Impacto de la Biotecnología en el Sector Sanitario. 1 er Informe de Prospectiva Tecnológica

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1 Impacto de la Biotecnología en el Sector Sanitario 1 er Informe de Prospectiva Tecnológica

2 Impacto de la Biotecnología en el Sector Sanitario 1 er Informe de Prospectiva Tecnológica

3 1 er INFORME DE PROSPECTIVA TECNOLÓGICA SOBRE EL IMPACTO DE LA BIOTECNOLOGÍA EN EL SECTOR SANITARIO El presente informe de Prospectiva Tecnológica ha sido realizado en el marco del convenio de colaboración conjunta entre Genoma España y OPTI Observatorio de Prospectiva Tecnológica Industrial. Coordinador técnico: Miguel Vega García (Genoma España) En la elaboración de este documento han participado: - José Luis Jorcano Noval (Genoma España) - Fernando Garcés Toledano (Genoma España) - Luzmaría García Piqueres (Genoma España) - Juan Antonio Cabrera Jiménez (OPTI) - Ana Morato Murillo (OPTI) Genoma España y el OPTI agradecen sinceramente la colaboración ofrecida por toda la comunidad científica y empresarial para la realización de este informe, y en especial al Panel de Expertos, constituido por: - Emilio Rodríguez Cerezo (Ipts. Comisión Europea) - Eduardo Gómez Acebo (Zeltia, S.A.) - Fernando Royo Gómez (Genzyme, S.L.) - Eugenio Miguel Santos de Dios (CSIC-USAL) - José López Barneo (Hospital Universitario Virgen del Rocío) - José G. Gavilanes (UCM) - Jesús Ávila de Grado (CBM-CSIC) - Francisco Sánchez Madrid (Hospital de la Princesa) - Elías Campo (Hospital Clínico de Barcelona) - Fátima Bosch Tubert (UAB) - Mariano Barbacid (CNIO) - Juan Antonio Cabrera Jiménez (CIEMAT) Copyright: Fundación Observatorio de Prospectiva Tecnológica Industrial y Fundación Española para el Desarrollo de la Investigación en Genómica y Proteómica. Edición: Silvia Enríquez (Genoma España) Referencia: GEN-ES03002 Fecha: Mayo 2003 Depósito Legal: M ISBN: Diseño y realización: Spainfo, S.A. 4

4 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA Índice de contenido 1. OBJETIVOS DEL EJERCICIO 7 2. METODOLOGÍA DEL INFORME DE PROSPECTIVA TECNOLÓGICA 7 3. TENDENCIAS Y TECNOLOGÍAS CRÍTICAS Tendencias socio-económicas Tendencias tecnológicas Tecnologías críticas ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LA ENCUESTA Análisis estadístico general Evaluación tecnológica Fechas de materialización Posición competitiva de España Necesidad de incidir por tecnología Análisis cruzado de cada tecnología Análisis de los factores competitivos para cada tecnología FICHAS TECNOLÓGICAS CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ANEXOS 57 Anexo I: Estudios e informes consultados para identificar las tendencias y las tecnologías críticas 68 Anexo II: Listado definitivo de miembros del panel de expertos 69 Anexo III: Encuesta 70 Anexo IV: Fórmulas estadísticas de los indicadores 74 GLOSARIO 77 5

5 La prospectiva tecnológica es un proceso de colaboración mutua entre científicos, ingenieros, empresas y administración, para identificar tecnologías emergentes y determinar áreas estratégicas de investigación y desarrollo. El impulso de estas áreas estratégicas generará previsiblemente importantes beneficios económicos y sociales. La prospectiva tecnológica no pretende ni puede adivinar el futuro, por el contrario, es un proceso que puede asegurar que las decisiones estratégicas que se toman ahora, en relación a las prioridades nacionales de I+D, están en consonancia con las necesidades del futuro. 6

6 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA 1. Objetivos del ejercicio El presente informe tiene como objetivo identificar y valorar las tendencias de investigación y los desarrollos tecnológicos en biomedicina, con el fin de conocer el futuro del sector y, en la medida de lo posible, establecer medidas que incidan en su óptimo desarrollo. En concreto, se han abordado las siguientes cuestiones: Identificación de debilidades y fortalezas del sector. Detección de oportunidades y nuevas áreas de actividad. Diálogo e intercambio de opiniones. Identificación de actuaciones. Visión estratégica de futuro sobre las posibilidades de desarrollo en Biomedicina y su impacto en el sector sanitario Español. Los resultados podrán ser aplicados en la planificación de las políticas de innovación y en el establecimiento de estrategias empresariales. 2. Metodología del informe de Prospectiva Tecnológica Para la realización del informe se han seguido los siguientes pasos: Síntesis Documental. Síntesis de informes internacionales de la misma naturaleza e informes nacionales del sector (ver anexo I) para obtener un listado de tendencias socioeconómicas y tecnológicas, así como un listado de tecnologías críticas y posibles eventos de importancia hasta el año Panel de expertos. Dicho panel tiene como objetivo comprobar, validar y, en su caso, ampliar la información que se genere en forma de documentos de trabajo. En concreto, las principales actividades son la selección de tendencias y tecnologías críticas, la validación del análisis estadístico y la elaboración de conclusiones y recomendaciones. Encuesta. Se trata de valorar mediante cuestionario el grado de importancia de las tecnologías seleccionadas como críticas, así como estimar su fecha de realización y la posición competitiva de España respecto a varios factores competitivos. 111 investigadores y expertos, tanto del sector público como privado, han participado en esta encuesta. Análisis estadístico de la encuesta. Síntesis de resultados y análisis de medias y modas, explicación de desviaciones y extracción de conclusiones sobre los cuestionarios recibidos. Redacción del informe final. Atendiendo a la síntesis documental, el análisis estadístico de la encuesta y la opinión de los expertos se redacta un informe final dirigido tanto a administraciones como a empresas. 7

