TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS EN DESHABITUACIÓN DE COCAÍNA, UNA REVISIÓN ACTUALIZADA.

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1 TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS EN DESHABITUACIÓN DE COCAÍNA, UNA REVISIÓN ACTUALIZADA. Ricardo Calle Fano. Médico Módulo Psicosocial de San Ignacio. Bilbao. Bizkaia. Red de Salud Mental Extrahospitalaria de Bizkaia. Osakidetza/ Servicio Vasco de Salud (Concertado). PALABRAS CLAVE: Cocaína, Deshabituación, Abstinencia, Antidepresivos, Neurolépticos. RESUMEN: La adicción a cocaína está conociendo un aumento en detrimento de la dependencia de otras sustancias. Los profesionales de toxicomanías tenemos menos experiencia en el abordaje terapéutico de esta dependencia. Conocemos que el consumo crónico de cocaína provoca una disminución de las cantidades de dopamina, noradrenalina y serotonina afectando a sus sistemas. Asimismo se está constatando la modificación en otros dos sistemas cerebrales: el gabaérgico y el glutamatérgico. La abstinencia tipifica un cuadro con una serie de síntomas que se van a presentar hasta los primeros 4 meses. El abordaje farmacológico de la adicción de cocaína ha ido en paralelo a los descubrimientos en las neurociencias. Así lo primero que se conoció fueron las alteraciones en el sistema dopaminérgico, los primeros tratamientos consistían en fármacos precursores de la dopamina buscando frenar el craving de cocaína que perseguía aumentar dicha enzima. Al ir conociéndose la implicación de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico en los síntomas de corte depresivo presentes en la abstinencia a cocaína, se empiezan a utilizar fármacos antidepresivos, primeramente tricíclicos y luego inhibidores selectivos. En el presente estudio se revisan los tratamientos e investigaciones realizadas en los últimos años con diferentes fármacos antidepresivos y otras sustancias como neurolépticos y antiepilépticos, cotejándolos en cuanto a sus metodologías y resultados. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -1-

2 Introducción La adicción a cocaína está conociendo un aumento, sobretodo en la última década, en detrimento de la dependencia de otras sustancias como la heroína. En los últimos años y posiblemente en relación a la expansión de los tratamientos sustitutivos con agonistas, sin olvidar el abaratamiento de la sustancia en el mercado ilegal, estamos constatando un aumento progresivo en la demanda de tratamiento en los centros de atención a drogodependientes1. Los profesionales que trabajamos en toxicomanías conocemos las dependencias a heroína y al alcohol y tenemos sobrada experiencia en su abordaje farmacológico y psicoterapéutico, además de en su detección y diagnóstico, sin embargo no poseemos por lo general mucha experiencia en el abordaje terapéutico de la dependencia a cocaína, las siguientes líneas son fiel reflejo de esto y tratan de aportar un poco de luz sobre una manera de abordaje de dicha adicción. El tratamiento de la adicción a cocaína ha de tener en cuenta varios aspectos, alguno de ellos incluso previo al abordaje como es el diagnóstico de dicha dependencia. El DSM en sus últimas versiones2 refleja una evolución en los criterios y conceptos de dependencia referentes a la cocaína. Los profesionales vemos día a día pacientes que solicitan tratamiento por sentirse enganchados a dicha sustancia pese a que no la consumen diariamente. Las características de la sustancia hacen que podamos estar hablando de una severa dependencia en personas que consumen dicha sustancia tan sólo 3 o 4 días por semana. Esperamos que en próximas revisiones diagnósticas podamos ir viendo reflejada esta realidad. El mayor conocimiento de la neuroquímica cerebral en los últimos años ha puesto a la luz nuevos conocimientos sobre la forma en que son modificados los sistemas de neurotransmisión cerebral por el consumo crónico de cocaína. Hoy en día conocemos que la llegada de forma continua y persistente en el tiempo de cocaína al cerebro va a provocar una disminución de las cantidades de dopamina3, noradrenalina y serotonina4 afectando a los sistemas mediados por las mismas. Asimismo se está constatando la modificación en otros dos sistemas cerebrales: el gabaérgico y el glutamatérgico5. Estas alteraciones se han ido relacionando con las diferentes sintomatologías presentes tanto en la dependencia como en la posterior abstinencia de cocaína. Otro aspecto que ha ido evolucionando en estos últimos años ha sido el relativo a la abstinencia: desde una primera fase en la que se consideraba tanto por parte de los pacientes dependientes como, en ocasiones, por parte de los propios profesionales que la cocaína no provocaba síntomas de abstinencia al cesar en su consumo, se ha ido evolucionando y tipificando un cuadro de abstinencia6 relacionado con el tiempo de consumo y las cantidades consumidas que enumera una serie de síntomas que se van a presentar desde el inicio de la abstinencia hasta los primeros 4 meses según investigadores7. Entendiendo que el tratamiento de deshabituación de la dependencia de una sustancia ha de considerar diferentes abordajes : técnicas de motivación, psicoterapias de apoyo individuales y grupales, técnicas de prevención de recaídas, grupos de autoayuda, técnicas cognitivo-conductuales de refuerzo del mantenimiento de la abstinencia entre otras. No debemos olvidar que un tratamiento integral de la dependencia ha de considerar un abordaje farmacológico que posibilite restablecer los equilibrios neuroquímicos y neurobiológicos alterados por el consumo crónico de dicha sustancia. En este sentido trataremos de exponeros los estudios y líneas de investigación abiertas. El abordaje farmacológico de la adicción de cocaína ha ido en paralelo a los descubrimientos que se iban dando en las neurociencias. Así como lo primero que se conoció fueron las alteraciones en el sistema dopaminérgico los primeros tratamientos en los años 70 y 80 consistían en fármacos Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -2-

