FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

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1 DIPLOMADO EN FARMACIA HOSPITALARIA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA DRA. SILVIA ROMANO MORENO Mayo 2011 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Aplicación de los principios de farmacocinética en el manejo terapéutico seguro y eficaz de los fármacos en un determinado paciente. Objetivos Eficacia Toxicidad MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Individualización de la posología a partir de las concentraciones plasmáticas o séricas de los fármacos. + La respuesta farmacológica está estrechamente relacionada con la concentración del fármaco en el sitio de acción FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Estudio de los factores clínicos y patológicos que modifican la absorción, distribución y eliminación de los fármacos e incluso algunos tipos de investigación farmacocinética en humanos. REGIMEN DE DOSIFICACIÓN CONCEN- TRACIÓN PLASMÁTICA SITIO DE ACCIÓN EFECTOS Utilización de muestras sanguíneas para la determinación de las concentraciones de fármaco en el organismo Acceso del fármaco a plasma y tejidos PLASMA Fármaco unido a proteínas FLUIDO EXTRACELULAR Fármaco unido a sitios inactivos FLUIDO INTRACELULAR Fármaco unido a sitios inactivos Fármaco en sangre Fármaco en tejido Fármaco Fármaco libre Fármaco libre Fármaco libre Fármaco unido a receptores Muestra de sangre extraída para la determinación de las concentraciones de fármaco Barrera epitelial Endotelio capilar Membrana celular

2 Concentración del fármaco en función del Tiempo Relación entre las concentraciones plasmáticas de teofilina y el cambio en el volumen expiratorio (FEV) en pacientes asmáticos Alto Concentración de Fármaco Riñón Plasma Bajo Receptor Tiempo Década de los 40 s Década de los 50 s Década de los 60 s Evolución Histórica La actividad de un fármaco depende de su concentración en plasma Propuesta para la utilización de las concentraciones plasmáticas como guía en el tratamiento de las arritmias cardiacas con quinidina. Se establecen correlaciones entre las concentraciones séricas y los efectos farmacológicos y toxicológicos de un número importante de fármacos. Se establecen las bases fundamentales de la monitorización de fármacos. Década de los 70 s Década de los 80 s Decada de los 90 s Introducción de técnicas analíticas más sencillas y rápidas. Se inicia la práctica rutinaria de la farmacocinética en hospitales. Amplia aceptación y utilización de la monitorización en la individualización de la dosificación de diversos fármacos. Se desarrollan criterios específicos para identificar para qué fármacos y en qué circunstancias la monitorización es más necesaria. Visión más crítica y escéptica de la monitorización. Se intentan justificar los beneficios clínicos y la relación costo/beneficio derivados de la monitorización. Relaciones empíricas Dosis-Efecto FACTORES QUE DETERMINAN LA VARIABILIDAD EN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE FÁRMACOS CURSO DE LA TERAPIA Diferencias en la capacidad para metabolizar y eliminar fármacos (genética) Variaciones en la absorción del fármaco. Experiencia e intuición del médico Respuesta clínica Estados de enfermedad o estados fisiológicos (edades extremas) que alteran la absorción, distribución o eliminación del fármaco Interacciones del fármaco.

3 Variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas tras la administración de una misma dosis Concentraciones plasmáticas de nortriptilina en estado estacionario en 263 pacientes a los que se administra 25 mg de nortriptilina tres veces al día por vía oral Concentración plasmática máxima del fármaco Media Número de pacientes VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL 0 Dosis (mg) Concentración de nortriptilina en plasma (mg/l) Relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia y factores que las modifican FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA FARMACOCINÉTICA DE ALGUNOS FÁRMACOS REGIMEN DE DOSIFICACIÓN CONCENTRACIÓN DE FÁRMACO EN EL SITIO DE ACCIÓN Cumplimiento Errores de dosificación y medicación Fluidos y masa corporal Interacciones de fármacos Eliminación Metabolismo EFECTO DEL FÁRMACO Estado del receptor Factores genéticos Interacciones de fármacos Tolerancia Edad Sexo Peso Embarazo Factores genéticos Alimentación Alcohol, tabaco Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiaca Neoplasias Quemaduras Enfermedades INFLUENCIA DE LA EDAD Influencia de la Edad Velocidad de metabolismo Niños Neonatos Adultos Ancianos Grupo de Edad

4 Dosis de Teofilina en función de la Edad Cambios en la composición corporal en función del crecimiento y edad Grupo de Pacientes Neonatos Adultos Ancianos Dosis diaria 3 mg/kg/día 12 mg/kg/día 9.6 mg/kg/día Minerales Grasa Proteínas 2.0% 3.2% 3.0% 4.2% 4.3% 5.5% 4.0% 6.0% 13.4% 12.0% 22.4% 13.7% 13.0% 18.0% 30.0% 13.4% 13.4% 17.3% 18.0% 16.5% 12.0% Agua 80.0% 70.0% 61.2% 64.8% 64.6% 60.0% 54.0% Prematuro Término (2 kg) (3.5 kg) 1 año (10 kg) 10 años (31 kg) 15 años (60 kg) Adulto (70 kg) Anciano (65 kg) Contenido en grasa corporal Neonatos Prematuros: 3% del peso corporal Recién Nacidos a término: 15% Lactante de 1 año: 23% Volumen de distribución de Diazepam: Neonatos y Lactantes = L/kg Adultos = L/kg Fijación a proteínas plasmáticas Factores que influyen en la disminución de la unión a proteínas en el neonato Concentración disminuida de las proteínas plasmáticas (53 g/l en RN vs 68 g/l a partir de los 4 años) ph sanguíneo más bajo Presencia de sustancias endógenas que compiten con el fármaco por la unión a las proteínas. (Bilirrubina) Unión a proteínas plasmáticas Fármaco Neonatos Adultos Acetaminofén Cloranfenicol Morfina Fenobarbital Fenitoína Prometacina Metabolismo en el Neonato Menor capacidad para metabolizar fármacos Depuración de fármaco más lenta Vida media de los fármacos más prolongada

