Actualización sobre el queloide y la cicatriz hipertrófica

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1 Actualización sobre el queloide y la cicatriz hipertrófica Dr. A. Arosemena y Dr. R. Arosemena Act Terap Dermatol 2007; 30: 238 NOTAS TERAPÉUTICAS Actualización sobre el queloide y la cicatriz hipertrófica Dr. Alejandro Arosemena S.* y Dr. Reynaldo Arosemena S.** * MÉDICO ESPECIALISTA EN CIRUGÍA GENERAL 1 AÑO DEL CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN CIRUGÍA PLÁSTICA Y RECONSTRUCTIVA. UNIVERSIDAD DEL SALVADOR, BUENOS AIRES, ARGENTINA. ** MÉDICO DERMATÓLOGO, SUBESPECIALISTA EN CIRUGÍA DERMATOLÓGICA. CLÍNICA DERMATOLÓGICA AROSEMENA, CIUDAD DE PANAMÁ, PANAMÁ. INTRODUCCIÓN La piel es un órgano que se encuentra en contacto con el medio ambiente y tiene como función proteger al organismo de las agresiones externas. Una vez que se produce una injuria sobre la piel, se desencadena una serie de mecanismos para reparar y mantener la integridad de la misma. La formación de una cicatriz es el final de este evento. Esta cicatriz puede ser casi imperceptible o exagerada. Una cicatrización exagerada ya habia sido descrita en el Papiro de Smith alrededor del año 1700 antes de Cristo 1, pero no fue hasta el año 1802 en que Alibert 2 describió este cuadro. Mancini 3 en 1962 y Peacock 4 en 1970, definieron cicatriz hipertrófica como una cicatriz excesiva que sobresale encima del nivel cutáneo y cuyos límites se mantienen confinados dentro de la lesión original, mientras que en el queloide, estos límites sobrepasan la lesión original. La incidencia de cicatrización queloidea es difícil de determinar. Cosman y col. 5 en una revisión de tres grandes series, encontraron una incidencia basada en impresión clínica de entre 4.5 y 16 % en una población predominantemente negra e hispana. La incidencia de cicatrización hipertrofica es más elevada que la del queloide, según la revisión de la literatura. 6 El mecanismo preciso de la cicatrización normal y anormal siempre ha sido un misterio, que ahora se esta entendiendo. Conceptualmente se basa en una serie de señales bioquímicas complejas que regulan este proceso. Esta revisión hace hincapié en la cicatrización normal y sus variantes, asociando las novedades en el tratamiento del queloide y la cicatriz hipertrófica. PROCESO NORMAL DE CICATRIZACIÓN El proceso normal de cicatrización es la sumación de pasos que se sobreponen, los cuales incluyen la inflamación, proliferación y la remodelación. La inflamación es el proceso inicial y está dado como respuesta a la injuria inicial y activado por la cascada de la coagulación la cual se caracteriza por 238 Act Terap Dermatol

2 la liberación de citoquinas que estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos y los macrófagos hacia la herida. Después de h el proceso de cicatrización sufre una transición hacia una fase proliferativa que puede durar hasta 6 semanas. Los fibroblastos son reclutados en la herida para sintetizar una serie de productos que van a reparar el tejido y que eventualmente se llamarán matriz extracelular. El tejido de granulación está compuesto por procolágeno, elastina, proteoglicanos y ácido hialurónico y estos darán como consecuencia la formación de un soporte estructural para reparar el defecto. Los miofibroblastos son fibroblastos modificados ricos en una sustancia llamada actina que inician la contracción de la herida y una vez cerrada la misma favorecen su maduración. La matriz extracelular es degradada y la fibras inmaduras de colágeno tipo III son modificada a fibras maduras de colágeno tipo I. El balance entre la producción y degradación de los componentes de la cicatriz son la manera de regular el proceso cicatrización y esto traerá como consecuencia una óptima organización de las fibras y la mayor elasticidad posible en el tejido cicatrizal. Este proceso de cicatrización amerita de múltiples pasos que son regulados por señales bioquímicas muy complejas que hasta ahora se están comprendiendo. El factor transformador de crecimiento (TGF)-ß, las proteínas mitógenas activadas(map) y las metaloproteinas de la matriz (MMPs) trabajan juntas para regular el proceso de cicatrización normal. Estas moléculas efectoras son reguladas por señales y estas a su vez controlan las fases de la cicatrización. Este sistema complejo, es muy vulnerable y cualquier señal anómala puede producir una cicatrización anormal. 