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1 Antagonistas de calcio FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO Hass y Hartfelder: efectos inotrópicos negativos del derivado de papaverina verapamilo Fleckenstein y col.: implicación del calcio Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo, bloquea el flujo de calcio a través de canales lentos (L) Calcio: regulación celular Mensajero intracelular ubicuo Regulador de múltiples procesos celulares [Ca 2+ ] e ~ 1 mm >>> [Ca 2+ ] i ~ 0,1 µm Regulación entrada (y salida) desde el exterior celular entrada (y salida) desde los depósitos celulares Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) Activación por despolarización Apertura durante ms Tipos de canales Ca 2+ ATPasa Ca 2+ 3Na + Ca 2+ R.S. Ca 2+ retículo sarcoplásmico Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ CDL CDV goteo ( leak ) ATPasa Ca 2+ 2Na + Ca 2+ mitocondria uniportador (a partir de -50 mv) (a partir de -30 a -20 mv) Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.

2 Antagonistas de calcio CCDV Tipo L Heterómeros: 1, 2, ", #, $ Fármacos bloqueantes de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. 1 y formación del poro (sitio de unión de calcioantagonistas) CCDV Tipo L Antagonistas de calcio: clasificación 1,4-dihidropiridinas nifedipino amlodipino nicardipino felodipino isradipino nimodipino Bencilalquilaminas verapamilo Benzotiazepinas diltiazem nifedipino verapamilo diltiazem

3 Antagonistas de calcio: mecanismo de acción Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos % probabilidad de apertura de CCDV tipo L & %entrada de Ca 2+ (músculo liso y células cardiacas) Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal) Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarización) Corazón miocitos - 90 mv fibras de Purkinje nodo sinoauricular y auriculoventricular - 60 mv Vasos músculo liso Vasos Antagonistas de calcio Ca 2+ CCDV L CM-MLCK (inactiva) Ca 2+ MLC Ca 2+ -CM-MLCK Interacción (activa) MLC-P actina-miosina CONTRACCION & Relajación del músculo liso vascular Vasos Vasodilatación Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Lecho coronario Músculo esquelético arterias >> venas Lecho renal Lecho cerebral (nimodipino) Lecho gastrointestinal & % resistencias periféricas & % disminución de PA & % postcarga > Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Vasos Selectividad de los antagonistas de calcio DHP >>> verapamilo ~ diltiazem DHP tienen afinidad por el canal inactivo DHP agonistas de canales de calcio Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.

4 Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Vasos Taquicardia refleja por % brusca de PA centros vasomotores & activación simpática Vasoconstricción ' Fuerza y frecuencia periférica cardiaca & Especialmente, DHP de acción rápida Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino >>>> isradipino,nisoldipino,felodipino Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Corazón Selectividad de los antagonistas de calcio verapamilo > diltiazem >>> DHP Conducción (dosis clínicas): Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV Verapamilo, diltiazem: % velocidad disparo del marcapasos % velocidad de conducción AV Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Corazón Ciclo cardiaco & controlado por oscilaciones de calcio ('sístole, %diástole). Miocitos cardiacos (contracción) Acción sobre:. Nodo sinusal (generación de potenciales de acción). Nodo auriculoventricular (regulación de velocidad de conducción) inotrópico negativo. Efecto. Efecto cronotrópico negativo. Efecto dromotrópico negativo

5 Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos Nifedipino Absorción rápida por vía oral (sublingual) 96% unión a proteínas Biodisponibilidad ~ 50% & fenómeno de primer paso hepático Metabolismo (CYP3A4) Eliminación renal (80%) y biliar (20%) t 1/2 : 3 h Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos Nifedipino Efecto hipotensor. inicio rápido: 20 mn (5 mn sublingual). duración: 4-6 h & 3-4 veces/día & oscilaciones de Cp Sistema de liberación sostenida OROS (Oral Release Osmotic System) DHP con > t 1/2. amlodipino (39 h). felodipino (14 h) Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos Antagonistas de calcio: efectos adversos Verapamilo y diltiazem Absorción rápida por vía oral (sublingual) Unión a proteínas: 90% (verapamilo), 78% (diltiazem) Biodisponibilidad ~ 22% (verapamilo), 44% (diltiazem) & fenómeno de primer paso hepático Metabolismo (CYP3A4). verapamilo & norverapamilo (metabolito activo) Eliminación renal: 75% (verapamilo), 35% (diltiazem) + heces t 1/2 : 3-7 h (verapamilo), 4-7 h (diltiazem) Formas de liberación sostenida Generalmente, relacionados con el mecanismo de acción Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema periférico, taquicardia refleja Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem) Insuficiencia cardiaca: precaución (verapamilo, diltiazem) Cuadro anginoso (retirada brusca) Estreñimiento - 30% (verapamilo) Reflujo esofágico (contracción)

6 Antagonistas de calcio: interacciones Con inhibidores de CYP & zumo de pomelo (bergamotina) & Fármacos (cimetidina) (verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4) Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital) Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas Cardiovasculares Hipertensión (DHP) Verapamilo y diltiazem & potenciación de efecto inotrópico y dromotrópico negativo & no asociar con beta-bloqueantes Verapamilo & inhibe la glucoproteina P, por lo que aumenta las concentraciones de digoxina JNC report. JAMA 289: , 2003 Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas Cardiovasculares Hipertensión (DHP) JNC report. JAMA 289: , 2003

7 Treatment of arterial hypertension Treatment of arterial hypertension Treatment of arterial hypertension Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas Cardiovasculares Angina de pecho (prevención a largo plazo) Arritmias cardiacas (clase IV) & efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem) Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino) Enfermedad de Raynaud (nifedipino) Profilaxis de migraña No cardiovasculares Parto prematuro Espasmo esofágico

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