5 Vida media aproximada de diversos fármacos en neonatos y adultos Fármacos Edad neonatal Neonatos (t 1/2 hrs) Adultos (t 1/2 hrs) Influencia de la Edad Modificación de las funciones fisiológicas de adultos en función de la edad Acetaminofén 2.2 a a 2.2 Diacepam 25 a a 50 Digoxina 60 a a 60 Fenitoína 0 a 2 días 3 a 14 días 14 a 50 días a 18 Fenobarbital 0 a 5 días 5 a 15 días 1 a 30 meses a 140 Salicilatos 4.5 a a 15 Teofilina Neonato 13 a 26 5 a 10 Niño 3 a 4 Influencia de la Edad Semivida de Diazepam en función de la Edad Influencia de la Edad Variación en el Vd y en el t 1/2 de eliminación de Amicacina en función de la edad Semivida (h) de Diazepam Vd (L/kg) T 1/2 (horas) A = 6 15 días B = 4-18 meses C = 3-11 años D = años E = años 0 Neonato Prematuro (3-30 días) Neonato a Lactante Término (1-10 meses) (3-30 días) Pediátrico Adulto (2-8 años) (20-55 años) Adulto (55-80 años) 0.1 A B C D E 1 A B C D E IMPORTANCIA CLÍNICA DE LAS DOSIS EN NEONATOS Disminución de la actividad enzimática Disminución del aclaramiento de fármacos Aumento de la vida media de fármacos Disminuir las dosis de mantenimiento en mg/kg/día para evitar toxicidad Recomandable la monitorización de fármacos Disminución de la función renal DISTRIBUCIÓN Modificaciones Fisiológicas Niños Ancianos Disminución de la albúmina en el recién nacido y tasas normales en el lactante y en el niño. Aumento de las concentraciones de bilirrubina y ácidos grasos; los valores normales se alcanzan en el 10 mes. Mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Variaciones importante en el contenido de agua corporal. Igual concentración total de proteínas pero distinto patrón: la albúmina está disminuida y las gammaglobulinas aumentadas. Variación en los compartimentos de organismo. Variación en el peso de los órganos (aumento o disminución) Disminución del flujo sanguíneo cardiaco, renal y hepático.

6 DISTRIBUCIÓN Parámetros Farmacocinéticos Implicados Variación en Unión a Proteínas Volumen de distribución Niños La tasa de unión a proteínas está disminuida en el recién nacido para las sustancias que se comportan como ácido débil (fenobarbital o fenitoína) y para los compuestos básicos como la imipramina o el diazepam. Modificación de las tasas circulantes de ciertos fármacos con alta afinidad por las proteínas pueden provocar fenómenos de competición por sitios de unión. Volumen de distribución aumentado en el neonato y en el niños. DISTRIBUCIÓN Ejemplos Ancianos Disminución en la unión a proteínas de ciertos fármacos como warfarina, fenitoína y tolbutamida. No se ha descrito modificación del volumen de distribución de fármacos como paracetamol, gentamicina. Existe un aumento del volumen de distribución para el diazepam y lidocaína. Existe una correlación entre el Vd y la edad del sujeto. Este parámetro aumenta con la edad. FARMACOS CUYA UNIÓN A PROTEÍNAS ESTÁ DISMINUIDA EN EL RECIÉN NACIDO AMPICILINA DIAZEPAM DOGOXINA FENITOINA FENOBARBITAL IMIPRAMINA PENTOBARBITAL SALICILATO ALTERACIÓN DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS DE ALGUNOS FÁRMACOS EN EL ANCIANO Disminución ACIDO VALPROICO DIAZEPAM FENITOINA LORAZEPAM NAPROXENO TEOFILINA TOLBUTAMIDA WARFARINA Aumento AMITRIPTILINA CLORPROMAZINA HALOPERIDOL LIDOCAINA NORTRIPTILINA PROPANOLOL Inalterada ATROPINA CLOBAZAN FUROSEMIDA HALOPERIDOL IBUPROFENO IMIPRAMINA MIDAZOLAM PENICILINAS QUINIDINA VANCOMICINA Influencia del Género INFLUENCIA DEL GÉNERO Diferencias entre géneros que influyen en los parámetros farmacocinéticos Relación grasa corporal/masa muscular. Velocidad de filtración glomerular. Hombres Mujeres Aclaramiento de creatinina ml/min ml/min Velocidad de filtración glomerular ml/min/1.73 m ml/min/1.73 m 2

7 Influencia del Género Aclaramiento de Diazepam libre INFLUENCIA DEL PESO Aclaramiento de Diazepam libre (ml/min/kg) Jovenes (23-37 años) Ancianos (61-84 años) 0 Hombres Mujeres Hombres Mujeres PACIENTE OBESO Mayor cantidad de tejido graso del necesario para las funciones corporales normales Exceso de peso > 20% del Peso Corporal Ideal El tejido graso tiene una proporción menor de agua que el tejido muscular. El paciente obeso tiene una menor proporción de agua corporal total comparado con los pacientes con peso corporal ideal. Modificaciones en el Vd Antipirina Paciente Obeso: 0.46 L/kg Paciente de peso normal = 0.62 L/kg ALTERACIONES EN LA FARMACOCINÉTICA POR OBESIDAD Cambios en la distribución de fármacos debido a cambios en el Coeficiente de partición Lípido/Agua Digoxina y Aminoglucósidos Fármacos polares con limitada distribución en tejido graso Alteraciones fisiológicas por la infiltración de tejido graso en el hígado. Cambios en el metabolismo de fármacos. Cambios cardiovasculares que afectan el flujo sanguineo renal y la excreción renal de fármacos. CÁLCULO DEL PESO CORPORAL IDEAL DE LOS PACIENTES HOMBRES INFLUENCIA DEL EMBARAZO LBW = 1.10 x Peso 128 X (Peso 2 / Altura 2 ) MUJERES LBW = 1.07 x Peso 148 X (Peso 2 / Altura 2 ) Peso = Peso total (kg) Altura en cm

8 Uso de fármacos durante el embarazo Aspectos a considerar en la administración de fármacos a mujeres embarazadas Prescripción médica o auto-prescripción 3 o 4 fármacos en promedio durante el embarazo 7 distintos tipos de fármacos durante el trabajo de parto Analgésicos, antiácidos, antieméticos, antihistamínicos, antimicrobianos, tranquilizantes, hipnóticos, diuréticos, corticoides Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultáneamente; y posibilidad de aparición de efectos teratógenos en el feto. El embarazo tiende por sí mismo a agravar o empeorar las patologías que concurran en el mismo. De manera análoga, las patologías que padezca la mujer embarazada tienden a empeorar las condiciones de vialidad del embarazo. Existencia de notables variaciones en la fisiología materna para adaptarse a los requerimientos impuestos por el embarazo; tales variaciones pueden afectar a la patología que se pretende tratar. Posible variación del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico esperado de muchos medicamentos como consecuencia de los cambios fisiológicos de la embarazada. Embarazo Cambios fisiológicos durante el embarazo que pueden afectar la farmacocinética Aumento del Volumen plasmático Modificaciones fisiológicas Incremento en Aclaramiento renal Otros compartimentos Placenta Órganos fetales Cambios gastrointestinales Sistema cardiovascular Expansión volumen plasmático Aumento del gasto cardíaco Cambios flujo regional Cambios respiratorios Disminución en la concentración de albúmina Cambios en la actividad enzimática hepática Aumento de la tasa de filtración glomerular Distribución Metabolismo Aumento en un 50% del volumen plasmático Reducción de la concentración de las proteínas plasmáticas Incremento de los niveles de progesterona Aumento de la inducción enzimática en el sistema microsomal del hígado Menor concentración del fármaco en plasma Mayor eliminación de fármacos Mayor cantidad de fármaco libre Disminución del efecto de fármacos Aumento de la tasa y velocidad de metabolización de otros fármacos (carbamazepina, fenitoína, teofilina)