7 3. Tendencias y tecnologías críticas Para esbozar el entorno tecnológico, económico y social en que se encuentra la biotecnología, se ha realizado un análisis exhaustivo de informes internacionales y nacionales en esta área (ver anexo I). El resultado de este análisis pone de manifiesto las principales tendencias socioeconómicas, las capacidades científicas españolas, así como las biotecnologías que inciden críticamente en el desarrollo del sector sanitario. Además, el panel de expertos ha participado ampliamente para mejorar y ampliar el contenido de este apartado. Cambios en los hábitos alimentarios, y otros hábitos de vida, de las sociedades desarrolladas y el consecuente desarrollo de enfermedades relacionadas con este cambio: obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes e hipercolesterolemia. Dentro del contexto económico, el principal promotor de las inversiones en el sector de la biomedicina es el importante retorno económico, en un mercado de gran valor y progresión ascendente. En concreto, las inversiones económicas buscan fundamentalmente alguno de los siguientes objetivos: 3.1. Tendencias socio-económicas El conocimiento derivado del análisis genómico y su posterior difusión a través de los medios, en especial Internet, están creando un consumidor más informado y con mayor conciencia hacia los temas de salud, nutrición y sostenimiento medio ambiental. En los albores del siglo XXI los principales impulsores sociales de la investigación y desarrollo en biomedicina son cuatro: Mayor expectativa y calidad de vida, fundamentalmente por la mejora de la higiene alimentaria y los desarrollos de la medicina. Envejecimiento de la población, con el consiguiente incremento de la incidencia de las enfermedades relacionadas con la edad: cáncer, enfermedades metabólicas, del Sistema Nervioso Central y coronarias. Preocupación social por el incremento del confort, el bienestar y la salud. La difusión de información por Internet y otros medios telemáticos están creando un consumidor más instruido, en especial sobre las implicaciones de la nutrición sobre la salud humana, y un consumidor más exigente en terapias médicas avanzadas e incluso personalizadas. Prevención y tratamiento de enfermedades prevalentes. Mejora de la competitividad (industria farmacéutica) mediante la efectividad en costes, contingencia de los precios e incremento de la calidad: búsqueda de productos con alto valor añadido. Desarrollo de plataformas genómicas y proteómicas, así como modelos animales transgénicos para disminuir tiempos y costes en el desarrollo de nuevos fármacos, en especial los ensayos clínicos. En relación con el contexto político, existen importantes intereses para fomentar el desarrollo de esta incipiente área de conocimiento, entre ellos cabe destacar: La gran oportunidad que representa la genómica y proteómica en el diagnóstico y terapéutica de enfermedades y, más en concreto, frente al reto que representa la extensión o globalización de ciertas patologías como cáncer, SIDA y diabetes. La conversión de resultados de I+D en aplicaciones industriales vía transferencia tecnológica y creación de empresas de base tecnológica, de tal manera que la sociedad se beneficie de los importantes avances científicos que se producen. 8

8 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA La necesidad de incluir una dimensión de bioseguridad en políticas de investigación y defensa. Por ejemplo, recientemente la Comisión Europea ha modificado el VI Programa Marco de I+D para incluir un capitulo sobre bioseguridad ante la amenaza del terrorismo. La necesidad de dar respuesta a la presión social sobre la experimentación en animales (en farmacia y cosmética), y la búsqueda de métodos alternativos. La biotecnología está influyendo de manera decisiva sobre todos los sectores industriales relacionados con la medicina, en especial el farmacéutico y el químico. Así, y según predicciones expuestas en el informe irlandés de prospectiva tecnológica, el mercado para la industria biotecnológica europea (incluyendo sector médico, agroalimentario y medioambiental) crecerá de 40 mil millones de actuales hasta 250 mil millones de antes del 2015, y será responsable del mantenimiento de 3 millones de puestos de trabajo en Europa. Otros informes, como el británico, analizan las consecuencias económicas de los escenarios de futuro, llegando a concluir que la contribución de la biotecnología al crecimiento anual del PNB inglés será de 0,2 puntos porcentuales, figura considerable si tenemos en cuenta que el crecimiento anual del PNB británico es de 3 puntos porcentuales. Además, la balanza comercial inglesa duplicará sus números positivos, en parte debido a los productos de alto valor añadido de la biotecnología. investigación y empresas que asumen que una vez que han identificado y secuenciado un gen, necesariamente poseen todo lo que se puede obtener de él, podría no ser tan acertada. Dos hechos hacen notoria esta situación: por un lado la Oficina de Patentes Norteamericana publicó en el año 2000 unas directrices claras sobre la patentabilidad de genes humanos, requiriendo de la patente una descripción específica, sustancial y de utilidad creíble para el gen. Por otro lado, la decisión de la Corte Suprema de EE.UU. del mes de mayo de 2002 sobre el caso judicial Festo, contra los infractores que realizan cambios insustanciales en las patentes de invención, parece que es un claro apoyo judicial al sistema de patentes siempre que se haga un uso racional del mismo. Por último, es importante señalar que España tiene un gran potencial para el desarrollo de la biotecnología, principalmente por la existencia de un importante conocimiento en ciencia básica, primer pilar para construir un sector económico basado en el conocimiento como la biotecnología. Entre las áreas de excelencia en investigación científica y clínica más significativas podríamos nombrar 1 : - Biología del desarrollo. - Biología celular. - Enfermedad Vascular Periférica. - Virología. - Hematología. - Bioquímica y Biología Molecular. - Genética. - Oncología. No obstante existen barreras socio-económicas y legislativas que inciden de manera negativa en el desarrollo del sector. Entre ellas cabe nombrar a nivel europeo, en especial países del sur y centro de Europa, la escasez de políticas proactivas para la creación de un medio adecuado de innovación tecnológica, la falta de apoyo fiscal a pequeñas y medianas empresas, la falta de dirección en los asuntos reglamentarios, y la escasez de participación en los programas internacionales de secuenciación del genoma y construcción de librerías de secuencias. Aspecto, este último, en el que nuestro país ha sido claramente deficitario. Además, existe una amenaza global para el desarrollo de todo el sector: el Sistema de patentes. La tendencia actual de centros de No obstante y además de las anteriores, existen otras áreas de investigación y desarrollo en biomedicina con calificación global valiosa a nivel internacional, entre ellas cabe destacar: - Biofísica. - Endocrinología y metabolismo. - Enfermedades infecciosas. - Inmunología. - Andrología. - Microbiología. - Neurología clínica. - Neurociencias. - Gastroenterología y Hepatología. - Biología de la reproducción. 1 Mapa Bibliométrico de la Investigación Biomédica Realizada en España durante el periodo ISCIII-MSyC. 9

