MUERTE CELULAR. Dr. Mario Chiong. A model for the stimulus-specific role of apoptosis inducing factor (AIF) in apoptosis
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- Blanca María Cristina Herrera Vega
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1 MUERTE CELULAR Dr. Mario Chiong A model for the stimulus-specific role of apoptosis inducing factor (AIF) in apoptosis 1
2 Multiple functions of AIF AIF: Apoptosis Inducing Factor 2
3 Pathways that may influence mitochondrial AIF release Autofagia 3
4 AUTOFAGIA Proceso de degradación de macromoléculas citosólicas (proteínas de vida media larga, ribosomas, RNA) y compartimentos membranosos (organelos). Papel importante en diferenciación, envejecimiento, metamorfosis, muerte celular. Es un proceso de adaptación al estrés nutricional. Es la principal fuente de aminoácidos en ayuno mediante secuestro inespecífico de proteínas citosólicas. Tipos de autofagia en células de mamíferos 4
5 Características de la muerte celular autofágica Papel en desarrollo de órganos y enfermedades neurodegenerativas Proceso programado y dinámico Hay ubiquitinación masiva de proteínas Proceso que decursa con secuestro de material celular en vacuolas de doble membrana que se fusionan con lisosomas formando vacuolas autofágicas. Estas son degradadas por proteasas lisosomales (catepsina D) y se eliminan por exocitosis 5
6 Proceso autofágico en células mamíferos 6
7 Características morfológicas de células autofágicas Microscopía electrónica Características morfológicas de células autofágicas Microscopía contraste de fase 7
8 Ultrastructural examples of apoptotic and autophagic cell death Levine, B. et al. J. Clin. Invest. 2005;115: Copyright 2005 American Society for Clinical Investigation The autophagy pathway and its role in cellular adaptation to nutrient deprivation Levine, B. et al. J. Clin. Invest. 2005;115: Copyright 2005 American Society for Clinical Investigation 8
9 Etapas de la autofagia en células animales 1.Fase nucleación o ensamblaje 2.Fase de elongación y formación de vesículas 3.Fase de fusión de vesículas (autofagosomas) 4.Fase de degradación (autofagolisosoma) Regulación de la autofagia Autofagia se induce por ayuno o glucagón y es inhibida en condiciones de abundancia de nutrientes. Tor kinasa (Target of rapamycin) es parte de una vía transduccional que sensa el estado de nutrientes en el medio 9
10 Activación molecular de la autofagia I. Regulación de la inducción III. Elongación de la vesícula II. Sistema de congugación ATG Abundancia nutrientes Rapamina TOR Ayuno Wortmanina 3-Metiladenina Atg 13 Fosfatasa PI3K beclin1 hiperfosforilado Atg 13 hipofosforilado Vps15/p150 Atg 13 Atg11 Atg1 Atg 17 Autofagia 10
11 Regulación de la autofagia PI3-K Clase III/Beclin-1/Bcl-2-Bcl-Xl PI3-K p150 Bcl-2/xl Beclin-1 Nucleación de membrana Beclin-1 se identificó inicialmente como una proteína que interacciona con Bcl-2, modulando su función. Autofagia UVRAG Bl2 Bcl-2 Beclin-1 Bl2 Bcl-2 Beclin-1 3-Metiladenina Beclin-1 Beclin-1 Bcl-2 Bcl-2 Pattingre y cols., 2005 Formación del autofagosoma Atg12-Atg5 lisosoma Atg 8 (LC3) LC3 Estructura preautofagosomal fagoforo Autofagosoma autofagolisosoma 11
12 Cómo se estudia la autofagia? LC3 se ubica en membrana del autofagosoma después procesamiento Procesamiento COOH- terminal Incorporación PE Pro-LC3 LC3-I LC3-II Atg 4 LC3-I Citosol AUTOFAGIA LC3-II Asociado a membrana RFP-LC3 12
13 Autofagia: Muerte celular programada tipo 2 Privación de nutrientes Ligandos de muerte Inducción Inhibición de Caspasas Rapamicina Fagoporo LC3-I Atg5-Atg12/Atg16 Endosoma Autofagosoma LC3-II Anfisoma LC3-II Lamp 2 Lisosoma Autolisosoma Catepsinas Fosfatasas ácidas Lamp 2 GFs PI3-K-I AKT/PKB TSC ½ mtor Bcl-2/X L Vps 34/p150 (PI3-K-III) Atg-10 Beclin-1 (Atg-6) Atg-7 Atg-13 Atg-5 Atg-1 Atg-12 Atg-4 LC3-I (Atg-8) LC3-II (Atg-8-PE) Traffic Volume 7 Page February 2006 Our aim: self eating & self killing crosstalk IP3R ER stress NF-kb 13
14 Myo-inositol (an IP3 precursor) prevents autophagy induced by starvation 14
15 Down regulation of IP3 receptor induces autophagy The IP3 receptor antagonist xestospongin B triggers autophagy 15
16 IP3/ receptor IP3: a new anti-autophagy signaling pathway Criollo et al. Cell Death Differ 2007 Vicencio et al. Cell Death Differ 2009 Autofagia mediada por Chaperonas (AMC) Proteína Sustrato KFERQ Chaperonas Citosólicas hsc70/cochaperonas Receptor de Membrana lamp2a lys-hsc70 proteasas Lisosoma Marcadores de la vía: Lamp2A y Hsc70 16
17 Mecanismo de regulación de Lamp2A Mecanismo de regulación de Lamp2A 17
18 AUTOFAGIA Y ENFERMEDADES 18
19 ENTOSIS O CANABALISMO CELULAR 19
20 Entosis From Wikipedia, the free encyclopedia Jump to: navigation, search Entosis is a form of cell death that involves the cell dying as a result of becoming engulfed by a neighboring cell. The process was discovered by Overholtzer, et al. as reported in Cell.[1] 20
21 La apoptosis es importante para esculpir los tejidos y eliminar las céulas innecesarias normales o tumorales. El desarrollo de los mamíferos se mantiene prácticamente intacto en los ratones Bax/Bak ko. Estos animales han permitido descubrimiento de otros mecanismos de muerte celular. Un excelente ejemplo es el desarrollo del tejido mamario ya que diferente formas de muerte celular participan en las formación del lumen en el epitelio glandular. Las células defectuosas en apoptosis pueden ser derivadas a muerte por necrosis 21
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