3 precursores de la dopamina buscando así frenar el craving de cocaína que perseguía aumentar dicha enzima. En esa línea el uso de antagonistas como los neurolépticos trataba de contrarrestar los efectos subjetivos de la ingesta de cocaína. Desde los años 80 y más durante los años 90 al ir conociéndose la implicación de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico en los síntomas de corte depresivo presentes en la abstinencia a cocaína se empiezan a utilizar fármacos antidepresivos, primeramente los tricíclicos y posteriormente los inhibidores selectivos. Y de esta manera llegamos a las experiencias más actuales iniciadas en la mitad de la década de los 90. Para el presente estudio he realizado una búsqueda exhaustiva sobre tos los artículos indexados en MEDLINE y en OVID en los últimos 7 años: desde el 1 de Enero de 1995 hasta el 31 de Diciembre de En base a todos aquellos tratamientos para deshabituación de la dependencia de cocaína en humanos. Posteriormente he seleccionado todos aquellos estudios que presentaban una metodología adecuada, la mayoría ensayos clínicos aleatorios y en algunos casos estudios abiertos con muestras significativas de pacientes. Además he añadido excepcionalmente algún estudio que se constituía en única muestra de una molécula determinada. Una característica de los resultados ha sido la escasez de estudios clínicos sobre tratamientos clínicos en pacientes frente a la gran cantidad de estudios preclínicos realizados sobre animales en laboratorio. Esta pobreza de estudios parece que va desapareciendo o al menos hacia ello apunta el alto porcentaje de ensayos publicado en el último año en relación a años anteriores. He agrupado, en lo posible los resultados por grupos de fármacos y es lo que a continuación paso a describir: Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -3-