9 3.2. Tendencias tecnológicas No cabe duda que para la historia de la medicina existirá un antes y un después de la secuenciación del genoma humano. El principal cambio de paradigma consistirá en el concepto de enfermedad, que si hoy en día constituye el conjunto de afecciones sobre un tejido u órgano, en el futuro esa definición no representará más que un conjunto de síntomas, caracterizando la enfermedad por el fenotipo molecular de la célula. Es decir, las enfermedades se clasificarán basándose en la expresión génica anormal que se produzca en la célula o células afectadas. enfermedades. Los sectores de más alto crecimiento son: Diagnóstico molecular y pronóstico de enfermedades. La gran revolución que han supuesto los microarrays de ADN y biochips para el análisis diferencial de la expresión génica se está reflejando en el mercado sanitario en forma de dispositivos bien para diagnóstico molecular de enfermedades y su pronóstico, o bien para la determinación de la predisposición genética a padecer ciertas enfermedades. Aunque, hoy en día, esta última aplicación sólo puede utilizarse de manera fiable en enfermedades monogénicas. En cáncer ya se han producido importantes avances en esta dirección, como el diagnóstico clínico del cáncer de mama que puede clasificarse, basándonos en la expresión génica, en tres estados distintos de enfermedad, con una diferencia de esperanza de vida de hasta cinco veces. En los próximos años, y una vez convertido el borrador actual del genoma en una versión completa, asistiremos a un posible cambio de modelo en el desarrollo de fármacos y proteínas terapéuticas derivadas de la identificación y el entendimiento de la secuencia del genoma humano. Uno de los avances más importantes de la medicina tendrá lugar cuando se encuentren las relaciones entre la variabilidad de secuencias entre individuos y su susceptibilidad a enfermedades o respuesta a tratamientos. Las primeras enfermedades que se beneficiarán de la genómica serán el cáncer, las enfermedades metabólicas y las del Sistema Nervioso Central (principalmente enfermedad de Parkinson y de Alzheimer). La razón principal para ello es que la mayoría de los nuevos genes descubiertos están relacionados con estas enfermedades. Además, en un horizonte temporal de diez años, se prevé tener identificados y caracterizados molecularmente los genes involucrados en diabetes, hipertensión y ateroesclerosis. En los próximos años, asistiremos a la implantación del diagnóstico de enfermedades basado en el ADN, que sin duda complementará al diagnóstico serológico en muchas analíticas. Al final de esta década, ya no sólo dispondremos de sencillos dispositivos de diagnóstico rápido o de autodiagnóstico de posibles enfermedades (Ej. infecciosas), sino que, previsiblemente, los laboratorios analíticos que trabajan para los hospitales dispondrán de instrumentación y bases de datos para correlacionar la eficacia o efectos secundarios de un tratamiento al perfil genético del paciente. El pleno desarrollo de esta tendencia tecnológica se conseguirá cuando avance nuestro propio conocimiento sobre el genoma humano, como por ejemplo, mejorar el entendimiento de la relación entre la alteración de los genes y sus patrones de expresión, con respecto a las enfermedades humanas. Desarrollo de fármacos. No cabe duda que una proporción significativa de las innovaciones farmacéuticas estarán basadas en la genómica y la proteómica. El mayor potencial de estas áreas de investigación radica en la identificación de proteínas terapéuticas y de dianas para el desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos y de pequeñas moléculas farmacéuticas. Al igual que la genómica precede a la proteómica, la secuenciación del genoma humano está dando paso a la genómica funcional. Esta evolución natural de la investigación, junto con los importantes avances en tecnologías de la información e integración de microsistemas, y la tecnología del ADN recombinante configuran el escenario futuro del tratamiento y diagnóstico de Según la empresa farmacéutica Bayer, el 80% del futuro valor de mercado de la genómica estará en pequeñas moléculas y el 20% en proteínas terapéuticas. Estas últimas podrán ser conocidas, nuevas y anticuerpos. Dichos anticuerpos son de especial relevancia para el futuro, pues más de la mitad de los fármacos basados en proteínas que se encuentran en 10

