Gobierno de la Provincia de Córdoba Ministerio de Salud Hospital de Niños de la Santísima Trinidad. Informe Comité de Farmacoterapéutica

Transcripción

1 Página 1 de 7 ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL DE CÁPSULAS QUE CONTIENEN GRÁNULOS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO DE OMEPRAZOL EN NIÑOS El Omeprazol se administra por vía oral en forma de cápsulas que contienen gránulos con recubrimiento entérico, para proteger al fármaco de la degradación por el medio ácido del estómago. Es por esto que las cápsulas deben tragarse enteras y no triturarse o masticarse (1, 2, 3) Se administra preferiblemente en una sola toma, por las mañanas, tragando las cápsulas enteras con un poco de agua o jugo (2). En pacientes con dificultades para la deglución, se recomienda, en general, abrir la cápsula y mezclar el contenido con un poco de jugo de frutas ácidas o yogur antes de tragarlo. Esta suspensión deberá de tomarse antes de 30 minutos. Nunca se deben partir, pulverizar ni (1, 2) masticar el contenido de las cápsulas. En pacientes con sondas para alimentación enteral, se recomienda la administración de (4, 5, 6) suspensiones con bicarbonato de sodio. Si se tiene que administrar una dosis menor a la que se dispone en la preparación comercial (de 10 mg ó 20 mg), se debería abrir la cápsula y fraccionar por pesada en balanza analítica la dosis necesaria. Como este procedimento no se puede realizar en el Hospital, se recomienda preparar la formulación liquida oral de 2 miligramos de omeprazol por mililitro en bicarbonato de sodio 8.4% (1 M ó 1 meq/ml), y administrar la dosis prescripta para el paciente midiendo los mililitros correspondientes mediante una jeringa adecuada o recipiente graduado (vaso medidor). Preparación de una suspensión de omeprazol de 2 mg/ml en solución de bicarbonato de sodio al 8,4% A continuación se transcribe textualmente el procedimiento descrito por Quercia et al, 1997 (5) que puede ser usado para la elaboración de omeprazol líquido oral de 2 mg/ml. Colocar el contenido de 5 cápsulas de omeprazol de 20 mg en una jeringa de polipropileno Luer- Lock de 60 ml sin retirar la aguja. Colocar 50 ml de bicarbonato de sodio al 8.4%. Agitar la solución de omeprazol y bicarbonato de sodio hasta que los gránulos estén completamente disueltos. Esta solución puede ser nuevamente transferido al vial vacío de 50 ml de bicarbonato de sodio. La solución es estable por 14 días a 24ºC y por 30 días a 5ºC y -20ºC cuando es almacenado en este vial. (5) Según la base de datos Clinical Pharmacology, (6) para preparar una suspensión oral de omeprazol de 2 mg/ml, se vacía el contenido de una o dos cápsulas de 20 mg de omeprazol en una jeringa de 10 ó 20 ml. con aguja y luego se colocan 10 ó 20 mililitros de bicarbonato de sodio 8,4% (1mEq/mL), para 20 ó 40 mg de omeprazol, respectivamente. Se dejar esta preparación al menos -

2 Página 2 de 7 durante 30 minutos, con agitación intermitente, para permitir la suspensión de los gránulos. Se obtiene una suspensión blanca opalescente, con una concentración final de 2 mg/ml. Esta suspensión es estable por 14 días a 24 C o por 30 días a 5 C y -20 C; y mas del 90% de la potencia se mantiene por 7 días a temperatura ambiente. Se recomienda preparar la cantidad necesaria de suspensión de Omeprazol de 2 mg/ml de acuerdo a las dosis indicadas para los pacientes, teniendo en cuenta además, la duración del tratamiento. Solución de Bicarbonato de Sodio 8,4 % Cápsulas de Omeprazol De acuerdo a la bibliografía mencionada precedentemente, la estabilidad de la solución de omeprazol de 2 mg/ml en bicarbonato de sodio al 8,4 %, es de 14 días a 24 ºC y 30 días a 5 ºC y -20 ºC. Si el tratamiento es por varios días, se recomienda almacenar en recipiente de vidrio color caramelo, rotulado, con fecha de preparación e iniciales de quién lo preparó. Información adicional sobre Omeprazol Mecanismo de acción El omeprazol es un benzimidazol sustituido, que suprime la secreción ácida gástrica por inhibición competitiva de la ATPasa hidrógeno-potasio, presente en la superficie de la célula parietal. A esta clase de compuestos se los denomina inhibidores de la bomba de protones. (3) -