7-9 CICATRIZ HIPERTRÓFICA VERSUS QUELOIDE La cicatriz hipertrófica y el queloide son patologías o desórdenes fibroproliferativos de la dermis, que se presentan sólo en humanos y que ocurren después de una cirugía, quemaduras, inflamación o cualquier tipo de trauma. La cicatriz hipertrófica es una lesión fibrosa, eritematosa, levantada y pruriginosa que se forma dentro de los bordes iniciales de una herida, habitualmente en un área de tensión. Suelen tener un patrón de regresión espontánea, aunque sea parcial y tiene poca tendencia a la recidiva posterior a la resección quirúrgica. La cicatriz queloidea es una lesión con aspecto tumoral, color rojo rosado o púrpura y a veces hiperpigmentada. Los contornos están bien demarcados, pero son irregulares sobrepasando los márgenes iniciales de la herida. El epitelio sobre la lesión es delgado y puede presentar áreas focales de ulceración. Puede presentar prurito y dolor. Raramente involuciona en forma espontánea y la recidiva es muy frecuente posterior a la resección quirúrgica. 10 Los términos de cicatriz hipertrófica y queloide se usan de forman intercambiable, aunque tienen similitudes clínicas, existen muchas diferencias histopatologicas y bioquímicas que sugieren entidades distintas. Cabe resaltar que dentro de las diferencias histopatológicas de las cicatrices hipertróficas están la composición fibras de colágeno tipo III orientadas de forma paralela a la epidermis con abundantes nódulos que contienen miofibroblastos y filamentos de colágeno de gran tamaño. En contraste el queloide esta compuesto por fibras de colágeno tipo I y III desorganizadas, con pocas celularidad y sin nódulos ni fibroblastos en exceso. Ambas lesiones demuestran un exceso de producción de múltiples proteínas originadas por los fibroblastos que sugieren una persistencia patológica o una falla en mecanismo contraregulador de la células que se encargan de la cicatrización. Se puede afirmar que la verdadera diferencia entre el queloide y la cicatriz hipertrófica es la falla en la fase de remodelación que existe en el queloide.¹¹ El mecanismo por el cual se ve aumentada la cantidad de colágeno no es por un exceso en el número de fibroblastos, sino por un aumento en la producción de proteínas de matriz, Dr. A. Arosemena y Dr. R. Arosemena 239

3 NOTAS TERAPÉUTICAS en este caso el colágeno, lo cual se ha documentado mediante estudios experimentales que muestran un incremento en el RNAm encargado en parte de la producción de dichas sustancias. Asimismo, se ha podido documentar el hecho de que la degradación en estas proteínas de matriz está disminuida. El RNAm encargado de parte de la síntesis de colagenasas está disminuido en estos tejidos, lo que se va a traducir en una disminución en la síntesis de la colagenasa. Esto trae como consecuencia la persistencia de un colágeno viejo, reparado de manera aleatoria, sin una degradación ni organización adecuada (remodelación). La alteración en la remodelación de la cicatriz también se ve alterada por una diferencia en la composición de los proteoglicanos de la herida. Estas heridas suelen tener una mayor concentración de "versican" un proteoglicano que aumenta el contenido de agua en la matriz, alterando el proceso de reorganización de las fibras de colágeno, traduciendo en la presencia de un tejido más rígido. Asimismo la disminución en la concentración del proteoglicano "decorin" afecta la remodelación, pues no va a permitir la formación de fibras más finas de colágeno. Los factores de crecimiento son sustancias indispensables en la modulación de los procesos durante la cicatrización. Específicamente se han encontrado que el Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF), el