Detección de sonidos nuevos. Existen múltiples manifestaciones de un mismo fenómeno?

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1 REVISIÓN EN NEUROCIENCIA Detección de sonidos nuevos. Existen múltiples manifestaciones de un mismo fenómeno? D. Pérez-González a,c, E. Covey a,b, M.S. Malmierca a DETECCIÓN DE SONIDOS NUEVOS. EXISTEN MÚLTIPLES MANIFESTACIONES DE UN MISMO FENÓMENO? Resumen. Introducción. A pesar de que la detección de los sonidos nuevos es una tarea básica del sistema auditivo, todavía se desconocen en gran medida los procesos neuronales subyacentes. Desarrollo. Durante una estimulación repetitiva o una escena auditiva monótona, muchas neuronas auditivas muestran una reducción de su respuesta, debido a un proceso de adaptación. Este fenómeno, conocido como adaptación específica a los estímulos stimulus specific adaptation (SSA), podría constituir el mecanismo neuronal de la detección de cambios en el entorno acústico. Estudios recientes han descrito la existencia de neuronas que muestran claramente SSA tanto en áreas auditivas corticales como subcorticales (como el colículo inferior) y que podrían formar parte del circuito neuronal de detección de cambios o eventos novedosos. La SSA, como se manifiesta en dichas neuronas, comparte numerosas características con el potencial de disparidad mismatch negativity (MMN), un componente de los potenciales evocados relacionado con la detección de novedad contextual y que puede vincularse a ciertos procesos de memoria y focalización de la atención. A pesar de estos hallazgos, la relación entre SSA y MMN aún no está clara. Conclusiones. Las respuestas neuronales a cambios de sonidos pueden observarse de múltiples formas, desde el registro de neuronas hasta los potenciales evocados. Estas respuestas parecen representar distintas manifestaciones de un mismo proceso sensorial subyacente, que involucraría a una serie de áreas auditivas tanto corticales como subcorticales. La base neuronal de este proceso sensorial tendría su origen en alguna forma de adaptación neuronal. [REV NEUROL 2008; 46: 102-8] Palabras clave. Adaptación específica a estímulos (SSA). Audición. Colículo inferior. Corteza auditiva. Mesencéfalo. Potencial de disparidad (MMN). INTRODUCCIÓN Los seres vivos obtienen información del medio ambiente a través de sus sistemas sensoriales. Por ejemplo, el sistema auditivo se dedica a extraer la información transmitida por las vibraciones producidas por las ondas de presión del sonido, en un rango de frecuencias distinto para cada especie [1-3], y está especialmente adaptado a las necesidades de cada una de ellas [4]. Aunque los animales obtienen información de su ambiente mediante diversas modalidades sensoriales, cada una de estas modalidades posee unas características diferenciales. En el caso del sistema auditivo, una de las principales características es su capacidad especial de procesar los estímulos en la dimensión temporal, incluso cuando ocurren a velocidades muy rápidas. La capacidad de responder a los estímulos nuevos que ocurren en el medio ambiente es de importancia capital para la supervivencia. De hecho, podemos considerar que la detección de estímulos nuevos constituye una característica común del sistema nervioso. La llegada de un estímulo nuevo dispara una cascada de eventos neuronales que incluyen percepción, atención, Aceptado tras revisión externa: a Unidad de Neurofisiología de la Audición. Laboratorio de Neurobiología de la Audición. Departamento de Biología Celular y Patología. Universidad de Salamanca e Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCyL). Salamanca, España. b Department of Psychology. University of Washington. Seattle, Washington, EE. UU. c Institute of Neuroscience. Newcastle University. Newcastle upon Tyne, Reino Unido. Correspondencia: Dr. Manuel S. Malmierca. Unidad de Neurofisiología de la Audición. Laboratorio de Neurobiología de la Audición. Departamento de Biología Celular y Patología. Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCyL). Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca. Campus Miguel de Unamuno. Avda. Alfonso X el Sabio, s/n. E Salamanca. msm@usal.es Estudio financiado por el MEC (BFU ) y la JCYL (SA 007C05) para MSM, los NIH (NIH DC-00607, DC-00287) para EC, y EPSRC EP/ D para DPG. 