9 Aumento del flujo sanguíneo renal en un 50% Excreción Aumento de la depuración de creatinina Aumento de la filtración glomerular INFLUENCIA DE FACTORES GENÉTICOS Aumento de la cantidad de fármaco excretado Se precisan dosis mayores del fármaco Procesos implicados Biotransformación: Metabolizadores lentos y rápidos. Acetiladores rápidos en diferentes grupos étnicos o grupos de población: Esquimales(100%) Americanos blancos 48% Japoneses (88%) Suecos 32% Filipinos (72%) Egipcios 18%. Suizos 49% FÁRMACO METABOLITO Parámetros farmacocinéticos alterados Aclaramiento plasmático total Biodisponibilidad (por modificación del efecto de primer paso) Vida media Valor de absorción máxima tras la administración oral Tmax Velocidad de formación Cantidad total formada Concentración plasmática máxima Tmax Consecuencias Clínicas Fármaco activo en la forma administrada Metabolizador lento: disminuye el aclaramiento plasmático total, aumenta la vida media y la Cmax. La actividad terapéutica puede acentuarse o prolongarse Necesario reducir la dosis y/o la frecuencia de administración Metabolito activo Metabolizador lento: la concentración máxima del metabolito es menor y tarda más en aparecer. La actividad se retarda y disminuye Es necesario incrementar la dosis Los efectos secundarios o indeseables pueden reducirse si se deben a los metabolitos, pero acentuarse sin son causados por el producto inicial. Influencia de Factores Genéticos 25 Concentraciones plasmáticas de metoprolol (200 mg por vía oral) y de timolol (20 mg por vía oral) en individuos metabolizadores rápidos y lentos Número de sujetos Concentración de Isoniazida en plasma (mg/l) METABOLIZADOR LENTO Administrar dosis menores y a menor frecuencia Mayor sensibilidad para los efectos secundarios indeseables.

10 INFLUENCIA DE LA DIETA, ALCOHOL, TABACO Alimentación Parámetros implicados: Absorción Efecto de primer paso Biodisponibilidad Modificación de la absorción Modificación del efecto del primer paso Disminución de la velocidad de vaciado gástrico Estimulación de la secreción biliar. Fenómeno de quelación Disminución de la velocidad de vaciado gástrico, lo que provoca un mayor tiempo de permanencia de los productos en el estómago, donde pueden ser degradados. Naturaleza de los alimentos que pueden inducir o inhibir las enzimas encargadas de los procesos metabólicos en el intestino o el hígado. Aumento del flujo sanguíneo esplénico, que disminuye el efecto del primer paso hepático. INFLUENCIA DE LA DIETA EN LA ABSORCIÓN ORAL DE ALGUNOS FÁRMACOS Influencia de la Dieta Absorción disminuida AAS AMOXICILINA CAPTOPRIL ERITREOMICINA ISONIAZIDA KETOCONAZOL LEVODOPA PENICILINA RIFAMPICINA Absorción retardada AC. VAPROICO AMOXICILINA CIMETIDINA DICLOFENACO DIGOXINA FUROSEMIDA PARACETAMOL PIROXICAM Absorción aumentada CARBAMEPINA DIAZEPAM DICUMAROL FENITOINA LITIO METOPROLOL PROPANOLOL RIBOFLAVINA Absorción inalterada AMPICILINA ANTIPIRINA CLORPROPAMIDA ETAMBUTOL HIDRALAZINA PREDNISONA RANITIDINA TEOFILINA TOLBUTAMIDA Concentración plasmática de ampicilina (mcg/ml) Tiempo (horas) Con 250 ml de agua Con 25 ml de agua Con dieta proteica Con dieta lipidica Con dieta de carbohidratos Niveles séricos de ampicilina tras la administración de 500 mg de ampicilina trihidrato en ayunas. Influencia de la Dieta Alcohol Parámetros implicados Concentración de Teofilina (mcg/ml) Comprimidos de Teofilina ingeridos en ausencia de una dieta rica en carbohidratos Concentración de Teofilina (mcg/ml) Comprimidos de Teofilina ingeridos en presencia de una dieta rica en carbohidratos Absorción: Se modifica poco, depende del volumen ingerido y de la ingesta simultánea o no de alimentos. Unión a proteínas: Se modifica debido a una disminución de la concentración de albúmina por inhibición de la síntesis proteica a causa de un daño hepático Metabolismo: Toma única de alcohol: Aumento de tiempo de vida media por inhibición enzimática. Ingesta crónica: induce proliferación de los sistemas celulares responsables del metabolismo. Se produce una disminución en el tiempo de vida media de los fármacos. Consecuencia clínica Los compuestos más sensibles a la acción del alcohol son aquellos cuyo efecto de primer paso es poco importante y su unión a proteínas es elevada. Estos fármacos son muy sensibles a la inducción o inhibición enzimática. Tiempo (h) Tiempo (h)

11 EFECTO DE LA INGESTA AGUDA O CRÓNICA DE ALCOHOL EN LA FARMACOCINÉTICA DE ALGUNOS FÁRMACOS Ingesta aguda Fármaco Meprobamato Pentobarbital Tolbutamida Fármaco Fenitoína Tolbutamida Warfarina Ingesta crónica Efecto Vida media aumentada Vida media aumentada Vida media aumentada Efecto Vida media disminuida Vida media diminuida Vida media disminuida Parámetros implicados TABACO Puede producir inducción o inhibición enzimática Aumento de la secreción de corticosteroides, los cuales pueden acelerar el metabolismo. Liberación de ácidos grasos debida a la nicotina que pueden desplazar a ciertos fármacos de sus sitios de unión Hipoalbuminemia Disminución de la urea, del ácido úrico y de la creatinina plasmática, que pone de manifiesto disfunción renal. Consecuencia clínica Resulta difícil establecer reglas precisas de comportamiento terapéutico en fumadores. Los fármacos poco extraídos en el hígado o escasamente unidos a proteínas son sensibles a la influencia del tabaco. EFECTO DEL CONSUMO DE TABACO EN EL ACLARAMIENTO DE ALGUNOS FÁRMACOS Influencia del hábito de Fumar Aclaramiento aumentado Antipirina Fenacetina Imipramina Nicotina Teofilina Aclaramiento inalterado Diazepam Etanol Fenitoina Nortriptilina Warfarina Concentración de Teofilina (mcg/ml) Fumadores No fumadores Tiempo (h) Influencia del hábito de Fumar Dosis de teofilina necesaria para mantener una concentración plasmática promedio de 10 mcg/ml Dosis de teofilina (mg/kg/día) INFLUENCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Fumadores No Fumadores