Factor de Crecimiento Tisular Beta (TGF-ß), Factor de Crecimiento parecido a la Insulina (IGF) estimulan la proliferación, la migración fibroblástica y la síntesis de colágeno pero también tienen que ver con la modulación de la acción de la colagenasas. Bajo cierto efecto deletéreo alteran su acción coordinada de estas sustancias trayendo como consecuencia problemas en la cicatrización. También se conoce factores autorreguladores antifibróticos, se han encontrado la acción del interferon I y II, los cuales tienen receptores universales en todas las células humanas. Su acción sobre los fibroblastos es disminuir la tasa de transcripción de algunos genes que específicamente en los fibroblastos, se traduce en una disminución en la tasa de proliferación fibroblastica y en una disminución en la síntesis de colágeno y fibronectina.¹² Si se observa un queloide al microscopio electrónico, se denotan formaciones nodulares que están compuestas de colágeno compacto intersticial reducido. Entre éstos se pueden observar procesos citoplasmáticos con abundantes filamentos intracelulares y cisternas del retículo endoplasmático rugoso. Los vasos sanguíneos presentan su lúmen parcial o totalmente ocluído. La lámina basal se encuentra engrosada. Los fibroblastos tiene una forma estrellada con grandes procesos citoplasmáticos (filipodias) y un núcleo lobulado en el centro de la célula. Este los procesos citoplasmáticos se puede observar con frecuencia la presencia de colágeno intracelular. Existen numerosas células plasmáticas perivasculares con gránulos intracelulares. Con técnicas histoquímicas es posible distinguir algunas características de los queloides. Con anticuerpos monoclonales contra el antígeno nuclear de proliferación celular se puede observar que los queloides expresan una alta densidad de éste y que es mantenida en el tiempo, lo cual que indica una actividad proliferativa continua. Se ha observado también que existe una relación inversa entre la presencia de células fusadas dérmicas CD34+ y la síntesis de colágeno CLASIFICACIÓN DE LAS CICATRICES: (VANCOUVER SCAR SCALE)³² Cicatriz madura Cicatriz inmadura: Cicatriz hipertrófica lineal: Cicatriz hipertrófica: Queloide menor: Queloide mayor: Plana, ligeramente coloreada. Ligeramente elevada, rojiza, asocia prurito y dolor. Elevada, asocia prurito y se limita al borde de la incisión. Aparece semanas después de la cirugía. La maduración completa es a los 2 años. Abarca toda la extensión de la lesión, es elevada, rojiza y asocia prurito.cicatriz de quemadura. Una elevación focal, pruriginosa que se extiende sobre tejido nornal, no tiene regresión. Si se reseca, asocia alto porcentaje de recidiva. De gran tamaño, elevado (>0.5 cm), asocia dolor y prurito, se extiende sobre tejido normal. 240 Act Terap Dermatol

4 tipo I en los queloides, cuyo significado no está aún aclarado. Otro marcador de actividad y proliferación es la tinción de plata de las regiones nucleares, que es mayor en los fibroblastos de los queloides comparados con los fibroblastos de la piel normal.¹³ ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Tratamiento preventivo: Si bien algunos queloides y/o cicatrices hipertróficas se desarrollan sobre sitios de trauma o infección y llegan a ser evaluados por los médicos una vez establecidos, nuestro deber es prevenir aquellos en que el cirujano interviene. RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS CICATRIZ HIPERTRÓFICA 1. Más frecuente en superficie de flexión (articulaciones, abdomen). 2. Casi siempre en zonas de tensión. 3. Aparece precozmente después de la cirugía. 4. Tamaño se relaciona con la injuria. 5. Límites dentro de la cicatriz inicial. 6. Tendencia a mejorar espontáneamente con el tiempo. 7. Desaparece con terapia compresiva. 8. Recidiva rara después de cirugía. CICATRIZ QUELOIDEA 1. Más frecuente en orejas, hombros y región preesternal. 2. No se relaciona directamente con tensión cutánea. 3. Puede aparecer meses después de la cirugía. 4. Tamaño desproporcionado respecto a la injuria. 5. Límites sobrepasan la cicatriz inicial. 