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1 Motilidad uterina FARMACOLOGIA DE LA MOTILIDAD UTERINA Hormonas, mediadores locales Inervación simpática y parasimpática Células musculares lisas (miometrio) Profa. Concha Peiró Curso Capacidad de contracción rítmica Actividad marcapasos de las células del fundus Motilidad uterina Fármacos estimuladores de la motilidad uterina (oxitócicos) Utero no gestante: - Contracciones espontáneas (mayor intensidad durante la fase lútea y la menstruación) Utero gestante: - Primeras etapas: depresión de contracciones por progesterona hiperpolarización (-40 mv a -60 mv): hipoexcitabilidad. - Final del embarazo: aumento de las contracciones con máxima intensidad durante el trabajo del parto 1.- Oxitocina 2.- Prostaglandinas 3.- Alcaloides ergóticos 1

2 Oxitocina Oxitocina Estructura: Oxitocina Vasopresina Secreción: Neurohipófisis Ca 2+ NH2 Oxitocina Neurofisina I COOH Exocitosis Oxitocina Oxitocina: efectos fisiofarmacológicos Estímulos: - Estímulos sensitivos del cuello del útero (distensión cervical) - Succión mamaria por el lactante Oxitocina de origen fetal Flórez J. Farmacología humana. 4ª edición 2

3 Oxitocina: efectos fisiofarmacológicos Oxitocina: efectos fisiofarmacológicos - Estimulación de la contractilidad del músculo liso uterino Contracciones rítmicas desde el fundus hasta el cuello tono basal - Aumento de intensidad y frecuencia en función de la dosis - A dosis altas, aumento del tono basal Rang y col. Farmacología. 4ª ed. Oxitocina: mecanismo de acción Oxitocina: mecanismo de acción -Receptores OT, acoplados a proteínas G Aumento de expresión a lo largo del embarazo Flórez J. Farmacología humana. 3ª edición G PLC PIP 2 IP 3 Ca 2+ Oxitocina S-S Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-Gli-NH 2 Oxitocina Ca 2+ Ca 2+ PG PG Endometrio Célula muscular lisa CONTRACCION 3

4 Oxitocina: otros efectos fisiofarmacológicos Oxitocina: aspectos farmacocinéticos - Estimulación de la secreción de prolactina - Estimulación de la eyección de leche (aumento de la contractilidad de las células mioepiteliales de los conductos alveolares de la glándula mamaria) - Administración por vía i.v. (i.m.). Monitorización. - Administración intranasal por nebulización (indicaciones postparto) - 30% de fijación a proteínas plasmáticas - t 1/2 ~5-12 min (perfusión continua) - Inactivación en hígado riñón aminopeptidasa plasmática: oxitocinasa (mecanismo de seguridad fisiológico) Oxitocina: indicaciones terapéuticas Oxitocina: efectos adversos - Inducción del parto (infusión i.v.) - Atonía postparto (prevención de hemorragias) (vía i.v. ó i.m.) - Facilitación de la lactancia (vía nasal) Efecto contráctil (a dosis elevadas): Hipertonía y rotura de útero Hipoxia fetal Efecto antidiurético: Retención hídrica e hipervolemia (precaución en caso de enfermedad renal, cardiaca o preeclampsia) Efecto vasodilatador: Hipotensión transitoria severa asociada a taquicardia Contraindicaciones: Cesárea previa 4

5 Fármacos estimuladores de la motilidad uterina (oxitócicos) Prostaglandinas 1.- Oxitocina 2.- Prostaglandinas 3.- Alcaloides ergóticos Flórez J. Farmacología humana. 4ª edición Prostaglandinas Prostaglandinas: efectos fisiofarmacológicos Sintetizadas por: Endometrio y miometrio (2ª fase del ciclo menstrual) Membranas fetales (término del embarazo) Fármacos en obstetricia: Dinoprost (PGF 2α ) Dinoprostona (PGE 2 ) Gemeprost Análogos de PGE 1 con propiedades PGF 2α Sulprostona - Contracciones coordinadas (también durante etapas tempranas de gestación) tono basal - Maduración y relajación del cuello uterino 5