12 Trombotest (%) Concentración plasmática de warfarina (mcg/ml) METABOLISMO - Inducción enzimática Fenobarbital Warfarina 4 mg/día Influencia de Interacciones entre Fármacos Tiempo (días) Variación de concentración de equilibrio de warfarina y valores de Trombotest, producidos por fenobarbital (120 mg/día durante 30 días). Fracción de dósis en el organismo METABOLISMO - Inhibición enzimática Sulfafenazol 0.6 Tolbutamida Tiempo (horas) Interacción tolbutamida-sulfafenazol en el hombre. INFLUENCIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL Influencia de Funcionamiento Renal Concentraciones plasmáticas de dihidrocodeína en pacientes sanos y con insuficiencia renal 0.18 Concentración plasmática de dihidrocodeína (mg/l) Pacientes con IRC Sujetos Normales Tiempo (horas) Concentración sérica de fenitoína (mcg/ml) Influencia de Funcionamiento Renal Margen terapéutico de concentraciones plasmáticas de fenitoína en función del grado de insuficiencia renal. IV V III II I I: Clcr > 80 ml/min II: Clcr = mi/min III: Clcr = ml/min IV: Clcr = ml/min V: Clcr < 10 ml/min INFLUENCIA DE OTROS ESTADOS PATOLÓGICOS Aclaramiento de creatinina (ml/min)

13 ESTADOS PATOLÓGICOS QUE DISMINUYEN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO PATOLOGÍA Laparotomía Traumatismo/dolor Infarto al miocardio Úlcera duodenal Coma hepático Enfermedad de Crohn Hipercalcemia Mixedema Migraña Oclusión intestinal INFLUENCIA SOBRE LA ABSORCIÓN Insuficiencia cardiaca Disminución del flujo sanguíneo esplácnico Disminución de la motilidad intestinal. Alteración del ph gastrointestinal Hipotiroidismo Incremento del tiempo de tránsito intestinal. Hipertiroidismo Disminuye el tiempo de tránsito intestinal. INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN Hipoalbuminemia QUEMADURAS CÁNCER INSUFICIENCIA CARDIACA HIPERTIROIDISMO ESTADOS INFLAMATORIOS TRAUMATISMOS DIVERSOS MALNUTRICIÓN ESTRÉS INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA Aumento en el Vd Unión a Proteínas Disminución en la unión a proteínas Aumento en la velocidad de eliminación Hiperalbuminemia HIPOTIROIDISMO ESQUIZOFRENIA FÁRMACOS ÁCIDOS INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN Unión a Proteínas FÁRMACOS BÁSICOS Aumento de concentración de alfa-1-glicoproteína ácida Aumento de la unión a proteínas ARTRITIS REUMATOIDE (Clorpromazina, propanolol) ENFERMEDAD DE CROHN (Clorpromazina, propanolol) HIPERLIPROTEINEMIA (Imipramina) NEUROCIRUGÍA (Pentazocina) INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRÓNICA (Quinidina) POSTOPERATORIO (Quinidina) INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN Volumen de distribución Enfermedades cardiovasculares Modificación del flujo sanguíneo de los órganos Obesidad Disminuye el porcentaje de agua total y la masa muscular en relación al peso total Aumenta considerablemente la grasa INFLUENCIA SOBRE EL METABOLISMO Organos implicados en el metabolismo de fármacos Hígado, Intestino (flora y mucosa), Pulmones. VARIACIONES DE LA FLORA INTESTINAL ASMA (REDUCCIÓN DE LA VIDA MEDIA DE TOLBUTAMIDA EN UN 33% Y DEL ACLARAMIENTO DE TEOFILINA EN UN 75%) MODIFICACIONES EN TASAS HORMONALES HIPOTIROIDISMO (DISMINUCIÓN DEL METABOLISMO DE ANTIPIRINA) HIPERTIROIDISMO (AUMENTO DEL METABOLISMO) OBESIDAD. CIRROSIS INFILTRACIÓN DE GRASA EN EL HÍGADO VARIACIONES EN EL FLUJO SANGUÍNEO Y DEL FLUJO HEPÁTICO

14 HEMODIÁLISIS INFLUENCIA DE LA DIÁLISIS DE FÁRMACOS REMOCIÓN DE IMPUREZAS DE LA SANGRE EMPLEANDO UNIDADES MECÁNICAS DE DIÁLISIS. ALTERNATIVA PARA INCREMENTAR LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS CUANDO EL PROCESO NORMAL DE EXCRECIÓN NO ESTA DISPONIBLE O ES INADECUADO. IMPORTANCIA EN LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS PREDECIR LA NECESIDAD DE REALIZAR EL REEMPLAZO DE LA DOSIS DE UN FÁRMACO DESPUÉS DE LA DIÁLISIS DE RUTINA. ESTIMAR EL ACLARAMIENTO DE UN FÁRMACO POR DIÁLISIS EN CASOS DE SOBREDOSIS O CASOS DE INTOXICACIONES. FÁRMACOS DIALIZABLES Gentamicina (DIALIZABLE) Muy polar, soluble en agua. Peso molecular de 543 g/mol. Sólo se une un 10% a proteínas Glutetamida (NO DIALIZABLE ) Se une a proteínas en un 53% y tiene bajo peso molecular (217 g/mol), soluble en lípidos y no tiene partición hacia el dializado acuoso. Vancomicina (NO DIALIZABLE ) Soluble en agua, se une sólo un 5% a proteínas, pero tiene peso molecular de 1800 g/mol FÁRMACOS NO DIALIZABLES Solubles en agua Bajo peso molecular Alta unión a proteínas Oxaxilina Fenitoína Nortriptilina Diazepam Antipirina Furosemida

15 REMOCIÓN DE FRACCIONES GRANDES DE FÁRMACOS LA DIÁLISIS SERÁ ÚTIL EN CASOS DE SOBREDOSIS. SERÁ NECESARIO APLICAR DOSIS DE FÁRMACO DE REEMPLAZO DESPUÉS DE LA DIÁLISIS DE RUTINA Para ciertos fármacos, la única manera de alcanzar la dosis segura y efectiva en un paciente determinado, es a través de la medición de las concentraciones plasmáticas L. Dettli Concentración sérica del fármaco Respuesta clínica Farmacia Clínica MONITORIZACIÓN DE FARMACOS MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Establecimiento de Régimen de Dosificación Análisis clínicos Medicina clínica