10 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA ensayos clínicos avanzados son anticuerpos monoclonales terapéuticos, la mayoría de ellos proyectados en los años 80. Aparte de la investigación enfocada a la validación de dianas, que actualmente es uno de los objetivos prioritarios de la industria farmacéutica, otros intereses son: interacción de proteínas, para desarrollar fármacos más efectivos y con menores efectos secundarios; validación preclínica de la actividad biológica; y análisis toxicológicos de nuevos fármacos, sobre modelos celulares o animales transgénicos (Knock out, Knock in), que eviten costosas frustraciones durante los ensayos clínicos. La industria farmacéutica está cuestionando su modelo tradicional de negocio, pues los costes anuales de desarrollo de nuevos fármacos se incrementan de manera significativa, mientras que el número de moléculas aprobadas anualmente por la FDA disminuye. El tipo de negocio que tiende a adoptar la industria farmacéutica pasa por un aumento de la productividad de la I+D, bien disminuyendo costes o bien incrementando el valor del producto final: - El modelo de disminución de costes, exige la implantación de una fase exploratoria sobre el perfil de la diana, sobre la cual se realizan los pertinentes ensayos de screening, descartando candidatos a fármacos en fases tempranas antes de comenzar la fase II de los ensayos clínicos. - El modelo basado en incrementar el valor añadido del producto final, exige la implantación de una fase de experimentación y optimización de la diana terapéutica. De tal manera que puedan desarrollarse distintos protocolos terapéuticos de manera individualizada a cada paciente, que mejoren la efectividad y disminuyan los efectos secundarios. de servicios. La individualización de la terapia médica comprende un importante componente de servicio que obliga a incurrir en costes difíciles de asumir por los sistemas sanitarios públicos y poco atractivos para la industria. Actualmente, tan sólo hospitales o servicios sanitarios privados están elaborando protocolos financieros para poder cubrir terapias individualizadas. Terapia celular e ingeniería de tejidos. El desarrollo de órganos conduce inevitablemente a tratar el espinoso tema de las células madre o pluripotenciales. Este tipo de células pueden provenir de embriones no viables para fertilización in vitro o tejidos fetales, y se denominan células madre embrionarias, o bien de tejidos adultos, y se denominan células madre adultas o somáticas. Hasta la fecha parece claro que existen células madre adultas en más tejidos de lo que en un principio se pensaba (están presentes en sangre, cerebro, músculo, intestino, piel ). Las células madre adultas ya están teniendo asombrosos resultados en la regeneración de tejido en el corazón infartado, y en los próximos años cabría pensar que asistiremos a otros importantes avances en la recuperación de tejido nervioso, muscular, dérmico y otros. También hayamos células pluripotenciales o madre en tejido fetal y en embriones humanos (blastocistos), que normalmente son criopreservados o desechados en las prácticas de fertilización in vitro. Estas células pluripotenciales se denominan embrionarias y disponen de una gran capacidad de regeneración, si bien su uso con fines terapéuticos no esta permitido en muchos países, entre ellos España. En la actualidad, Reino Unido, que permite la investigación de células madre con fines terapéuticos, está presumiblemente creando el primer banco de líneas celulares embrionarias, para su uso en la llamada medicina regenerativa. Este último modelo permitirá tratamientos personalizados mediante la comprensión de las relaciones entre la variabilidad de secuencias entre individuos y sus susceptibilidades a enfermedades o respuesta a tratamientos. Si bien, esta terapia personalizada tendrá menor impacto a medio plazo en Europa que en EE.UU., pues los sistemas sanitarios europeos, de carácter público, no prevén cubrir este tipo Dentro de esta área, se están realizando importantes desarrollos en el campo de la ingeniería de órganos y tejidos, normalmente de constitución híbrida (material de soporte inerte y material activo biológico a base de células, factores de crecimiento u otros) o biomecánica. Terapia génica. Si bien la terapia génica es sin duda la gran promesa de la medicina del futuro, 11

11 pues permite la introducción de material genético en las células somáticas para combatir o prevenir ciertas enfermedades, si bien todavía quedan demasiados interrogantes al respecto como para considerar la utilización de esta terapia a corto o medio plazo. Hasta la fecha la Comisión Europea no ha sido capaz de encontrar consenso para la reglamentación de este tipo de terapia, limitándose a la publicación de documentos conceptuales mediante la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA). Hasta la fecha, y a lo largo de los diez últimos años, se han realizado más de 350 ensayos clínicos de fase I y fase II, utilizando terapia génica en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades de base genética. Especial mención merecen las vacunas genéticas preventivas y terapéuticas, que ya se están ensayando en VIH, y que en los años venideros se desarrollarán contra malaria, tuberculosis y hepatitis. También se han comenzado estudios preclínicos para enfermedades autoinmunes, alergias y enfermedades neurológicas. Previsiblemente, antes del año 2015 dispondremos de algunos protocolos de terapia génica aprobados, y de aplicación en hospitales, principalmente en enfermedades del sistema inmune. El desarrollo óptimo de estas cuatro áreas dependerá exclusivamente de la buena ciencia, es decir, del entendimiento de los sistemas biológicos, que sólo puede venir de la investigación básica. Así, se están realizando importantes inversiones en investigación básica y, concretamente, en las siguientes áreas: - Genómica funcional (estudio de la función de los genes) en procesos patológicos como ateroesclerosis, asma, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias, cáncer y otras enfermedades. - Factores de transcripción génica, que podrían representar las terapias del futuro como reguladores de la expresión génica. La mayoría de los ensayos, algunos de los cuales resultaron en fracasos aireados por la prensa, incluyen como componente importante la construcción de vectores, de tipo viral en su gran mayoría, que portan el gen terapéutico. Dada la diversidad de las características tanto de los diferentes tipos de células o tejidos como de las patologías a tratar, los vectores existentes tienen que ser optimizados, es decir conseguir una mayor especificidad celular y tisular de los vectores, así como una expresión duradera y controlable del gen terapéutico. - Apoptosis y entendimiento de la regulación del ciclo celular. - Transducción de señales: entendimiento de las rutas de señalización intracelulares y los receptores intracelulares. - Biología del desarrollo, para comprender los mecanismos del desarrollo embriogénico de tejidos y órganos, y genes involucrados en promover la diferenciación y crecimiento. Aunque la utilización de vectores virales resultaría también una opción plausible, al ser los agentes de transfección por excelencia en la naturaleza, su uso está generando cierto rechazo por cuestiones de seguridad (en algunos ensayos clínicos han aparecido graves consecuencias debido a estos vectores). Parece previsible suponer que en el futuro se potenciará el desarrollo de vectores no víricos. - Inmunoterapia: presentación de antígenos específicos de cáncer al sistema inmune para provocar una respuesta fuerte. - Neurobiología: nuevas terapias para el daño cerebral y enfermedades neurodegenerativas como el aprendizaje, memoria y otras funciones cognitivas. 12