3 Página 3 de 7 Farmacocinética El omeprazol es un profármaco que a ph ácido, sufre una activación dando lugar a un derivado sulfonamido hidrófilo. Éste, al no absorberse, no va a presentar efectos terapéuticos. (2) Por esta razón, el omeprazol se administra por vía oral en cápsulas con gránulos con recubrimiento entérico para proteger a la droga de la degradación por el medio ácido del (2, 3) estómago. El omeprazol es una base débil, que a ph fisiológico se absorbe intensa y rápidamente. La absorción tiene lugar en el intestino delgado, completándose usualmente, a las 3-6 horas. (2) La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral es variable, aproximadamente, entre un 30-40% al iniciar la terapia, y va incrementando a un 60-65% después del tratamiento crónico con una dosis diaria. (2, 3) Este incremento de la biodisponibilidad del omeprazol en la terapia crónica puede deberse a una reducción en la cantidad de droga que es destruida por el ácido gástrico ya que la droga por sí misma suprime la secreción ácida. (3) El omeprazol presenta un importante efecto de primer paso hepático, que es saturable tanto por el omeprazol como por sus metabolitos. La disminución del metabolismo del primer paso por saturación, puede contribuir a la mayor biodisponibilidad, con la administración repetida de (2, 3) omeprazol. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad. (2) Los alimentos pueden disminuir el grado de absorción pero no disminuyen la cantidad total de droga absorbida, tampoco es afectada la absorción por antiácidos. (3) Presenta una intensa unión a proteínas plasmáticas (95%), sobre todo a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida. El volumen de distribución aparente es de 0,3 L/kg. (2) El omeprazol sufre un intenso metabolismo en el hígado, a través del sistema citocromo P450, y sobre todo de su isoenzima específico CYP2C19 (S-mefenitoína-hidroxilasa). Esta isoenzima da lugar al hidroxi-omeprazol, principal metabolito en plasma. Además de este hidroxi-omeprazol, se forman otros metabolitos, con una actividad muy escasa o nula. (2) Según Valsecia y Malgor, (3) el omeprazol es ampliamente metabolizado por el sistema enzimático hepático del citocromo P450. Tres metabolitos han sido identificados, ninguno de los mismos parece ser farmacológicamente activo para suprimir la secreción ácida. La concentración plasmática de hidroxiomeprazole, un derivado sulfonado representa 15-20% de la concentración plasmática de omeprazol. (3) Alrededor del 77% de una dosis administrada por vía oral se excreta como metabolitos en orina y el resto en las heces, procedente principalmente de la secreción biliar. (2) Según Valsecia y Malgor, (3) en voluntarios sanos menos de 0,1% de la dosis es excretado en orina sin cambios. El remanente de la droga excretada (aproximadamente 19 %) se elimina por las heces. La vida media del omeprazol va desde 0,5 a 1,5 horas en individuos con función hepática normal. Estudios preliminares sugieren que unos pocos individuos (menos de 5%) podrían ser metabolizadores lentos de omeprazol. (3) -