6. No mejora con el tiempo de evolución. 7. No desaparece con terapia compresiva. 8. Recidiva frecuente post cirugía. Primero que todo debemos estar atentos a pacientes o heridas con alto riesgo de desarrollar una cicatriz queloidea. Se trata de pacientes de raza negra, antecedentes personales o familiares de alteraciones en la cicatrización, cierres cutáneos a tensión, cicatrices ubicadas en la región esternal, lóbulo de la oreja u hombros y las heridas que presentaron cicatrización retardada (2da. intención, 3ra. intención). En todas las cirugías y especialmente en aquellas con algunos factores de riesgo para desarrollar una cicatriz hipertrófica o queloidea, debemos tomar las siguientes consideraciones 14 : Evitar intervenciones quirúrgicas en áreas de mayor incidencia de cicatrización queloidea, como por ejemplo hombros, dorso, región pectoral. Tener en cuenta la raza negra. Orientar las incisiones cutáneas según las líneas de fuerza de piel. Manipular la piel en forma atraumática. Regular el uso del electrocauterio. Suturar las incisiones con el mínimo de tensión posible. Evitar todos aquellos elementos que favorezcan la inflamación: cuerpos extraños, material de sutura inadecuado (sutura trenzada tipo seda o poliglactina). Evitar la infección de la herida quirúrgica. Tratamiento compresivo (presoterapia): Ropa compresiva. Placas y geles de silicona. Botones auriculares. Tratamiento curativo: En la mayoría de los casos de las cicatrices hipertroficas, la resección y el cierre simple sin tensión tiene una buena respuesta. 15,16 En cuanto a los queloides son muchas las alternativas que se han utilizado con distintos grados de éxito y recurrencias. La principal dificultad para su análisis es la falta, en la mayoría de los casos de estudios, de métodos estandarizados de tratamiento y de medición de los resultados. A continuación se revisarán algunas alternativas terapéuticas utilizadas en la actualidad. Tratamiento quirúrgico: La excisión quirúrgica simple de los queloides se asocia a una tasa de recurrencia de 50 al 100%, por lo que es una alternativa que eventualmente caerá en desuso. La tasa de recurrencia se puede disminuir en parte al utilizar técnicas de colgajos de rotación que disminuyan la tensión en la zona afectada. Por definición propia del queloide, la cirugía puede únicamente concebirse asociada a otros tratamientos, dado que ésta ocasionará una reactivación del proceso inflamatorio. Permite esencialmente reducir el volumen del queloide lo que permite disminuir las dosis de los tratamientos complementarios. 15 Corticoides Intralesionales: Es una de las terapias más utilizadas en la actualidad, en especial con acetónido Dr. A. Arosemena y Dr. R. Arosemena 241

5 NOTAS TERAPÉUTICAS de triamcinolona. Las comunicaciones sobre su efectividad son muy variables, estimándose en un 50% a 80% de acuerdo a diversos estudios. El efecto de esta terapéutica sería la inhibición de la transcripción de ciertos genes de proteínas de la matriz extracelular ( procolágeno a1 (I) y a1 (III), fibronectina, TGF-ß y otras citoquinas), además de reducir la síntesis de a-macroglobulina, un inhibidor de la síntesis de colagenasa. También se ha observado que produce una disminución en la viscosidad de la matriz extracelular. Entre los efectos adversos de tratamiento con la inyección intralesional de corticoides se puede mencionar dolor, atrofia de la piel, lesiones vasculares tipo telangectasias, necrosis de la piel infiltrada, ulceración,despigmentación. 7,14,17 Presoterapia: Esta se popularizó en la década de los 70 luego que los médicos se dieron cuenta de que las medias compresivas utilizadas en los pacientes quemados hacían que las cicatrices "maduraran" más rápido asociando una disminución notable del eritema y el grosor de las mismas 18. El fenómeno de la compresión sobre las heridas no está claro del todo, pero se postula que una degeneración local de los fibroblastos por hipoxia o por gradientes de temperaturas hacen la diferencia. Sólo es eficaz en los queloides jóvenes y para prevenir las recidivas después de la exéresis quirúrgica. Posee una acción antiinflamatoria, principalmente antiedematosa. La presión ejercida debe ser superior a los 25 mmhg, permanente y prolongada de 6 meses a 1 año. Si se utiliza como terapia de prevención tiene una tasa de éxito de un 75%. 