6 Prostaglandinas Prostaglandinas Indicaciones y vías de administración: Prostaglandina Indicaciones Vía de administración Dinoprostona maduración cervical gel, pesario ó tableta vaginal hemorragia postparto infusión i.v. evacuación mola gel, pesario vaginal y feto no viable aborto (2º trimestre) aplicación extra- o intraamniótica ±oxitocina preparación cuello administración vaginal aborto (1er trimestre) Dinoprost similar a dinoprostona Indicaciones y vías de administración: Prostaglandina Indicaciones Vía de administración Gemeprost preparación cuello pesario vaginal + mifepristona aborto (1er trimestre) aborto (2º trimestre) Prostaglandinas: efectos adversos Fármacos estimuladores de la motilidad uterina (oxitócicos) -Hiperestimulación y rotura uterina - Náuseas, vómitos, diarrea (estimulación del músculo liso del tracto digestivo) - Pirexia transitoria (PGE 2 ) (estimulación sobre centros termorreguladores hipotalámicos) - Hipertensión (PGF 2α ) (vascoconstricción) - Hipotensión (PGE 2 ) (vasodilatación) - Broncoconstricción (dinoprostona: PGE 2 ) 1.- Oxitocina 2.- Prostaglandinas 3.- Alcaloides ergóticos 6

7 Claviceps purpurea (cornezuelo del centeno) Primer estimulante uterino (edad media) Aislamiento alcaloides activos (principios siglo XX) Estructura: Derivados de 6-metilergolina HN Ergonovina (ergometrina) Alcaloides ergóticos X V NCH 3 Metilergonovina (metilergometrina): derivado semisintético Alcaloides ergóticos: mecanismo de acción y efectos farmacológicos Agonista parcial de receptores α-adrenérgicos G AR-α1 PLC PIP 2 DAG PKC IP 3 Ca 2+ Efectos farmacológicos: Contracciones intensas e irregulares Ergometrina 0,5 mg contracción 0 8 t (min) Alcaloides ergóticos: indicaciones terapéuticas y aspectos farmacocinéticos Alcaloides ergóticos: efectos adversos - No se emplean como inductores del parto - Utero atónico - Hemorragia postparto Aspectos farmacocinéticos: - Administración por vía oral (i.m. ó i.v.) - t max : min - t 1/2 : 0,5-2 h - Dolor uterino - Vómitos (receptores D 2 ) - Aumento de la presión arterial asociada a náuseas, cefaleas y visión borrosa - Palpitaciones, disnea y dolor torácico por vasoespasmo coronario (test de la ergonovina) 7

8 Fármacos inhibidores de la motilidad uterina (tocolíticos) Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos Inhiben las contracciones espontáneas ó inducidas 1.- Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos 2.- Antagonistas de receptores de oxitocina. 3.- Otros (sulfato de magnesio, antagonistas de calcio, ) Ritodrina Salbutamol Terbutalina Fenoterol Hexoprenalina inervación simpática α β 2 contracción relajación Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos: efectos farmacológicos y mecanismo de acción - Capaces de inhibir las contracciones espontáneas ó inducidas por agentes oxitócicos G AR-β2 AC ATP AMPc PKA Ca 2+ relajación Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos Indicaciones: -Prevención del parto prematuro -Retraso del parto prematuro (+corticoides) Aspectos farmacocinéticos: -Buena absorción por vía oral -Administración i.v. con aumento paulatino de la dosis seguido de administración oral (mantenimiento) Flórez J. Farmacología humana. 4ª edición 8

9 Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos: efectos adversos Son numerosos; derivados de la actividad agonista β Taquicardia disminución presión diastólica (β 2 ) efecto directo β 1 Retención de agua y sodio (liberación de renina) Hiperglucemia (glucogenolisis) Insulinemia, hipoglucemia (aumento de liberación de insulina) Nerviosismo, ansiedad, temblor, cefaleas, náuseas, vómitos Contraindicaciones: Patología cardiovascular Hipertensión pulmonar Hipertiroidismo no controlado Diabetes no controlada Fármacos inhibidores de la motilidad uterina (tocolíticos) Inhiben las contracciones espontáneas ó inducidas 1.- Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos 2.- Antagonistas de receptores de oxitocina. 3.- Otros (sulfato de magnesio, antagonistas de calcio, ) Atosibán Fármacos inhibidores de la motilidad uterina (tocolíticos) Antagonista específico de los receptores OT Comercializado en España en 2002 Infusión i.v. Eficacia similar a agonistas β2 Menos efectos adversos cardiovasculares que agonistas β 2 Coste económico más elevado Inhiben las contracciones espontáneas ó inducidas 1.- Agonistas de receptores β 2 adrenérgicos 2.- Antagonistas de receptores de oxitocina. 3.- Otros (sulfato de magnesio, antagonistas de calcio, ) 9

10 Otros fármacos - Antagonistas de los canales de calcio (nifedipino) - Sulfato de magnesio i.v. Inhibición progresiva de excitabilidad acoplamiento excitación-contracción contracción Vasodilatación, náuseas, hipoexcitabilidad de otros tejidos - Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (indometacina: problemas fetales, cierre del ductus arteriosus) En desuso 10

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