4 Página 4 de 7 Aunque la vida media del omeprazol es relativamente corta, sus efectos antisecretorios sobre la célula parietal en adultos persisten por más de 24 horas, como resultado de ello la droga se administra una sola vez al día. (3) Este efecto antisecretorio persistente parece deberse a la acumulación de la droga en la célula parietal. Se observó un plateau a los 4 días de la terapia, en la cantidad de ácido gástrico suprimido por omeprazol, administrado una vez por día. Estudios de farmacología clínica en adultos revelan una reducción de aproximadamente el 80% en la secreción ácida basal en el pico de liberación ácida y en la secreción ácida de 24 horas por el efecto de dosis diarias repetidas de 20 mg de omeprazol. (3) La molécula benzimidazol del omeprazol, predispone a numerosas interacciones con otras drogas por interferencia con el metabolismo oxidativo a nivel del sistema enzimático hepático del citocromo P450. La interferencia con la actividad de estas enzimas con el omeprazol es dosis dependiente y se ha demostrado que interfiere con el clearance de diazepam, warfarina y fenitoína, mientras que no se ha demostrado efectos con la administración conjunta de omeprazol y propranolol o teofilina. Díaz y colaboradores recientemente demostraron que el omeprazol es un inductor arilhidrocarbonado-like del citocromo P450 en humanos, por ejemplo el citocromo P450 1A1 y P450 1A2. Aunque ninguna droga hasta la fecha ha demostrado ser metabolizada por estos subtipos de citocromos P450 1A1 Y 1A2, sin embargo ha sido demostrado que son los mayores responsables de la conversión de fenacetina a acetaminofeno, también se vio que son los responsables de las alteraciones de moléculas procarcinógenas, incluyendo hidrocarburos policíclicos y aminas y amidas aromáticas, que reactivan metabolitos responsables de la mutagénesis y carcinogénesis química. La relevancia clínica de estos hallazgos y su relación (si la hay) entre el uso de omeprazol y la aparición de tumores carcinoides gástricos aún es desconocida. (3) Aunque los datos preliminares sugieren que cuando la droga se administra en dosis clínicas de rutina (< 40 mg/día en adultos) prácticamente no se afecta el metabolismo hepático de otras drogas. La significancia clínica de esta y otras potenciales interacciones todavía no han sido determinadas. (3) El omeprazol ha demostrado ser igual y posiblemente superior a los bloqueadores H2 de la histamina en el tratamiento de la úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras duodenales resistentes a los bloqueantes H2 y en el manejo de pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison. Una complicación posible con el uso de omeprazol, podría ser el desarrollo de carcinoide gástrico. En estudios preclínicos se halló un 23-40% de carcinoides gástricos en ratas, predominantemente hembras, quienes recibieron veces más dosis de omeprazol planeadas para humanos. Los tumores carcinoides no se hallaron en perro y ratón, en estudios de toxicidad. La causa de estos tumores en ratas es desconocida, pero puede ser debida a la inducción de hipergastrinemia, lo cual puede ejercer efectos atróficos sobre las células enterocromafines-like de la mucosa fúndica gástrica, induciendo a la formación de carcinoides. (3) En humanos no se han descrito hasta la fecha tumores carcinoides, la verdadera naturaleza de este efecto potencial carcinogénico permanece especulativa. Se necesitan realizar estudios controlados a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico del omeprazol así como de la influencia de la droga sobre el metabolismo de potenciales xenobióticos carcinogénicos. (3) -

5 Página 5 de 7 Farmacocinética en situaciones especiales Insuficiencia hepática En pacientes con una insuficiencia hepática importante, la biodisponibilidad del omeprazol asciende hasta casi el 100%, debido a la inhibición del primer paso hepático. La semivida plasmática se incrementa a cerca de las 3 horas, mientras que el aclaramiento plasmático disminuye a 70 ml/minuto. Sin embargo, el omeprazol y sus metabolitos no han mostrado tendencia a acumularse cuando se administran una vez al día. Aunque no suele ser necesario un reajuste posológico, se recomienda mostrar especial atención en pacientes con insuficiencia hepática grave. (2) Insuficiencia renal En caso de insuficiencia renal moderada (CLcr entre ml/minuto), se puede producir una acumulación de los metabolitos, aunque como son inactivos, no es necesario realizar reajustes posológicos. Sin embargo, no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). (2) Metabolizadores lentos Del 1-3% de la población blanca (y hasta el 20% en asiáticos) carece de la isoenzima CYP2C19, y van a metabolizar por tanto lentamente el omeprazol. Sin embargo, no suele tener repercusiones significativas y no es necesario por lo tanto realizar un reajuste posológico. (2) Efectos adversos Náuseas, diarrea, cólicos, cefaleas, vértigo, somnolencia. Raramente leucopenia, elevación de enzimas hepáticas y rash cutáneo. El centro de farmacovigilancia de la OMS reportó varios casos de ginecomastia e impotencia (en distintos países) relacionados al uso de omeprazol. (3) Dosis: mg/día (máximo 8 semanas, porque se vio en ratas que el uso prolongado puede desarrollar tumores carcinoides e hiperplasia de células oxínticas); en Zollinger-Ellison se han llegado a utilizar hasta 120 mg/día repartidos en 2-3 tomas. (3) Según la. Guía de Prescripción Terapéutica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, los efectos adversos de los inhibidores de la bomba de protones comprenden trastornos gastrointestinales (como náuseas, vómitos, dolor abdominal, flatulencia, diarrea, estreñimiento), cefalea y mareos. Son menos frecuentes la sequedad de boca, el insomnio, la somnolencia, el malestar general, la visión borrosa, la erupción y el prurito. Otros efectos adversos raros o muy raros abarcan disgeusia, disfunción hepática, edema periférico, reacciones de hipersensibilidad (como urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia), fotosensibilidad, fiebre, sudoración, depresión, nefritis intersticial, trastornos hemáticos (como leucocitopenia, leucocitosis, pancitopenia, trombocitopenia), artralgias, mialgias y reacciones cutáneas (como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción ampollosa). Los inhibidores la bomba -