19 Algunas zonas corporales se prestan para utilización de este método, como son la región frontal, esternal, extremidades mientras que otras son más difícil de manejar con esta opción como son la región inguinal y cervical. Se utilizan diferentes métodos: Ropa compresiva: Debe adaptarse perfectamente a la región del cuerpo a tratar. Generalmente de tela elástica tipo lycra de diferentes diámetros, otras opciones son el neopreno. Mientras más tiempo se utiliza la prenda, mejor será el resultado. Botones en los lóbulos de la oreja: Generalmente se aplican luego de la resección del queloide y se extiende su uso por un lapso de tiempo de 4-6 semanas luego del retiro de la sutura. Placas de silicona: Debe aplicarse como mínimo durante 12 horas en el transcurso del día y ser lavado con el fin de no irritar la piel. Cada placa puede utilizarse por un período máximo de 2 semanas o cuando la placa pierda la adhesividad y deben tener un tamaño mayor al área a tratar (1-2 cm mayor al borde de la cicatriz). Su efectividad se ha estimado en aproximadamente un 60%, en especial cuando son utilizados en cicatrices recientes. También se pueden utilizar en forma de gel o cremas con similares resultados. La silicona, funciona como una membrana impermeable que mantiene la herida hidratada, simulando un estrato córneo, sin embargo no altera la temperatura, ni la presión de oxígeno ni ejerce presión local. Efectos adversos son mínimos e incluyen maceración de la piel, erosión y rash, los cuales resuelven con el retiro del producto. Láser: Aunque se ha utilizado para el tratamiento de los queloides, los resultados no han sido muy alentadores. El láser de dióxido de carbono tiene las ventaja de reducir la pérdida de sangre, disminución del dolor posoperatorio y deja menos cicatrices, sin embargo la excisión con el láser de CO2 tiene un porcentaje de recidiva de 50%, que si se compara con una excisión simple es muy similar. 20 Lo que se está utilizando es la combinación del láser CO2 con otras modalidades que incluyen interferón, triamcinolona y placas de silicona. Debido al costo del equipo y sus resultados, que son muy similares a otros métodos, hacen que no sea una buena opción.²¹ Otra posibilidad es el láser de luz pulsada de 585 nm. El mecanismo de acción consiste en la termolisis de la molécula de hemoglobina, que trae como consecuencia un daño microvascular, una necrosis coagulativa y eventualmente hipoxia. También disocia los haces de colágeno. Tiene el inconveniente de que la melanina es un cromóforo competitivo de la luz pulsada de 585 nm y esto reduce su efecto en especial en pieles oscuras que son las más propensas a los queloides.²² Radioterapia: Generalmente se utiliza luego de la resección del queloide, su dosis total recomendada es de 10-15Gy. La radiación logra actuar sobre las estructuras de colágeno y aumenta la apoptosis de los fibroblastos, trayendo como consecuencia una normalización de la población celular. El riesgo de carcinogénesis existe pero es muy bajo, no se recomienda irradiar a pacientes pediátricos, mujeres embarazadas ni áreas con estructuras viscerales vecinas. La eficacia de este tratamiento va desde 65-99%. 23,24 Crioterapia: Consiste en un enfriamiento y calentamiento secuencial que trae como consecuencia muerte celular y reorganización tisular en especial en la disposición de las fibras de colágeno. Tiene una eficacia 242 Act Terap Dermatol