4 En el año 1995, Covi et al. presentan un estudio sobre una muestra de 45 pacientes dependientes de cocaína basado en un ensayo clínico aleatorizado con grupo control y doble ciego, a los cuales se prescribe o placebo o fluoxetina a dosis de 20 ó 40 ó 60 mg./día. Los resultados no resultan significativos en cuanto al descenso del consumo entre los diferentes grupos, no así en cuanto al descenso del deseo de consumo que se muestra sensiblemente disminuido en los grupos con Fluoxetina. Los investigadores introducen en el estudio de 3 meses terapia de prevención de recaídas con una frecuencia de 2 sesiones por semana, comentando a la hora de enjuiciar los resultados que desconocen, por falta de control, la influencia de la misma sobre los resultados expresados. Grabowski et al. (1995) presentan un ensayo clínico que realizado sobre una amplia muestra de 176 pacientes cocainómanos no depresivos a los que dividen en dos grupos a estudio en función de pacientes en PMM (21) y pacientes que no están en PMM (155). El diseño aleatorizado con grupo control y doble ciego introduce además de la prescripción de fluoxetina a diferentes dosis (20 ó 40 mg) o PBO. La asignación a psicoterapia de prevención de recaídas con diferentes frecuencias 2 ó 5 visitas semanales. Todo ello hace que la muestra pese a su alto tamaño presente múltiples grupos más reducidos según asignaciones de psicoterapia combinadas con los tratamientos psicofarmacológicos. Los investigadores resaltan de los resultados que los pacientes asignados a los grupos con fluoxetina y en especial los que recibían 20 mg presentaban una alta tasa de retención en el tratamiento. Los resultados en cuanto a la disminución del consumo no eran Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -4-

5 significativos para ninguno de los grupos estudiados. Los investigadores extraen de los resultados que la poco frecuentación (2 sesiones/semana) está unida mayoritariamente a una mayor retención en el tratamiento, mientras que la frecuentación mayor ( 5 sesiones/semana) se une a un menor consumo. El estudio de Oliveto et al. (1995) sobre una muestra de 20 pacientes cocainómanos a los que se prescribe Desimipramina o Amantadina o Fluoxetina y Buprenorfina (8 mg./día) durante 3 meses con un diseño aleatorio con doble ciego y comparación de los resultados entre grupos, sin grupo control, ofrece los siguientes resultados a la hora de evaluar la abstinencia y retención en tratamiento: Los grupos de Desimipramina y Amantadina presentan mejores índices de abstinentes y de retención que el grupo de fluoxetina. El estudio revisado de Batki et al.(1996) profundiza con un nuevo diseño en el estudio preliminar, ya comentado, que con una muestra más reducida y sin grupo control, ni cegado, aportaba conclusiones positivas sobre el uso de la FX. En esta ocasión es un estudio aleatorio, doble ciego y grupo control que sobre la base de la administración de FX 40 mg./día o Placebo trata de medir sobre 32 pacientes adictos al crack-cocaína durante tres meses las tasas de consumo y retención en tratamiento. Los resultados apuntan una notable retención en tratamiento de los pacientes del grupo de la fluoxetina frente a los del grupo placebo. Los resultados en cuanto al consumo no fueron significativos, pero es de señalar que se encontraban mediatizados por la alta tasa de abandonos del grupo placebo, en la tercera semana mayor del 60%. Los estudios de Schmitz y su grupo en los años 1998 y 2001 con unas N significativas de 60 y 68 respectivamente inciden como Batki en dosis de 40 mgs. de FX con unos resultados que si bien siguen sin tener significación, ahondan en el mejor resultado con dicha dosis. El estudio del grupo de Cornelius (1998) se realiza con pacientes no sólo dependientes de cocaína sino también de alcohol y diagnosticados de depresión mayor, lo que incide claramente en los resultados. Por último nombrar el estudio de Bano et al. (1999) Que con una muestra muy escasa habla de una disminución de consumos significativa pero que dadas las características del estudio sus conclusiones son difícilmente extrapolables. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -5-