12 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA PRINCIPALES APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA BIOTECNOLOGÍA Áreas de investigación Tecnologías Investigación aplicada Aplicación médica e industrial Genómica Proteómica Microarrays y biochips de DNA y proteínas. Secuenciación. Modelos animales transgénicos y humanizados. Líneas celulares. Técnicas moleculares y celulares tradicionales. Bioinformática. Genómica Funcional Ciclo celular. Transducción de señales. Control de la transcripción. Apoptosis. Biología del desarrollo. Interacciones celulares. Interacciones de proteínas y de estas con los receptores y ligandos. Estructura de proteínas. Descubrimiento de dianas terapéuticas y desarrollo de nuevos fármacos. Desarrollo de proteínas y anticuerpos monoclonales terapéuticos. Desarrollo más efectivo de fármacos en tiempo y coste, así como con menores efectos secundarios. Terapia Génica. Ingeniería tisular. Desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico Tecnologías críticas Siguiendo con la metodología propuesta, que incluye la revisión de ejercicios internacionales de prospectiva tecnológica para identificar tecnologías de interés, así como la selección de las mismas por el panel de expertos, se establece que las tecnologías críticas son las siguientes: Tecnología 1: automatización de la separación e identificación de proteínas, mediante cromatografía multidimensional combinado con el uso de espectrómetros de masas y herramientas eficientes para el análisis de datos. Tecnología 2: establecimiento de la estructura terciaria de proteínas por métodos de alto rendimiento en cristalización y difracción (Ej. sincrotrón) y obtención de modelos de predicción de estructura terciaria de proteínas a partir de la secuencia. Tecnología 3: desarrollo de algoritmos y herramientas de bioinformática para predecir bioactividad y funcionalidad de proteínas. Tecnología 4: utilización de métodos masivos para el análisis de las interacciones proteínaproteína y proteína-librería combinatoria (Ej. microarrays de proteínas, two-hybrid de alto rendimiento). Tecnología 5: desarrollo de tecnologías de alta velocidad para el análisis genómico: ultrasecuenciación. Determinación rápida y a bajo coste de la secuencia genética de un individuo, incluido SNPs, para su aplicación en prevención, diagnóstico y terapia personalizada. Tecnología 6: ingeniería de células y tejidos para reparación de daños y disfunciones en el cuerpo. Desarrollo de dispositivos biomecánicos. Tecnología 7: desarrollo de tecnologías de alta velocidad para farmacogenética: caracterización molecular de subtipos de enfermedades para predicción de terapia óptima y reducción de efectos secundarios (toxicogenómica). Tecnología 8: métodos de alto rendimiento para la generación y análisis de modelos animales modificados genéticamente (Knockout, Knock-in): Utilización de forma masiva y sistemática para la validación de dianas y el desarrollo de sistemas modelo en el proceso de drug discovery. 13

13 Tecnología 9: SIRNA (Small Interference RNA) para análisis funcional masivo y validación de dianas terapéuticas. Tecnología 10: integración y utilización conjunta de gran cantidad de datos por medio de la bioinformática, permitiendo la investigación genómica y proteómica en laboratorios virtuales conectados en red. Tecnología 11: desarrollo de quimioterapéuticos y anticuerpos monoclonales contra enfermedades no conquistadas y modulación de respuesta inmune (disminución de rechazo en transplantes). Tecnología 12: diferenciación controlada y transdiferenciación de células pluripotenciales para su uso in vivo en diferentes terapias. Tecnología 13: vectores de terapia génica con mayor especificidad de tejido y promotores adecuados para regulación y control de la transgénesis, en especial dirigido al desarrollo de vacunas génicas. Tecnología 14: plataformas de diagnóstico molecular y génico, basadas en oligos o cdnas y proteínas o anticuerpos monoclonales (Ej. Biochips), para diagnóstico clínico y predictivo. Tecnología 15: miniaturización de los dispositivos de diagnóstico y ensayo: lab-on-a-chip. Tecnología 16: sistemas expertos informáticos para proponer soluciones clínicas (diagnóstico) a los resultados derivados de los análisis genómicos y proteómicos. Además de estas tecnologías consideradas críticas por los expertos, existen también otras de gran interés pero que no han sido sometidas al panel de expertos, principalmente porque sus horizontes temporales de materialización parecen demasiado lejanos. No obstante estas tecnologías deberán ser tenidas en cuenta en futuros informes de prospectiva. Algunas de ellas son: - Modelización de sistemas moleculares, celulares e incluso órganos a nivel informático para estudiar, por ejemplo, niveles de expresión génica o presunta actividad de moléculas terapéuticas. - Etiquetado metabólico, para visualizar subconjuntos de proteínas y detección de síntesis o modificaciones proteicas. - Resonancia Magnética Nuclear (NMR) para el estudio de cambios metabólicos y respuesta metabólica ante la progresión de enfermedades, estímulos toxicológicos, fármaco, etc. - Isotope Coded Affinity Tag Reagents (ICAT) que podrían sustituir a los geles en dos dimensiones para la separación de proteínas, si bien hasta la fecha su baja reproducibilidad lo convierte más en una técnica complementaria. 14