6 reportada del 50-85% asociando aplanamiento de la herida y mejoría de los síntomas. La hipopigmentación o la despigmentación son las complicaciones más temidas. 25 Tratamiento farmacológico: Hay varios medicamentos, además de los corticoides, que se están utilizando actualmente para el tratamiento de la cicatriz hipertrófica y queloide. Los más importantes son: 5-Fluorouracilo: Es un agente antiproliferativo análogo a la pirimidina, con reconocida trayectoria para otros desórdenes. Su acción sobre los fibroblastos es inhibitoria y produce cierto grado de remodelación siendo más efectivo sobre la cicatrices hipertróficas que para los queloides. Su aplicación es intralesional y amerita múltiples aplicaciones para sostener respuestas aceptables. 26 La dosis recomendada es de 0,2-0,4 ml/cm 2 de lesión, de una solución de 25 mg/ml de 5 FU, dos veces por semana, 2 o 3 meses según evolución. 27 Bleomicina: Es otro agente antiproliferativo, de uso tópico e intralesional de uso reciente y con poca experiencia, actúa de forma directa sobre fibroblastos y así produce regresión de la cicatriz. Efectos secundarios reportados son hiperpigmentación, fiebre, rash y fibrosis pulmonar. 28 Bloqueadores de canales de calcio: El verapamilo, utilizado como antihipertensivo, se está aplicando de forma intralesional luego de una resección de queloides reduciendo la inflamación debido a una disminución de la agregación plaquetaria y disminución de la actividad de los neutrofilos, asociando una inhibición de la síntesis de colágeno por los fibroblastos y la activación de las colagenasas que traen como consecuencia un remodelamiento de la cicatriz. 29 Interferón: Citoquina secretada por los Linfocitos T cooperadores que actúa como agente antifibrótico. La utilización del interferón de forma intralesional es una terapia que cursa con efectos secundarios importantes. Hay varios subtipos que se están utilizando (&,α2b). 31 El Imiquimod al 5%, que se usó inicialmente para las verrugas genitales, carcinoma basocelula y queratosis actínica,se puede utilizar en los casos de queloides de los lóbulos de la oreja una vez que han sido resecados, con buena respuesta, ya que induce la codificación de citoquinas en el sitio de aplicación, principalmente del interferón. Los efectos adversos incluyen pirexia, síndrome catarral y mialgias. 30 Acido retinoico: Conocido derivado de la vitamina A, promueve la regresión de tejido cicatrizal patológico e inhibe la proliferación de fibroblastos favoreciendo la epitelización. Se recomienda aplicar una solución de ácido retinoico al 0.05% tres veces por semana. Efectos secundarios descritos son fotosensibilidad, irritación de la herida y atrofia de la piel. 32 Vitamina E: El tocoferol es un agente antioxidante liposoluble que actúa a nivel de la dermis reticular reduciendo la cantidad de radicales libres y como estabilizador de membrana. A pesar de múltiples estudios utilizándolo de forma tópica no se ha podido documentar ninguna acción benéfica ni a corto ni a largo plazo sobre las cicatrices hipertróficas ni en queloides. 32,33 Terapia Futura: El TGF-ß es el factor de crecimiento que más tiene que ver con la patogénesis del queloide. Se sabe que TGF-ß1, TGF-ß2 promueven la cicatrización excesiva, mientras que TGF-ß3 promueve una cicatrización fisiológica. El nuevo armamentario terapéutico apunta hacia los agonistas de TGF-ß3 y los antagonistas TGF-ß1 y TGF-ß2. 30 CONCLUSIONES A pesar de múltiples décadas de investigación y mucha devoción sobre el tema de la cicatrización de las heridas, la fisiopatología de la cicatriz hipertrófica y el queloide todavía no está completamente comprendida y esto trae como consecuencia que tengamos un arsenal terapéutico que ofrecen resultados inconsistentes y subóptimos. El total conocimiento de la bioquímica de la cicatrización mediada por los factores de crecimiento y su efecto sobre la matriz, hará que se pueda obtener los mejores resultados posibles para resolver estas cicatrices; hay que recordar que la mejor terapia es la prevención. Dr. A. Arosemena y Dr. R. Arosemena 243