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA aprendizaje y memoria. No es difícil imaginar ejemplos ilustrativos de la capacidad de un estímulo nuevo para producir una atracción poderosa (p. ej., el sonido repentino de un cristal al romperse) y causar una respuesta rápida y un recuerdo persistente. De esta manera, los eventos nuevos captan la atención de una manera más efectiva que aquellos que son previsibles. Ranganath et al [5] distinguen dos tipos principales de novedad: novedad sensorial y novedad contextual. Los efectos y respuestas de la novedad sensorial se traducen en cambios en el comportamiento y en las respuestas neuronales a un estímulo conforme éste se repite. Por otro lado, un estímulo o evento es contextualmente novedoso cuando ocurre en un contexto inesperado (el ejemplo típico de este tipo de novedad es el efecto causado por una persona desnuda entrando en un auditorio). Por tanto, la historia sensorial previa es capaz de modificar la respuesta de las neuronas [6]. A pesar de la relevancia adaptativa y funcional de la detección y codificación de los estímulos nuevos, todavía se desconocen muchos detalles de los mecanismos neuronales que intervienen en la detección de la novedad. Así pues, el objetivo principal de este manuscrito es realizar una revisión de los conocimientos actuales acerca de la detección de sonidos nuevos desde un punto de vista multidisciplinario, y mostrar cómo la combinación de la información obtenida en distintos estudios neuropsicológicos, neurofisiológicos y neuroquímicos puede aportar nuevos datos acerca de los mecanismos de detección de los sonidos, superando las limitaciones de cada uno de ellos. PAPEL DE LA ADAPTACIÓN EN LA DETECCIÓN DE CAMBIOS Muchas neuronas, de distintos sistemas sensoriales, presentan adaptación a la estimulación continuada. Cuando dichas neuronas se estimulan de una manera repetitiva y relativamente rápida, su respuesta tiende a disminuir. Por ejemplo, en el sistema audi- 102

2 DETECCIÓN DE SONIDOS NUEVOS Figura 1. Gráficos de puntos que reflejan la respuesta de dos neuronas distintas a una serie de estímulos repetidos. Cada punto representa un potencial de acción. En el eje de abscisas se indica el tiempo transcurrido desde el comienzo del estímulo (con una duración de 100 ms, indicado por el fondo sombreado), mientras que en el de ordenadas se indica el número de repetición del estímulo. Por tanto, los puntos que se encuentran en la misma línea horizontal representan potenciales de acción en respuesta al mismo estímulo. En el caso de una neurona que muestra habituación clásica (izquierda), la respuesta a un estímulo A cesa después de un número de repeticiones. Si en un momento dado el estímulo cambia (representado por la línea discontinua, en la repetición número 100), la neurona permanece habituada y continúa sin responder. Por otro lado, la respuesta inicial de una neurona que exhiba adaptación específica a estímulos (SSA, derecha) es similar, ya que también se adapta tras las primeras repeticiones de un estímulo. Sin embargo, estas neuronas vuelven a responder de forma transitoria inmediatamente (y vuelven a adaptarse) al cambiar el estímulo, sin necesidad de añadir pausa adicional alguna durante el salto del estímulo A al estímulo B. tivo, se sabe que el nervio auditivo puede seguir repeticiones de estímulos del orden de cientos de hertzios [7], que en el tálamo auditivo las neuronas se adaptan con repeticiones de estímulos más bajas (decenas de hertzios [8]), y que en la corteza auditiva pueden adaptarse aún más. Incluso dentro de la corteza auditiva [9,10], esta adaptación es mayor en las áreas secundarias que en la corteza primaria [11,12]. En el colículo inferior, las neuronas también muestran adaptación ante trenes de estímulos idénticos [13,14]. Así, parece evidente que las neuronas auditivas muestran una adaptación más débil en la periferia y progresivamente se hace más intensa al ascender en la vía auditiva. La adaptación se puede manifestar de dos maneras (Fig. 1): Como un descenso generalizado en la actividad neuronal global a consecuencia de una fatiga en la descarga [15]. Como un descenso específico en la respuesta a un estímulo: adaptación especifica a estímulos stimulus-specific adaptation (SSA). Numerosos estudios han argumentado que la adaptación puede ser un problema muy serio para el procesamiento sensorial, puesto que reduce la información transmitida sobre el estímulo. Sin embargo, otros estudios también sugieren que esta reducción puede compensarse por los cambios que ocurren en otras propiedades de la descarga neuronal, como un aumento en la sincronización entre neuronas o en la precisión temporal de la descarga neuronal [16,17]. Más aún, ciertos estudios sugieren que la adaptación puede optimizar la codificación neuronal [18,19] o ahorrar espigas [20], de manera que en un entorno constante, sin cambios, en el que no se requiere una atención continua, la capacidad de reducir la actividad