14 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA 4. Análisis estadístico de la encuesta Para la realización de la encuesta se redactó y envió un cuestionario que permitiera valorar el grado de importancia de cada tecnología, así como su posición competitiva frente a factores diversos y la fecha de materialización (ver anexo III). Además, se introdujo una pregunta de autovaloración sobre el grado de conocimiento en cada tecnología, con el fin de estudiar posibles diferencias de acuerdo al grado de conocimiento tecnológico Análisis estadístico general El análisis estadístico del envío del cuestionario queda de la siguiente manera: - Número de cuestionarios enviados: Número de cuestionarios recibidos: Número de cuestionarios devueltos por error en destinatario: 4 - Número de cuestionarios válidos 2 : Tasa de respuesta válida: 32,46% Los cuestionarios complementados y válidos proceden de investigadores y expertos en el campo de la biotecnología aplicada al sector sanitario. Dichos expertos provienen de universidades, centros de I+D, hospitales, industria y administración. PORCENTAJE DE PARTICIPACIÓN POR PROCEDENCIA PROFESIONAL Procedencia profesional Cuestionarios enviados Cuestionarios respondidos % Centros de I+D ,5 Universidad ,6 Hospital ,8 Industria ,6 Administración A la vista de los resultados expuestos en la tabla anterior, es importante señalar la alta respuesta obtenida en hospitales, que muestra el interés de los investigadores clínicos por las tecnologías emergentes en genómica y proteómica. Así, también merece especial atención la baja participación del sector industrial, fiel reflejo de la escasa presencia industrial española en el sector de la biotecnología. Centro de I+D 37,85% PORCENTAJE DE RESPUESTA VÁLIDA SEGÚN PROFESIÓN Administración 0,90% Industria 5,40% Hospital 27% Universidad 28,85% 2 Aquellos cuestionarios recibidos que no tenían remitente, así como aquellos que no respondían a la pregunta de auto evaluación, han sido desestimados. 15

15 Los cuestionarios cumplimentados y válidos proceden de distintas comunidades autónomas: PORCENTAJE DE PARTICIPACIÓN POR CC.AA. Procedencia profesional Cuestionarios enviados Cuestionarios respondidos % Madrid ,7 Cataluña ,8 Castilla-León ,8 Andalucía Valencia ,3 Resto En la tabla anterior, la participación por procedencia regional muestra una interesante similitud con la distribución geográfica de la investigación pública y privada que se lleva a cabo en España. Madrid, Cataluña, Castilla-León, Andalucía y Valencia representan más del 80% de participación. Respecto al nivel de conocimiento de los encuestados sobre las tecnologías que se proponen, los porcentajes generales de respuesta, es decir no desglosados por tecnologías, quedan de la siguiente manera: - Nivel de conocimiento alto: 17,6%. La respuesta válida al cuestionario según la procedencia regional se muestra en el siguiente cuadro: - Nivel de conocimiento medio: 37,5%. - Nivel de conocimiento bajo: 44,9%. Valencia 5,41% Andalucía 7,21% Castilla-León 7,21% PORCENTAJE DE RESPUESTA VÁLIDA SEGÚN CC.AA. Resto de regiones 14,41% Madrid 39,64% Teniendo en cuenta estos resultados, en especial la alta tasa de bajo conocimiento expresada, y la metodología OPTI para este tipo de estudios, se realizan comparativas entre la respuesta general a las tecnologías y la respuesta modulada, que implica la eliminación de aquellas respuestas donde el encuestado declara un bajo conocimiento. Cataluña 26,13% 16

16 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA 4.2. Evaluación tecnológica La evaluación tecnológica se ha realizado atendiendo al grado de importancia que cada encuestado percibe en cada tecnología. Así, para clasificar las tecnologías por orden de importancia se aplican los siguientes índices: Índice del Grado de Importancia (IGI). Índice del Grado de Importancia Modulada (IGIm). En el anexo IV pueden conocerse en profundidad las fórmulas referentes a estos índices. ÍNDICE DEL GRADO DE IMPORTANCIA (IGI) ÍNDICE DEL GRADO DE IMPORTANCIA MODULADO (IGIm) T12 3,83 T1 3,92 T1 3,81 T12 3,85 T14 3,79 T14 3,83 T4 3,76 T4 3,82 T5 3,71 T2 3,81 T7 3,68 T5 3,77 T8 3,68 T7 3,77 T2 3,66 T6 3,74 T3 3,62 T10 3,74 T10 3,61 T3 3,74 T6 3,61 T8 3,72 T13 3,52 T15 3,63 T16 3,48 T13 3,58 T9 3,47 T11 3,56 T11 3,43 T9 3,52 T15 3,24 T16 3,46 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Punto de importancia media Punto de importancia máxima 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Punto de importancia media Punto de importancia máxima T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 Automatización en la separación e identificación de proteínas. Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas. Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas. Análisis masivo de interacciones proteína-proteína-librería. Ultra-secuenciación genómica. Ingeniería de células y tejidos. Farmacogenética. Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos. Small Interference RNA. Laboratorios virtuales (bioinformática) de investigación. Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales. Terapia con células pluripotenciales. Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas. Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico. Lab-on-a-chip. Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico. 17