7 NOTAS TERAPÉUTICAS BIBLIOGRAFÍA 1. Berman B, Bieley HC:Keloids. J Am Acad Dermatol. 1995;3: Alibert JLM: Description des maladies de la peau observees al l'hospital Saint Lauest et expositiondes meilleures. Methods suives pour leur traitment. Paris: Barrios l'aines et Fils, 1806; Mancini RE, Quaife JV: Histogenesis of experimentally produce keloids. J Invest Dermatol. 1962; 38: Peacockee JR, Madden JW, Trier WC: Biological basis for the treatment of keloids and hypertrophic scars. South Med J. 1970; 63(7): Cosman B, Crikeleair GF, Ju DM: The surgical treatment of keloids.plast Reconstr Surg 1961; 27: Sasaki A, Mueller RV et al. Intralesional cryoterapia for enhancing the involution of hypertrophic scars and keloids. Plast Reconstr Surg. 2003;111: Niessen FB, Spauwen PH, Schalkwijk J, Kon M. On the nature of hypertrophic scars and keloids. Plast Reconstr Surg. 1999;104: Fujiwara M, Muragaki Y, Ooshima A. Keloid-derived fibroblasts show increased secretion of factors involved in collagen turnover and depend on matrix metalloproteinase for migration. Br J Dermatol 2005; 153: Scott JR, Muangman PR, Tamura RN. Substance P levels and neutral endopeptidase activity in acute burn wounds and hypertrophic scar. Plast Reconst Surg 2005; 115: Rockwell WB, Cohen IK, Ehrlich HP. Keloids and hypertrophic scars: a comprehensive review. Plast Reconstr Surg 1989; 84: Linares HA, Larson DL. Elastic tissue and hypertrophic scars. Burns 1976;3: Atiyed BS, Costagliola M, Hayek SN. Keloid or Hypertrofic scar: the controversy: review of the literature. Ann Plast Surg 2005; 54: Nakaoka H, Miyauchi S, Miki Y: Proliferating activity of dermal fibroblast in keloids and hypertrophic scars. Acta Derm Venereol 1995; 75: Al-Attar A, Mess S, Thomassen JM. Keloids pathogenesis and treatment. Plast Reconst Surg 2006; 117: Shaffer JJ, Taylor SC, Cook-Bolden F. Keloidal scars: a review with a critical look at therapeutic options.j Am Acad Dermatol 2002; 46:S63-S Mustoe TA. Scar and Keloids. BMJ 2004; 328: Kauh YC., Rouda S, Mondragon G. Major supression of proalpha1(i) type I collagen gene expression in the dermis after keloid excision and immediate intrawound injection of triamcinolone acetonide. J Am Acad Dermatol 1997;37: Linares HA, Larson DL, Willis Galstaun BA. Historical notes on the use of pressure in the treatment of hypertrophic scars or keloids. Burns 1993; 19: Salem CZ, Vidal AV, Mariangel PP. Cicatrices hipertróficas y queloides. Cuad.Cir. 2002; 16: Norris JE. The effect of carbon dioxide laser surgery on the recurrence of keloids. Plast Reconstr Surg 1991; 87: Alster, TS. Laser treatment of hypertrophic scars, keloids and striae. Dermatol. Clin 1997;15: Alters, TS. Improvement of erythematous and hypertrophic scars by the 585nm flashlamp-pumped pulsed dye laser. Ann Plast Surg 1994; 32: Malaker K, Hodson I, Al Yafi T. Retrospective analysis of treatment of unresectable keloids with primary radiation over 25 years. Clin Oncol 2004; 16: Klumper DI, Murray JC, Anscher M. Keloids treated with excision followed by radiation therapy. J Am Acad Dermatol 1994; 31(2 Pt 1): Har-Shai Y, Amar M, Sabo E. Intralesional cryotherapy for enhancing the involution of hyperthophic scars and keloids. Plast Reconst Surg 2003; 111: Kontochristopoulos G, Stefanaki C, Panagiotopoulos A. Intralesional 5-fluoruracil in the treatment of keloids: an open clinical and histopathologic study. J Am Acad Dermatol 2005; 52(3 Pt 1): Burgo Iturra G. Queloides.Desde la fisiopatogenia a la terapéutica. Act Terap Dermatol 2006 : Saray Y, Gulec AT. Treatment of keloids and hypertrophic scars dermojet injections of bleomicina: a preliminary study. Int J Dermatol 2005;44: D'Andrea F, Brongo S, Baroni A. Prevention and treatment of keloids and intralesional verapamil. Dermatology 2002; 204: Berman B, Kaufman J. Pilot study of the effect of postoperative imiquimod 5% cream on the recurrence rate of excided keloids. J Am Acad Dermatol 2002; 47: Davison SP, Mess S, Kaffman LC, Al-Attar A. Ineffective treatment of keloids with interferon alpha-2b. Plast Reconstr Surg 2006; 117: Nedelec B, Shankosky, A, Tredgett E. Rating the resolving hypertrophic scar: Comparasion of the Vancouver Scar Scale and scar volume. J Burn Care Rehabil 2000:21; Zurada JM, Kriegel D, Davis IC. Topical treatments for hypertrophic scars. J Am Acad Dermatolol 2006;55: Act Terap Dermatol