano 2E1 Alcoholes Cafeina Dapsona Enflurano Paracetamol Teofilina Dietilditiocarbamato Dimetilsulfoxido Disulfiram Etanol Isoniazida Cafeina Cloroxazona

27 Ejemplos CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR 3A4 Astemizol Amlodipino Atorvastatina Carbamazepina Cerivastatina Cicloporina Cisaprida Claritromicina Dapsona Digitoxina Diazepam Eritromicina Esteroides Felodipina Fluoxetina Inhibidores de la proteasa Nifedipina Paracetamol Quinidina Sertralina Simvastatina Terfenadina Triazolam Verapamil Warfarina Amiodarona Cotrimazol Cimetidina Claritromicina Diltiazem Efavirenz Eritromicina Fluconazol Fluoxetina Itraconazol Ketoconazol Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Troleandomicina Zumo de uva Carbamazepina Dexametasona Efavirenz Fenitoina Fenobarbital Nevirapina Rifampicina Rifabutina Ritonavir Troglitazona Troleandomicina Dapsona Eritromicina Ketoconaozol Lidocaina

28 Transportador transmembrana En las células intestinales y otras membranas existen tranportadores de fármacos como la glicoproteina P. Es el producto del gen mdr1, asociado con la resistencia a agentes quimioterápicos. Es inducible y responsable de la eliminación de ciertas sustancias de la célula. Se cree que contribuye a la pobre biodisponibilidad de ciertos fármacos. Varios de los inhibidores de la proteasa son sustratos e inhibidores de esta proteina (ritonavir). Existe coordinación con la CYP3A4.

29 Quinidina Nifedipino Mibefradil Amiodarona Propranolol Ketoconazol Claritromicina

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31 Interacción CyA e Hipericum Perforatum

32 Cómo se producen las interacciones y de qué depende su relevancia clínica?

33 Cómo se produce una interacción metabólica entre fármacos AGENTES INHIBIDORES DE CYP 450 Compiten, SUSTRATOS DE Inhiben, CYP 450 Estimulan AGENTES ESTIMULANTES DE CYP 450 Enzimas hepaticas CYP 450 CP450 3A4 CP450 2C9 CP450 2D6 CP450 1A2 Se puede producir un cambio en las concentraciones plasmáticas de uno de los fármacos interactuantes Otras

34 Factores que influyen en el desenlace FACTORES del PACIENTE Genéticos Enfermedades Dieta Medio ambiente Tabaco Alcohol de una interacción. RESULTADO CLINICO DE UNA INTERACCION ENTRE FARMACOS GRAN VARIABILIDAD FACTORES FARMACOLOGICOS Dosis Duración Pauta Secuencia Vía adm. Forma de dosif. Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25

35 De qué depende la relevancia clínica de una interacción metabólica entre fármacos? De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inducción. De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inhibición. De la existencia de vías metabólicas alternativas. De que la interacción farmacocinética derive en alteraciones farmacodinámicas. Del efecto farmacológico del medicamento afectado.

36 Consecuencias de una interacción metabólica por competición de sustrato Ambos se 2 fármacos metabolizan, con igual afinidad no hay interferencia pero sin saturación 2 fármacos, uno de ellos tiene mayor afinidad pero no satura el sistema 2 fármacos con igual afinidad se satura el sistema 2 fármacos, uno de ellos tiene mayor afinidad y se satura el sistema Enzimas hepáticas CYP 450 Ambos se metabolizan, no hay interferencia Ambos se acumulan, hay interacción, produciendose o no efecto clínico Se acumula el fármaco con menor afinidad, y tendrá o no efecto clínico.

37 Consecuencias de una interacción metabólica por competición de sustrato Además de considerar argumentos de afinidad y saturación, hay que revisar: 1.- En los casos de estimulación o inhibición metabólica - la presencia de metabolitos activos - la presencia de profármacos 2.- La presencia de vías metabólicas alternativas 3.- La posible deficiencia genética o por enfermedad de capacidad metabólica.