16 Concentraciones séricas Objetivo Final Características farmacocinéticas Reducir toxicidad Monitorización de fármacos Optimización de la terapia Incrementar eficacia Características farmacodinámicas Aparición rápida del efecto terapéutico Encontrar un balance entre la máxima eficacia y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajuste o individualización de la dosis guiado u orientado por la determinación analítica de las concentraciones del fármaco. Individualización posológica OBJETIVOS ESPECIFICOS Aparición rápida del efecto terapéutico INCREMENTO EN LA SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Toxicidad disminuida QUE CONCENTRACIONES EN SANGRE DEBERÁ ALCANZAR UN FARMACO? Eficacia máxima Margen terapéutico FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA REGIMEN DE DOSIFICACIÓN CONCEN- TRACIÓN PLASMÁTICA SITIO DE ACCIÓN EFECTOS Efecto Terapéutico Tóxico Concentración plasmática

17 Margen terapéutico Severidad de los efectos tóxicos de fenitoína en función de la concentración plasmática CONCENTRACIÓN MINIMA TÓXICA Cambios mentales Concentración Plasmática CONCENTRACIÓN MINIMA EFICAZ Ataxia Nystagmus Tiempo Concentración plasmática de fenitoína en el estado estacionario (mg/l) Márgenes terapéuticos Fármaco Enfermedad/Condición Margen terapéutico Amicacina Infección gramnegativos mg /L Amitriptilina Depresión mg /L Carbamacepina Epilepsia 4-12 mg /L CUÁLES FARMACOS SE DEBEN MONITORIZAR? Ciclosporina Transplante de órganos mg /L Teofilina Asma 6-20 mg /L Teofilina Apnea 5-10 mg /L Salicilatos Analgésico mg /L Salicilatos Antiinflamatorio mg /L Salicilatos Fiebre reumática mg /L Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Fármacos en los que no existe correlación entre dosis y efecto farmacológico. El efecto farmacológico debe correlacionarse con las concentraciones séricas o plasmáticas. Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Fármacos con margen terapéutico estrecho. Cuando las dosis necesarias para alcanzar la eficacia terapéutica son muy próximas a las que determinan serios efectos tóxicos, la individualización de la dosis en función de la respuesta observada es difícil, ya que el incremento paulatino de las mismas hasta lograr el efecto buscado compromete la seguridad del tratamiento e incluso su eficacia. No es lógico usar la aparición de efectos tóxico como guía de dosificación sino que dichos efectos deben prevenirse, especialmente cuanto mayor sea su gravedad. (Arritmias por procainamida, convulsiones o coma por teofilina, ototoxicidad por aminoglucósidos). La utilización de dosis bajas para evitar toxicidad no esta justificada si se precisa asegurar la eficacia del tratamiento por la gravedad del proceso (infecciones graves).

18 Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Fármacos con acusada variabilidad en su comportamiento cinético. Edad, género, embarazo, características genéticas, insuficiencia renal, hepática o cardiaca, interacciones, intoxicaciones, hemodiálisis, dieta, ejercicio, tabaco. Fármacos en los que existe dificultad para valorar clínicamente la eficiencia o es difícil medir el efecto farmacológico. Cuando no existe una medida adecuada de la eficacia del tratamiento hasta que ha transcurrido un tiempo considerable. Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Utilización profiláctica de fármacos: Prevención de crisis asmáticas por teofilina, prevención de convulsiones febriles por fenobarbital o profilaxis de trastornos bipolares por litio). Cuando el objetivo terapéutico es la ausencia de un síntoma: desaparición de crisis epilépticas, desaparición de síntomas de rechazo de un transplante. Cuando la valoración clínica es compleja y/o muy lenta. Insuficiencia cardiaca congestiva. Depresión. Cuando los efectos adversos o tóxicos del fármaco son similares a los síntomas de la propia enfermedad. Arritmias por digoxina Convulsiones por fenitoína. Cuando los efectos adversos o tóxicos del fármaco son muy inespecíficos. Náuseas y vómitos debidos a gastritis o a una intoxicación por teofilina o digoxina. Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Fármacos que presentan una cinética dependiente de la dosis administrada. Fármacos que dispongan de un método analítico en sangre rápido y confiable. Fármacos que precisen de monitorización en situaciones especiales. Paracetamol en intoxicaciones. Salicilatos en dosis altas. Cafeína en el tratamiento de apnea neonatal. Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Fármacos en los que no existe correlación entre dosis y efecto farmacológico. El efecto farmacológico debe correlacionarse con las concentraciones séricas. Fármacos con margen terapéutico estrecho. Fármacos con acusada variabilidad en su comportamiento cinético Fármacos en los que existe dificultad para valorar clínicamente la eficiencia o es difícil medir el efecto farmacológico. Fármacos que dispongan de un método analítico en sangre rápido y confiable. Principales grupos terapéuticos a monitorizar AGENTES CARDIACOS ANTIARRITMICOS Disopiramida Flecainida Lidocaína Procainamida Quinidina Amiodarona 2 5 mg/l mg/l 1 6 mg/l 4 8 mg/l 1 4 mg/l mg/l CARDIOTÓNICOS Digoxina mg/l

19 Principales grupos terapéuticos a monitorizar Principales grupos terapéuticos a monitorizar ANTIBIÓTICOS ANTIEPILEPTICOS Acido valproico mg/l AMINOGLUCÓSIDOS Amicacina Gentamicina Netilmicina Tobramicina 3 5 mg/l 1 2 mg/l 1 2 mg/l 1 2 mg/l BRONCODILATADORES Carbamacepina Etosuximida Fenobarbital Fenitoína Teofilina 4 10 mg/l mg/l mg/l mg/l 8-20 mg/l OTROS Vancomicina Cloranfenicol 5 10 mg/l mg/l ANTINEOPLÁSICOS INMUNOSUPRESORES Metotrexato Ciclosporina 8μ mol /L ng/mll Tacrolimus FK ng/ml Micofenolato 3 μg/ml Principales grupos terapéuticos a monitorizar PSICOFÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Amitriptilina Imipramina Nortriptilina ng/ml ng/ml ng/ml NEUROLÉPTICOS Clorpromazina Haloperidol ng/ml 3 15 ng/ml OTROS Litio meq/l Criterios que justifican la monitorización Analíticos Disponibilidad de una técnica analítica adecuada Farmacocinéticos Acusada variabilidad interindividual en su farmacocinética. Disponibilidad de suficientes datos farmacocinéticos. Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cinético. Criterios que justifican la monitorización Farmacológicos Efectos farmacológicos relacionados con concentraciones sérica y difíciles de cuantificar. Rango estrecho entre dosis eficaces y tóxicas. CUANDO SE DEBE MONITORIZAR? Clínicos Margen terapéutico definido. Conocimiento de los factores que alteran la interpretación de las concentraciones. Estudios que demuestren la utilidad clínica de la monitorización.