6 McDowell et al. presentan un estudio en el año 2000 realizado de forma abierta sobre un grupo de 13 pacientes dependientes de cocaína y con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor que habían abandonado un estudio previo con Desipramina por sus efectos secundarios. Con una dosis de 150 mgs./día de Venlafaxina siguen a los pacientes durante tres meses observando una reducción en el consumo de cocaína, autoinformada, de un 75 % sobre el consumo inicial, así como una disminución de las puntuaciones en la escala Hamilton de Depresión. Subrayan la mayor tolerabilidad y seguridad de la molécula. Calle et al. (2000 y 2001) realizan dos estudios abiertos en medio ambulatorio, el primero de ellos prescribiendo Paroxetina: 20 mg./día durante los 4 primeros meses y Mianserina: 30 mg./día durante los dos primeros meses, a un grupo de 35 pacientes (25 en Programa de Mantenimiento con Metadona y 10 en Programa Libre de Drogas) con un seguimiento de la abstinencia mediante 2 urinocontroles semanales durante 6 meses con unos resultados de 70% de pacientes abstinentes los 6 meses. El segundo estudio sobre una muestra de 81 pacientes dependientes de cocaína, según DSM IV, se basa en la prescripción de Mirtazapina: 30 mgs./día durante los seis meses que dura el estudio en el que se sigue midiendo la abstinencia mediante 2 controles urinarios semanales y reflejando los resultados que durante el periodo del estudio el 81 % de los pacientes permanecen abstinentes. El estudio de Grabowski et al. (2000) con un amplio número de casos tratados con Risperidona apunta hacía que el consumo se mantiene similar entre grupo placebo y grupos tratados con diferentes dosis, pero señala como significativo el aumento de la retención en tratamiento de los grupos tratados con mayores dosis de Risperidona. No obstante el estudio señala que en el grupo tratado con 8 mgs. Se presentan efectos secundarios importantes. El estudio con Olanzapina realizado por Bano et al. en 2001 aprecia el descenso del consumo en un 53,2 % de pacientes cocainómanos que están en Programa de mantenimiento con Metadona. Asimismo señala la no interacción entre la Olanzapina y la Metadona. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -6-

7 Levin et al. (1998) publican un estudio abierto con una muestra de 8 pacientes esquizofrénicos consumidores de cocaína, a los que prescriben 40 mgs. De Flupentixol cada 15 días, siguiéndoles durante tres meses y observando una disminución mayor del 75 % de sus consumos de cocaína. Soyka y De Vry (2000) inciden con una revisión de diferentes estudios realizados con Flupentixol en pacientes esquizofrénicos y en pacientes alcohólicos consumidores de cocaína con buenos resultados en cuanto a la disminución del consumo, aunque sin pormenorizar los resultados. Cornish et al. en el año 2001 realizan un estudio con Ritanserina con una muestra importante de pacientes cocainómanos y con criterios de estudio clínico aleatorizado con doble ciego, concluyendo que no se recogen diferencias entre el grupo medicado y el grupo placebo. Dos estudios realizados con Clozapina por Farren et al. en el año 2000 y con Risperidona por Newton et al. en el año 2001, inciden en que ambas moléculas disminuyen los efectos eufóricos de la cocaína administrada experimentalmente. Margolin et al. (1998) y Whinter et al. (2000) presentan dos estudios; uno abierto y otro aleatorio y con doble ciego usando la Lamotrigina con buenos resultados en cuanto a la disminución del consumo, pero en unas muestras pequeñas lo que relativiza dichos resultados. El grupo de Myrick et al. presenta dos estudios abiertos en el año 2001 con Gabapentina y Valproato sódico con significativa reducción del craving en ambos, mientras que la gabapentina presenta positivos resultados en disminución del consumo, el valproato sódico muestra una alta retención en tratamiento. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -7-

8 Por último señalar una revisión Cochrane sobre el uso de Carbamacepina en 5 estudios con grupo control totalizando 455 pacientes, realizado por Lima et al. (2001) coincidiendo todos los estudios en que no se aprecian diferencias entre los grupos tratados y los grupos placebo o control. Con respecto al Disulfiram (molécula usada por su efecto antabus en deshabituación alcohólica) McCance-Katz et al. en 1998 realizan un estudio con 20 pacientes alcohólicos y cocainómanos en los que determinan que las concentraciones plasmáticas de cocaína se encuentran aumentadas lo que induce a un menor consumo de la misma. Con la misma molécula presentan dos estudios el mismo grupo de investigadores en los años 1998 y 2000 constatando con unas muestras mayores (122 y 67) que disminuye el consumo de cocaína, tanto en pacientes alcohólicos, como en aquellos que están en Programas de Metadona (2º estudio). Un cuarto estudio del año 2000 es realizado por George et al. con una muestra pequeña (15) pero cumpliendo criterios de ensayo clínico y constata esa disminución del consumo, esta vez con pacientes en tratamiento con Buprenorfina. La otra molécula de la que se ha publicado un estudio en los últimos años es la Naltrexona y en la que Schmitz et al. en el año 2001 con una muestra importante de pacientes y en un estudio a doble ciego constatan la eficacia superior al placebo de la sustancia en la disminución del consumo de cocaína. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -8-