6 Página 6 de 7 protónica favorecen la aparición de infecciones gastrointestinales pues disminuyen la acidez gástrica. (7) También se ha comunicado parestesia, vértigo, alopecia, ginecomastia, impotencia, estomatitis, encefalopatía en hepatopatías graves; hiponatremia; confusión reversible, agitación, y alucinaciones en enfermos graves; se ha comunicado trastorno visual tras la administración de dosis altas por vía intravenosa. (7) Contraindicaciones y precauciones Los inhibidores de la bomba de protones deben usarse con precaución en pacientes con hepatopatía, así como durante el embarazo o durante la lactancia. (7) Los inhibidores de la bomba de protones pueden enmascarar los síntomas de cáncer gástrico; hay que prestar especial atención a los pacientes con síntomas de «alarma» y descartar la presencia de cáncer gástrico antes del tratamiento. (7) Medicamentos esenciales de la OMS de uso en pediatría En la Lista Modelo OMS de Medicamentos Pediátricos Esenciales (1ª lista, octubre de 2007) no se incluía el Omeprazol. (8) Recientemente fue incorporado en la Segunda Lista de Medicamentos Pediátricos Esenciales de la OMS (Abril de 2009), (9) que se encuentra en revisión; en las siguientes formas farmacéuticas: sobres con sólido para formulación oral líquida de 20 mg y 40 mg, y fórmula oral sólida de 10 mg, 20 mg y 40 mg. (8) Opiniones e interpretaciones SE RECOMIENDA EVALUAR LA UTILIDAD TERAPÉUTICA DE OMEPRAZOL EN PEDIATRÍA, YA QUE SI ANTERIORMENTE SE ADMINISTRABA POR VÍA ORAL PULVERIZANDO LOS MICROGRÁNULOS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO Y SUSPENDIÉNDOLOS CON AGUA, EL EFECTO TERAPÉUTICO DEBERÍA HABER SIDO ESCASO GENERANDO UNA FALTA DE EFICACIA. -

7 Página 7 de 7 Bibliografía 1) Martindale, Guía Completa de Consulta Farmacoterapeútica. 1º Edición española. Barcelona, España. Pharma Editores, Información provista por el CIME de la UNC 2) Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT Tradicional. Base de datos del medicamento y parafaramacia. [CD. ROM] España. CGCOF Información provista por el CIME de la UNC 3) Valsecia Malgor Farmacología Médica Volumen 4 Capitulo 3 Farmacología Gástrica. disponible en 4) Alternative Methods of Proton Pump Inhibitor Administration, Consultant Pharmacist 12(9): , Sep ) DRUGDEX System. Thomson Micromedex.. Disponible en: información provista por el CIME de la UNC. 6) Clinical Pharmacology (en línea) Standar Multimedia (Acceso reatringido) Disponible en información provista por el CIME de la UNC. 7) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Guía de prescripción terapéutica. Información de medicamentos autorizados en España, Pharma Editores 8) Lista Modelo OMS de Medicamentos Pediátricos Esenciales, 1ª lista, octubre de disponible en 9) WHO Model List of Essential Medicines for Children 2nd List, March 2009, Unedited version 30 April 2009 disponible en Fecha de Emisión: 27/08/2009 de la Provincia de Córdoba -