20 Los niveles plasmáticos del fármaco deben monitorizarse cuando,,,,,, PACIENTES EN LOS QUE SE RECOMIENDA LA MONITORIZACIÓN se sospecha el mal cumplimiento del paciente. no se alcanza el efecto terapéutico esperado. se observan síntomas de toxicidad. existen grandes variaciones interindividuales en la absorción, metabolismo y excreción del fármaco. el metabolismo del fármaco está alterado como consecuencia de una enfermedad secundaria. se cuestiona la biodisponibilidad de la formulación administrada al paciente (genérico vs. comercial) se sospechan interacciones medicamentosas. 1. Pacientes pediátricos y geriátricos. 2. Pacientes sometidos a politerapia. 3. Riesgo de alto incumplimiento con graves consecuencias clínicas (tuberculosis, SIDA, asma, trasplantes) 4. Respuestas anómalas o inusuales con dosis convencionales. 5. Pacientes con funciones fisiológicas anormales (insuficiencia renal, hepática, cardiaca). 6. Riesgo de infradosificación con graves consecuencias (pacientes críticos, oncológicos, neonatos) METODOLOGIA GENERAL DE LA MONITORIZACIÓN ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN 1. DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS. 2. INTERPRETACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LOS VALORES OBTENIDOS. ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN INFORMACIÓN NECESARIA INFORMACIÓN DATOS A INCLUIR UTILIZACIÓN 1. DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNAS DE FÁRMACO. 1. Información del paciente Nombre, dirección, N. de historia clínica, médico, servicio. Identificación 2. Características del paciente Edad, peso, sexo, altura, diagnóstico principal, otras patologías. Información para el muestreo, análisis e interpretación. 3. Información del medicamento Fármaco a monitorizar, historia de dosificación, otra medicación. Información para el laboratorio, identificación. 4. Objetivo del ensayo, grado de urgencia Motivo de la petición, momento en que se precisa el resultado Información para el laboratorio, identificación.

21 INFORMACIÓN NECESARIA INFORMACIÓN DATOS A INCLUIR UTILIZACIÓN 5. Información de la muestra Tipo de muestra, tiempo de muestreo, hora de llegada al laboratorio 6. Personal Nombre y fecha del personal implicado, hora y fecha. 7. Información del ensayo 8. Interpretación del nivel Resultados, posibles interferencias, situaciones especiales. Informe escrito del farmacéutico, fecha. Realización del ensayo si procede, interpretación Identificación, asignación de responsabilidades Interpretación del nivel Recomendaciones, seguimiento de respuesta FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA PACIENTE (Apellidos y Nombre): Fecha: Historia N.: Servicio Médico Edad Sexo Peso(Kg) Altura (cm) FARMACO A MONITORIZAR Vía de administración Nombre comercial Dosificación Motivo de la petición: Sospecha intoxicación Ordinario Sospecha infradosificación Urgente Sospecha incumplimiento Control periódico Fracaso terapéutico Desea informe farmacocinético? Si No FECHA Y HORA DE LA ULTIMA DOSIS MUESTRA FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA Tipo de muestra (Sangre/orina): N de muestras Fecha y hora de extracción DATOS CLÍNICOS Diagnóstico Inicio del tratamiento Respuesta Efectos secundarios Otras patologías: Renal Cardíaca Hepática Endocrina OTRAS MEDICACIONES DATOS ANALITICOS: Creatinina sérica Aclaramiento de creatinina Otros FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA RESULTADO DE NIVEL SÉRICO MARGEN TERAPEUTICO HABITUAL INTERPRETACIÓN DOSIS ACONSEJADA FECHA FIRMA OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS Concentración plasmática del fármaco La muestra debe obtenerse en el estado estacionario. Margen Terapéutico La respuesta a ciertos fármacos, como la digoxina, se correlaciona con los niveles del fármaco en tejidos y no siempre con los niveles séricos. Sólo cuando el proceso de distribución es completo, los niveles séricos de digoxina se correlacionan con la respuesta. Aunque se obtengan altas concentraciones de digoxina en suero inmediatamente después de la administración de una dosis, las concentraciones tisulares (y la respuesta) serán bajas. Este elevado nivel sérico puede ser malinterpretado dando por resultado la indicación de una reducción de dosis que no era necesaria. Tiempo

22 OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS La muestra de rutina de monitorización de fármacos siempre debe realizarse en el valle, es decir, inmediatamente antes de la siguiente dosis. Concentración plasmática del fármaco Pico Tiempo Valle OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS Después de ajustar la dosis, deben transcurrir cinco vidas medias para que el paciente alcance valores del estado estacionario. Concentración de teofilina (mcg/ml) Concentración al estado de equilibrio (5-6 vidas medias) Tiempo (horas) OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS TIEMPO DE OBTENCIÓN DE MUESTRAS DE SANGRE Si se elige un tiempo de muestreo diferente al valle, se debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas de la forma farmacéutica utilizada. La muestras obtenidas durante la perfusión IV debe tomarse del miembro opuesto. Cuando esté indicado, los niveles pico deben obtenerse de 15 a 30 minutos después de la inyección IV. Si las muestras se obtienen de una vía.iv, ésta debe ser cuidadosamente lavada. Para los fármacos con fases de distribución lenta, se debe dar tiempo suficiente para completar la distribución. FARMACO Fenitoína Carbamacepina Amicacina Digoxina Procainamida Teofilina Litio La muestra se toma en: Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) Máximo (0.5-1 hora después de la dosis) Mínimo (Antes de la siguiente dosis) Mínimo (Al menos 6 horas post-dosis) Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) Infusión IV: 24, 48 y 72 hrs después del inició de la infusión Vía oral o IV intermitente: 24 hrs post-dosis Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) Fármaco Amicacina Carbamazepina Ciclosporina Digoxina Metotrexato Salicilatos Muestra biológica Suero Plasma Suero Plasma Sangre anticoagulada con EDTA Suero Plasma Suero Plasma Suero Plasma Volumen (ml) Envase (Tubo sin gelosa) 2 Rojo Azul 2 Rojo Azul Verde Conservación de la muestra 24 h 4 C 24 h congelar plasma Muestreo 2 muestras Cmax y Cmin 24 h 4 C 1 muestra (previa a la dosis) 2 Azul 7 días a 4 C 1 muestra (previa a la dosis) 2 Rojo Azul Verde 2 Rojo Azul Verde 2 Rojo Azul Verde 24 h 4 C 1 muestra (previa a la dosis) 24 h 4 C Según protocolo 24 h 4 C 24 h 4 C Observaciones Evitar hemólisis Evitar t ambiente Evitar hemólisis Evitar coagulación Proteger de la luz Técnicas analíticas de monitorización de fármacos Inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FPIA) TDx Radioinmunoensayo (RIA) Enzimoinmunoensayo (EIA) EMIT Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (HPLC) Cromatografía de gases (CG)