17 Independientemente del Índice de Grado de Importancia (IGI o IGIm) cosechado, todas las tecnologías resultan ser críticas, como así lo refleja que más del 50% de los encuestados ha declarado que 15 de las 16 tecnologías son de importancia alta. Un breve análisis de los resultados obtenidos en el IGI y el IGIm permite resumir que las tecnologías más importantes son: - La proteómica, para comprender e incidir en procesos patológicos. - Las células pluripotenciales, para el desarrollo de nuevas terapias. - Los biochips, para su aplicación en el diagnóstico molecular de enfermedades y su pronóstico. - La secuenciación genómica a velocidad ultrarápida, como herramienta de apoyo al diagnóstico clínico y predictivo. - Y la farmacogenética, para aplicar tratamientos personalizados y con menores efectos secundarios. Básicamente, se pueden dividir las tecnologías en dos grupos distintos atendiendo al IGI e IGIm cosechado, si bien, hay que tener en cuenta que las diferencias son muy pequeñas. Tecnologías con mayor grado de importancia Terapia con células pluripotenciales. Automatización en la separación e identificación de proteínas. Microarrays de ADN Biochips para diagnóstico molecular y clínico Análisis de interacciones proteína-proteína o librería combinatoria. Ultra-secuenciación genómica. Farmacogenética. Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas. Alto rendimiento en producción de modelos animales transgénicos. Tecnologías con menor grado de importancia Bioinformática para predecir actividad/funcionalidad de proteínas. Laboratorios virtuales de investigación en genómica y proteómica. Ingeniería de células y tejidos. Vectores mejorados de terapia génica y vacunas génicas. Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico. Small Interference RNA. Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales. Lab-on-a-chip. 18

18 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA En resumen, las diferencias entre el IGI y el IGIm son muy escasas, y tan sólo se aprecian pequeños aumentos del índice cuando la respuesta es modulada. El desglose del Índice de Grado de Importancia por profesiones (IGIp), es decir por procedencia de los encuestados, queda de la siguiente manera: ÍNDICE DEL GRADO DE IMPORTANCIA POR PROFESIÓN 4,0 3,9 3,8 3,7 3,6 IGIp 3,5 3,4 3,3 3,2 3,1 3,0 T12 T14 T1 T4 T3 T7 T5 T6 T8 T10 T16 T13 T2 T9 T11 T15 Universidad Centros de I+D Industria Hospitales T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 Automatización en la separación e identificación de proteínas. Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas. Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas. Análisis masivo de interacciones proteína-proteína-librería. Ultra-secuenciación genómica. Ingeniería de células y tejidos. Farmacogenética. Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos. Small Interference RNA. Laboratorios virtuales (bioinformática) de investigación. Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales. Terapia con células pluripotenciales. Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas. Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico. Lab-on-a-chip. Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico. 19

19 El desglose del IGI por procedencia profesional pone de manifiesto algunas situaciones interesantes que a continuación se analizan. Los expertos encuestados que provienen de Universidades y Centros de I+D muestran un IGI por tecnología bastante análogo, como corresponde a la homogeneidad en la naturaleza del trabajo que realizan. Si bien existe un importante desfase en dos grupos de tecnologías, donde la importancia expresada en términos de IGI es claramente superior para los expertos que trabajan en Centros de I+D: - T2: establecimiento de la estructura terciaria de proteínas por métodos de alto rendimiento y obtención de modelos predictivos de estructura de proteínas a partir de su secuencia. - T8, T9 y T10: alto rendimiento para producción y análisis de modelos animales transgénicos; Small Interferente RNA; y laboratorios virtuales de bioinformática. Estas cuatro tecnologías representan herramientas o plataformas de I+D de marcado carácter horizontal, es decir, de utilización en múltiples proyectos con objetivos distintos. Quizás la forma de explicar el desfase de interés entre las Universidades y los Centros de I+D acerca de estas plataformas horizontales se deba a una cuestión de percepción. Ya que los Centros de I+D, al ser más intensivos en investigación que las universidades, podrían ser los primeros en detectar la importancia real que tienen estas tecnologías. Los expertos encuestados en hospitales, universidades y centros de I+D manifiestan claramente que la tecnología más importante, según el IGI, es la tecnología 12: diferenciación controlada y transdiferenciación de células pluripotenciales para su uso in vivo en diferentes terapias. Esta percepción de importancia podría estar influida por el debate público en el que actualmente estamos sumergidos, y parecería lógico modular la importancia relativa de esta tecnología, mediante un factor de corrección de oportunismo o de moda. La valoración del grado de importancia tecnológico de los expertos provenientes de hospitales, es por lo general inferior al resto de los encuestados, y además existe una importante diferencia de apreciación en la tecnología 6: ingeniería de células y tejidos para reparación de daños y disfunciones, así como desarrollo de dispositivos mecánicos. En general, llama la atención el menor grado de importancia que otorgan los investigadores clínicos (hospitales) a esta tecnología, frente al resto de encuestados, más aún cuando esta tecnología tiene el claro objetivo de convertirse en una terapia médica alternativa. Esta situación, así como la menor valoración de importancia expresada por los hospitales, podría explicarse por la falta de conocimiento del sector clínico de nuestro país en las biotecnologías encuestadas. Al fin y al cabo el 55% de los expertos de hospitales evaluaron como bajo su conocimiento sobre las tecnologías, porcentaje significativamente mayor que en el resto de las profesiones. Los expertos encuestados que realizan investigación privada, es decir, que provienen de la industria o la empresa, otorgan un grado de importancia máximo a tres tecnologías: - T5: desarrollo de tecnologías de alta velocidad para análisis genómico: ultrasecuenciación. Determinación rápida y a bajo coste de la secuencia genética de un individuo, incluido SNPs para su aplicación en prevención, diagnóstico y terapia personalizada. - T14: plataformas de diagnóstico molecular y genético, basadas en oligos o cdnas y proteínas o anticuerpos monoclonales para diagnóstico clínico y predictivo: Biochips. - T16: sistemas expertos informáticos para proponer soluciones clínicas a los resultados derivados de los análisis genómicos y proteómicos. Las dos primeras tecnologías (T5 y T14) tienen un desfase de importancia relativamente estrecha, si comparamos las respuestas de la industria con el resto. Sin embargo, la última tecnología (T16) tiene un desfase de interés de anchura considerable, si comparamos las respuestas de la industria con el resto. Una posible explicación a esta situación podría ser la siguiente: por un lado, la industria biotecnológica española está realizando importantes inversiones en las tecnologías T5 y T14 con el objetivo de desarrollar nuevos productos, por lo que dichas tecnologías se consideran estratégicas y de gran importancia. Por otro lado, la aplicación de estos productos en vías de desarrollo podría pasar necesariamente por la Tecnología 16, es decir, por facilitar el diagnóstico y la toma de decisiones al clínico. Esta situación 20