38 Interacciones a nivel de la eliminación Alteraciones en la eliminación Bloqueo de la secreción en el túbulo renal: Probenecid disminuye la eliminación de penicilina. Alteración del ph urinario. La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de asa, antidepresivos, barbitúricos,... (ácidos). La acidificación de la orina incrementa la eliminación de anfetaminas, metformina, meperidina, morfina...(bases)

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40 Qué debemos conocer para evaluar la seguridad del uso concomitante de fármacos (I) Conocer las caracérísticas PK y PD para tratar de identificar los fármacos con potencial de interacción. Considerar la enfermedad Considerar el paciente

41 Fármacos Los que requieren un control preciso de las concentraciones plasmáticas y por tanto índice terapéutico estrecho.. Fármacos con una curva dosis respuesta muy pendiente. Inductores o inhibidores enzimáticos. Con metabolismo saturable (cinética de orden cero). Tratamientos crónicos.

42 Pacientes Múltiples patologías. Patologías que requieren multiples fármacos para su control. Pacientes gravemente enfermos. Alteraciones de la función renal o hepática. Ancianos.

43 La enfermedad Efecto intrínseco de la enfermedad Betabloqueantes y epinefrina: Producen reacción hipertensiva en sujetos sin anafilaxia. El mismo betabloqueante inhibe la respuesta presora en pacientes con anafilaxia. Diuréticos y AINEs: En pacientes hipertensos aumenta la TA, en pacientes con IC pueden producir una descompensación aguda y grave. Aminoglucósidos y etacrínico: Ototoxicidad aditiva. En pacientes con insuficiencia renal se incrementa el riesgo.

44 Qué debemos conocer para evaluar la seguridad del uso concomitante de fármacos (II) Cuantificar la magnitud de la interacción, cinética y/o dinámicamente. Conocer la frecuencia de la interacción. Conocer la repercusión clínica de la interacción. Conocer la gravedad de la interacción

45 Ejemplo de Micromedex DRUG-DRUG INTERACTIONS L. GLYBURIDE 1. Summary: The concurrent administration of ciprofloxacin and glyburide has caused severe hypoglycemia, resulting in fatalities in some patients (Prod Info Cipro(R), 2000). 2. Adverse Effect: severe hypoglycemia 3. Clinical Management: If concurrent therapy with ciprofloxacin and glyburide is necessary, closely monitor the blood glucose level and adjust the dosing of glyburide as indicated. 4. Severity: major 5. Onset: delayed 6. Documentation: poor 7. Probable Mechanism: unknown

46 Fuentes de información Estudios in vitro. Deben ser interpretados cualitativamente. Si un estudio adecuado no detecta una interacción no es necesario realizar un estudio in vivo. Estudios in vivo en humanos. Si un estudio in vitro indica una interacción debe realizarse un estudio relevante in vivo. Notificación espontánea (tarjeta amarilla) Series de Casos.

47 Cuidado! Evaluación de la información Extrapolación de datos de sujetos sanos a la población de pacientes. Las interacciones farmacocinéticas pueden evaluarse en sanos. Las farmacodinámicas dependerán del efecto farmacodinámico objeto del estudio. Considerar la posible interacción relacionada con la enfermedad. Considerar la posibilidad de polimorfismo genético.

48 Cuidado! Evaluación de la información Extrapolación de una interacción de un miembro de una clase farmacológica a todos los miembros de la misma clase. Evaluación inapropiada de la significación (causal y clínica) de los casos comunicados a los sistemas de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos o publicados.

49 Cuidado! Evaluación de la información Curso temporal de la interacción. Debe haber el tiempo suficiente para alcanzar el equilibrio estacionario farmacocinético o farmacodinámico. Evaluación inapropiada de la secuencia de administración de los fármacos. Evaluación inapropiada de la relación dosis efecto de la interacción. Evaluación inapropiada de la magnitud media de una interacción en ensayos clínicos.

50 Interacciones clínicamente relevantes Interacción Efecto Tiempo Recomendación Warfarina + paracetamol Incrementa INR, aumenta riesgo de sangrado En cq momento Usar las dosis más bajas posibles de paracetamol y Warfarina + AINEs Inhibores de la HMG-CoA + gemfibrozilo, eritromicina o itraconazol Cisapride + eritromicina o claritromicina o fluconazol o itraconazol o ketoconazol o ritonavir Cisapride más antiarrítmicos IA o III o tricíclicos o fenotiazinas Incrementa INR, aumenta riesgo de sangrado Incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiolísis Incrementa el riesgo de QT largo y arritmias secundarias Incrementa el riesgo de QT largo y arritmias secundarias En cq momento En cq momento En cq momento En cq momento monitorizar INR Evitar uso concomitante si es posible, si es necesario monitorizar INR. Evitar si es posible. Si es necesario terapia combinada monitorizar toxicidad Evitar Evitar