23 PROCEDIMIENTOS ANALITICOS PARA MONITOREAR FARMACOS FARMACO MÉTODOS ANALÍTICOS Antiepilépticos Primidona, Fenobarbital, Carbamecepina, Fenitoína, Acido Valproico, Etosuximida Antibióticos Aminoglucósidos Vancomicina Glucósidos digitálicos Digoxina, digitoxina HPLC, FPIA, EIA, CG RIA, HPLC, FPIA, EIA HPLC, FPIA, EIA RIA, EIA, FPIA Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina HPLC CG: Cromatográfia de gases; RIA: Radio inmuno ensayo; IEFP: Inmunoensayo de fluorescencia polarizada; HPLC: Cromatografía de líquidos de alta presión; EIA: Enzimoinmunoensayo.

24 EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE LA METODOLOGÍA Precisión Exactitud Especificidad Sensibilidad Rapidez Facilidad de aplicación Estabilidad de curvas de calibración Compatibilidad con personal disponible y limitaciones de espacio Costo razonable Acceso a servicio técnico y personal de soporte ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN 2. INTERPRETACIÓN DE LOS VALORES OBTENIDOS INTERPRETACIÓN FARMACOCINÉTICA Y UTILIZACIÓN DE CONCENTRACIONES SÉRICAS EN MONITORIZACIÓN Respuesta Concentraciones séricas Modelo Farmacocinético Vía de administración Duración de la terapia Tiempos de muestreo Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica Regresión Lineal Las variables (concentración plasmática y tiempo) se relacionan mediante la ecuación de una línea recta. Parámetros Farmacocinéticos Individualización posológica Ecuaciones Farmacocinéticas Métodos de individualización Regresión lineal Regresión no lineal Ajuste bayesiano Ventajas Sencillez, rapidez y simplicidad de cálculo. Inconvenientes Errores en la estimación de los parámetros Capacidad predictiva limitada a un periodo concreto Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica Regresión No Lineal Las variables (concentración plasmática y tiempo) no se relacionan mediante la ecuación de una línea recta. Ventajas No precisan transformar la ecuación del modelo farmacocinético. Al usar ecuaciones complejas, se puede utilizar toda la información disponible de concentraciones. Mayor capacidad predictiva. Desventaja Requiere de un número mínimo de datos. Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica Ajuste Bayesiano Información experimental obtenida del individuo. Información sobre el comportamiento cinético del fármaco en una población con características fisiopatológicas similares a las del paciente (INFORMACIÓN POBLACIONAL) Ventajas Elevada capacidad predictiva. Desventaja Requiere de la disponibilidad previa de información poblacional. La fiabilidad y capacidad predictiva depende de la correcta caracterización de los parámetros poblacionales.

25 Ajuste Bayesiano Parámetros Generales de Amicacina La utilización de un algoritmo bayesiano supone pues incorporar información sobre los parámetros farmacocinéticos, así como sus distribuciones, en grupos homogéneos de población. Cuando el número de datos de concentración sérica del fármaco disponible es pequeño, las técnicas bayesianas evitan la predicción de parámetros muy diferentes de los medios de población, minimizando la influencia de posibles errores en las concentraciones de fármaco determinadas. A medida que el número de concentraciones del fármaco aumenta, se reduce la influencia de los parámetros iniciales de población. Cl = Cl CR L/h Vd = 0.25 L/kg Modelo poblacional para Amicacina en pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos Cl = 0.93 Cl CR ( Trauma) Vd = 0.39 Peso ( Sepsis) Modelo poblacional para Amicacina en pacientes con enfermedades hematológicas Cl = 1.1 Cl CR ( LMA) Vd = 0.37 Peso ( Hipoalbuminemia) Dosis de amicacina (mg/kg/día) Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de 65 Kg con función renal normal (Cmin = 2 mg/l Cmax = 25 mg/l) Dosis de amicacina (mg/kg/día) Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de 65 Kg con función renal normal (Cmin = 2 mg/l Cmax = 25 mg/l) Paciente Normal Paciente UCI Paciente UCI con trauma Paciente UCI con sepsis Paciente UCI con trauma y sepsis Paciente Normal Paciente Hemat. Paciente Hemat. con Hipoalbum. Paciente Hemat, con LMA Paciente Hemat. con Hipoalbum. y LMA OPTIMIZACIÓN DE PARÁMETROS METODO DE AJUSTE BAYESIANO RELACIONES ENTRE MONITORIZACION DE CONCENTRACIONES SÉRICAS, ESTIMACIÓN BAYESIANA Y FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL CONCENTRACION INICIAL OBSERVADA PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS POBLACIONALES Número limitado de datos por paciente Conjunto de pacientes que forman una población específica Análisis farmacocinético poblacional FEEDBACK CONCENTRACIONES ADICIONALES OBSERVADAS PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS INDIVIDUALES Estimación bayesiana Parámetros farmacocinéticos poblacionales AJUSTE DOSIFICACIÓN Parámetros farmacocinéticos individuales DOSIFICACIÓN INICIAL INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA

26 Programas computacionales para la monitorización de fármacos Abbottbase PKS USC Pack Data Kinetics Simkin Pharmacokinetic System Data Med Therapeutic Drug Monitoring Drugcalc Kinetidex MW/Pharm Abbott Laboratories USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics American Society of Hospital Pharmacist (ASHP) Simkin Data Med Therapeutic Software Medifore Micromedex Mediware Programas informáticos de farmacocinética clínica Características Generales Emplean los principios generales de la farmacocinética. Adecuación a las características del paciente Datos demográficos Datos clínicos Estiman parámetros farmacocinéticos Datos poblacionales Datos individuales Bayesianos Realizan cálculos posológicos. Programación y/o corrección Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo. Permiten elaboración de informes y archivo de informació Ajustes de dosificación en el estado estacionario Se alcanzóel Estado Estacionario? Si Determinación de niveles séricos No Esperar a que se alcance el Estado estacionario COMPARAR ESTABLECER REVISAR ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO Historia de dosificación previa del paciente. Concentraciones séricas obtenidas previamente y respuesta asociada Objetivo de la monitorización del fármaco. Farmacocinética del fármaco. Respuesta clínica favorable? No Establecer o ajustar terapia de mantenimiento OBTENER MUESTRA Tiempo de muestreo adecuado. Técnica adecuada de obtención de muestra. Tiempo de muestreo. Si Terapia de mantenimiento REGISTRAR Factores relevantes del paciente. Otros datos analíticos. Dosis administrada. Vía y momento de administración ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO Decisión de monitorizar OBTENER Resultado analítico confiable. Valoración de la indicación EVALUAR Posibles interferencias. Obtención de muestras COMPARAR INTERPRETAR DISEÑAR Dosificación y concentraciones séricas del paciente. Concentraciones obtenidas con manifestaciones clínicas de eficacia, ineficacia o toxicidad En función de la información previa, interpretar el dato de concentración sérica como terapéutico, subterapéutico o tóxico. Régimen de dosificación correcto. Plan de controles posteriores. Determinación analítica Interpretación de los resultados Parámetros farmacocinéticos Individualización posológica

27 Individualización posológica EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS Estado de equilibrio? Concentraciones séricas INFERIORES a las previstas Respuesta favorable? SI Planificar posteriores niveles NO SI Obtención de niveles Ajustar posología NO Obtención de niveles Ajustar posología Toxicidad? SI NO Esperar estado de equilibrio Incumplimiento del paciente. Errores en el régimen de dosificación. Formulación farmacéutica incorrecta. Baja biodiponibilidad. Eliminación rápida. Volumen de distribución aumentado. No se ha alcanzado aún el estado de equilibrio. Tiempo de muestreo incorrecto. EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS Concentraciones séricas SUPERIORES a las previstas Incumplimiento del paciente. Errores en el régimen de dosificación. Formulación farmacéutica incorrecta. Absorción rápida. Eliminación lenta. Volumen de distribución menor al previsto. Concentraciones séricas adecuadas pero no se presenta respuesta terapéutica en el paciente Alteración en la sensibilidad de los receptores. Interacción de fármacos a nivel de los receptores. BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Directos Mejora los resultados terapéuticos Disminuye el tiempo de recuperación Reduce la duración del tratamiento Disminución de efectos adversos Reduce el costo del tratamiento Indirectos Educación sanitaria Cumplimiento del tratamiento Datos farmacocinéticos. COSTOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Directos Estructura y equipamiento Extracción y análisis Tiempo del personal implicado Indirectos Riesgos de ineficacia y/o toxicidad por utilización inadecuada Incrementos en los costos de tratamiento

28 BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Impacto de la en la Individualización de la terapía con Teofilina Therapeutic Drug Monitoring 5: Grupo 1 Dosificación individualizada (n = 19) Grupo 2 Dosificación empírica (n = 34) REDUCCIÓN DEL TRATAMIENTO CON AMINOGLUCOSIDOS La duración del tratamiento con aminoglucósidos resultó ser 33 horas más corta para el grupo monitorizado, con una desaparición significativamente más rápida de los signos de infección The Annals of Pharmacotherpy, 23:33-38 Reacciones adversas 15.7 % 50.0 % Tiempo en UCI 6.6 días 12.4 días Tiempo en hospital 15.4 días 22.3 días Tiempo en terapia no oral 5.2 días 8.6 días Control 7.6 días Monitorizado 6.3 días BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE ANTIEPILEPTICOS BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS REDUCCIÓN DE COSTOS DIRECTOS POR PACIENTE El costo del manejo del un paciente epiléptico activo se reduce en un 60% cuando el paciente deja de presentar crisis epilépticas mediante estrategias de optimización de la terapia a través de la monitorización de los niveles sanguíneos de los anticonvulsivantes Epilepsy Research. 1994; 18(3): REDUCCIÓN DEL RIESGO DE TOXICIDAD Durante la terapia intravenosa, los pacientes control mostraron concentraciones séricas de teofilina en rango tóxico en un mayor grado que el grupo monitorizado, mostrando éste último, tras la terapia oral, un mayor número de pacientes con concentraciones séricas dentro del margen terapéutico American Review of Respiratory Disease 134: No monitorizado $ 6,251 dólares/año Monitorizado $ 2,445 dólares/año Control 37.8% días Monitorizado 18.9 % BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS REDUCCIÓN DE COSTES DIRECTOS POR PACIENTE Los costes directos (hospitalización) asociados a un servicio de farmacocinética fueron inferiores. La relación beneficio/ coste es de Therapeutic Drug Monitoring 12: IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Control $ 13,759 Monitorizado $ 7,103

29 Servicio de Objetivo Sugerir al médico un régimen de dosificación más seguro y efectivo basado en la interpretación de las concentraciones séricas o plasmáticas de los fármacos. Servicio de Funciones Diseño inicial de la posología en pacientes concretos y en función de diversos parámetros como: información sobre perfil cinético del fármaco, objetivo terapéutico perseguido, proceso patológico tratado y variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas del paciente. Control y reajuste de la posología, con el objetivo de individualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesidades de cada paciente. Servicio de Actividades ASISTENCIAL: La monitorización farmacocinética es un componente esencial en la consecución de los objetivos de la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resultado para el paciente: descenso de la mortalidad, reducción de la estancia hospitalaria y prevención de efectos adversos. DOCENCIA: Realización de actividades de formación dirigidas a todo el personal implicado en esta actividad. INVESTIGACIÓN: Detección de interacciones o problemas de biodisponibilidad, estudios en subpoblaciones especiales (quemados, fibrosis quística, pacientes críticos, oncológicos, etc). IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL REQUISITOS PRELIMINARES Comité de Farmacia y Terapéutica Operativo Sistema de distribución de medicamentos por dosis unitaria. Centro de Información de Medicamentos. IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL REQUERIMIENTOS Políticas y procedimientos Espacio físico donde se ubicará el centro. Recursos humanos o personal que se hará responsable del Servicio. Financiamiento. Equipamiento. Identificación de otros departamentos o instituciones que pueden colaborar (universidades, instituciones privadas, departamento de análisis clínicos). IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL POLITICAS Y PROCEDIMIENTOS DE FUNCIONAMIENTO Requerimientos de personal que se hará cargo del servicio. Autorización del Director del hospital para que el químico encargado tenga acceso a la ficha médica del paciente. Fármacos que se monitorearán en el servicio de Pacientes que se incluirán en la monitorización Normas para la obtención de muestras. Informe de los resultados. Interpretación de los resultados. Información de los resultados y las recomendaciones Control de la calidad de los análisis. Evaluación del impacto.