9 En cuanto a la Pergolida (antiparkinsoniano) los resultados de los estudios publicados son bastante negativos y aventuran su nula eficacia para el tratamiento de dependientes de cocaína, todo ello con muestras importantes de pacientes (466 y 255) y tan sólo el estudio de Levin et al. del año 1999 expresaba una mejor tasa de retención en pacientes alcohólicos además de cocainómanos. Los estudios sobre la Amantadina y el Propanolol realizados por el grupo de Kampman et al. en los años 2000 y 2001 coinciden en señalar a ambas sustancias como eficaces cuando el síndrome de abstinencia es severo. Un estudio de Renshaw et al. en el año 1999 con una muestra pequeña de pacientes apunta hacia significativas reducciones del craving y del consumo usando Citicolina a dosis standard. Grabowski et al. en los años 1997 y 2001 estudian dos derivados anfetamínicos con resultados Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -9-

10 dispares: mientras que el Metilfenidato no presenta diferencias frente al placebo, eso si con una muestra pequeña, la Dextroanfetamina logra disminuciones significativas del consumo y una gran retención, esta vez en una muestra más significante. Aspectos a considerar La mayoría de los estudios se ciñen a un período de tres meses lo cual tiende a relativizar la validez de las conclusiones, teniendo en cuenta que estamos en el campo de una enfermedad crónica como es la dependencia a la cocaína. En general todos los estudios se circunscriben a experimentar la eficacia de un tratamiento tipo monoterapia, mientras que los diferentes resultados positivos apuntados en diferentes moléculas de diversos grupos farmacológicos podrían inducir a la experimentación con más de un fármaco como algo más en consonancia con los hallazgos ya señalados sobre la coexistencia de alteraciones en varios sistemas de neurotransmisión. Quizás este sea un campo de avance en un futuro cercano. Es importante señalar que los estudios realizados abarcan diferentes tipos de dependencia en su conjunto: pacientes en metadona, alcohólicos, pacientes en mantenimiento con buprenorfina,.. y en ocasiones pacientes con doble diagnostico; dependencia y depresión o esquizofrenia,.. Parece importante ir deslindando estas subpoblaciones a la hora de considerar los diferentes tratamientos y sus resultados. Se debería, asimismo, tener en cuenta que en casi ningún estudio se señala el patrón de consumo de los pacientes y menos la tipología de consumidores, aspectos que a medida que va aumentando la demanda de tratamientos por cocaína vamos descubriendo en la práctica clínica. Son importantes la vía de consumo y la forma de la sustancia consumida, pero también se ha de tener en cuenta el tipo de consumidor cara a enfocar el tratamiento de manera más adecuada y posiblemente estas diferentes tipologías influyan en los resultados. Finalmente parece obligado resaltar la concordancia entre los diversos tratamientos que apuntan hacia resultados positivos (antidepresivos, neurolépticos, antiepilépticos...) con los descubrimientos sobre los neurotransmisores implicados en la adición a la cocaína. Referencias 1. Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. Plan Nacional sobre Drogas. Memoria. Madrid, Ministerio del Interior, American Psychiatric Association. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales.dsm-iv. Barcelona, Masson, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Imaging studies on the role of dopamine in cocaine reinforcement and addiction in humans. J Psychopharmacol 13: , Macedo TR, Ribeiro CA, Morgandinho T, Abreu MA. Influence of concurrent heroin and cocaine abuse on the adrenergic and serotonergic systems in man. Ann. N. Y. Acad. Sci., 30(844): Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -10-

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