20 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA convierte a la Tecnología 16 en más que estratégica, necesaria. Lo que explicaría el desfase de interés tan grande. Siguiendo con el análisis del grado de importancia expresado por los expertos provenientes de la industria o la empresa, son de mayor interés que para el resto de los encuestados aquellas tecnologías en las que la industria biotecnológica española está realizando inversiones encaminadas al desarrollo de producto, estas tecnologías son: - T13: vectores de terapia génica con mayor especificidad de tejido y promotores adecuados para regulación y control de la transgénesis. Desarrollo de vacunas génicas. - T15: miniaturización de los dispositivos de diagnóstico y ensayo: lab-on-a-chip. Además y por último, añadir que la tecnología T4, sobre utilización de métodos masivos para el análisis de las interacciones entre proteínaproteína y proteína-librería combinatoria, ha cosechado un menor índice de importancia precisamente en los expertos provenientes de la industria, sector donde tiene mayor aplicación esta tecnología para el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos. Una posible explicación a esta situación radica en el cambio de modelo de negocio que está experimentando la industria farmacéutica y, más concretamente, en el modelo de desarrollo de nuevos productos, en donde las interacciones proteína-proteína o proteína-librería combinatoria, no suponen en muchas ocasiones un valor añadido al producto. La industria farmacéutica está modificando paulatinamente su modelo tradicional de desarrollo de fármacos, bajo muchos puntos de vista insostenible por sus altos costes, hacia un modelo que permita eliminar compuestos candidatos a fármacos en fases tempranas y disminuir así los costes totales de desarrollo. En este modelo el screening de compuestos de alto rendimiento, ensayos ADMET 3 o tecnologías de validación de dianas como los modelos animales transgénicos son, en muchas ocasiones, de mayor interés que las interacciones entre proteínas. No cabe duda que los estudios de interacciones proteína-proteína y proteína-librería combinatoria pueden liderar la industria farmacéutica hacia un futuro de eficacia, efectividad y competencia, pero previamente habremos de mejorar nuestros conocimientos en genómica, transcriptómica y metabolómica. 3 Ensayos de adsorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad de nuevos fármacos. 21

21 4.3. Fechas de materialización Los intervalos temporales de cinco años, en donde se agrupan las opiniones de los expertos consultados, son los siguientes: FECHAS DE MATERIALIZACIÓN: PORCENTAJE DE RESPUESTAS T10 T1 T4 T14 T8 T3 T9 T5 T2 T7 T11 T13 T16 T12 T15 T6 < al al 2015 >2015 0% 20% 40% 60% 80% 100% T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 Automatización en la separación e identificación de proteínas. Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas. Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas. Análisis masivo de interacciones proteína-proteína-librería. Ultra-secuenciación genómica. Ingeniería de células y tejidos. Farmacogenética. Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos. Small Interference RNA. Laboratorios virtuales (bioinformática) de investigación. Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales. Terapia con células pluripotenciales. Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas. Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico. Lab-on-a-chip. Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico. 22

22 PROSPECTIVA TECNOLÓGICA La fecha previsible de materialización o realización de las tecnologías, que hace referencia al horizonte temporal en que dichas tecnologías estarán disponibles de manera usual, se expresa según la moda de las respuestas recibidas. Tecnologías con fecha de materialización antes del 2005 T1: Automatización en la separación e identificación de proteínas. T10: Laboratorios virtuales (bioinformática) para investigación. T4: Análisis masivo de interacciones proteína-proteína o librería combinatoria. T14: Microarryas de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico. T8: Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos. T3: Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas. Tecnologías con fecha de materialización entre el 2005 y el 2010 T13: Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas. T2: Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas. T5: Ultra-secuenciación genómica. T15: Lab-on-a-chip. T11: Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales. T12: Terapia con células pluripotenciales. T7: Farmacogenética. T16: Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico. T9: Small Interference RNA. T6: Ingeniería de células y tejidos. 23

23 Es interesante señalar que ninguna moda se sitúa por encima del horizonte temporal del Si bien, hay algunas tecnologías que han cosechado un importante porcentaje de respuesta de fecha de materialización entre el 2010 y el 2015, como la ingeniería de células y tejidos y los sistemas informáticos que proponen soluciones clínicas a los resultados del análisis genómico. Finalmente, y para evaluar la proximidad de realización de las tecnologías críticas, se utiliza el Índice de Proximidad Temporal (IPT) cuya fórmula aparece recogida en el anexo IV de este informe. ÍNDICE DE PROXIMIDAD TEMPORAL (IPY) (A mayor índice mayor cercanía de realización) T1 T4 T10 T8 T3 T14 T9 T5 T2 3,51 3,43 3,43 3,31 3,31 3,31 3,23 3,22 3,22 T7 T13 T11 T12 T15 T16 T6 3,03 2,96 2,95 2,81 2,81 2,76 2,64 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Punto de proximidad media Punto de proximidad máxima T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 Automatización en la separación e identificación de proteínas. Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas. Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas. Análisis masivo de interacciones proteína-proteína-librería. Ultra-secuenciación genómica. Ingeniería de células y tejidos. Farmacogenética. Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos. Small Interference RNA. Laboratorios virtuales (bioinformática) de investigación. Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales. Terapia con células pluripotenciales. Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas. Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico. Lab-on-a-chip. Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico. 24