de procesamiento para ahorrar energía tendría un valor adaptativo. El reto aparece cuando es necesario superar dicho estado y responder de forma rápida a un estímulo nuevo y potencialmente interesante. A pesar de todo, la adaptación puede ayudar a la detección de cambios en los estímulos. May et al [21] han propuesto un modelo de detección de cambios en la corteza auditiva que incluye un proceso de adaptación, y que puede ser una de las causas de potencial de disparidad mismatch negativity (MMN); véase el siguiente apartado, un componente de los potenciales evocados relacionado con la detección de novedad. En concreto, la SSA parece relacionarse con la detección de cambios. Durante la SSA, un estímulo presentado de forma repetida (p. ej., un tono de una frecuencia determinada) causa una reducción en la respuesta de la neurona, pero esta reducción es específica para dicho estímulo [9] y no da lugar a una caída generalizada de la respuesta neuronal. Por tanto, la respuesta a otro estímulo, como otro tono de una frecuencia similar, no se reduce (Fig. 1). Este tipo de adaptación parece ser altamente específico; en el caso de adaptación a la frecuencia del estímulo, una neurona sería capaz de discriminar dos tonos cuya frecuencia difiera en menos de 0,125 octavas [9], en la corteza auditiva del cobaya. Malone et al [22] han mostrado también este tipo de adaptación a la frecuencia en el colículo inferior del gerbo, por lo que no es una característica exclusiva de la corteza. También se ha encontrado para otros tipos de estímulos, como los binaurales, tanto en la corteza auditiva [10] como en el colículo inferior [23]. La SSA no es exclusiva del sistema auditivo, sino que también se ha descrito en otros sistemas, como el visual [24,25], el olfativo [17,26] o el somatosensorial [27]. EL POTENCIAL DE DISPARIDAD SE RELACIONA CON LA DETECCIÓN DE CAMBIOS EN LOS ESTÍMULOS La detección de estímulos nuevos se ha estudiado ampliamente en el sistema auditivo humano mediante el registro de potenciales evocados. Éstos son potenciales eléctricos generados en el cerebro a consecuencia de la activación sincronizada de poblaciones neuronales, debido a estímulos externos, que consisten en secuencias precisas de ondas o componentes. Uno de esos componentes, el MMN [28], se ha relacionado con la detección de novedad contextual. Por esto, Näätänen et al [28] han propuesto que, mediante la manipulación de las propiedades físicas de los estímulos auditivos empleados para generar MMN, se podría investigar la representación central del sonido. El MMN se evoca mediante un paradigma de oddball pasivo, en el cual un estímulo repetido con una alta probabilidad (estímulo estándar) es interrumpido por otro estímulo ligeramente distinto, con una baja probabilidad de aparición, que se conoce como estímulo raro o discrepante [29]. El MMN es el resul- 103

3 D. PÉREZ-GONZÁLEZ, ET AL tado de restar la onda generada por el estímulo estándar de la generada por el estímulo discrepante, y el resultado es un pico negativo (Fig. 2). Esta onda comienza normalmente 100 o 200 ms después del inicio del estímulo, y dura otros ms. Hasta el momento se han descrito dos subcomponentes del MMN. El subcomponente 1 tiene su origen en la corteza auditiva primaria [30-33] y se piensa que es el resultado de la comparación automática entre el estímulo discrepante y la huella neuronal de los estímulos inmediatamente anteriores [34,35]. El subcomponente 2 se origina en la corteza frontal, principalmente del lado derecho, y se piensa que se relaciona con el cambio del foco de atención hacia el estímulo discrepante [32]. Näätänen et al [28] mostraron que el MMN revela ciertas propiedades computacionales del sistema auditivo para estudiar y representar la regularidad de la escena auditiva. Por tanto, el MMN demuestra que el sistema auditivo no sólo tiene la capacidad de analizar las propiedades físicas del sonido, sino que también revela los mecanismos neuronales que recrean los objetos auditivos (patrones de reconocimiento de los sonidos, que poseen características perceptuales propias) en base a patrones regulares de estimulación acústica (p. ej., alternando dos tonos puros distintos [36], o incluso en función de relaciones abstractas entre múltiples tonos puros [37]). Esto puede considerarse una forma de inteligencia primitiva [28]. Además, el MMN y los mecanismos neuronales relacionados con él podrían desempeñar un papel central en la percepción subjetiva de los objetos auditivos [38]. Otra función del MMN podría relacionarse con la orientación y el proceso de atención hacia el estímulo nuevo. Por ejemplo, Escera et al [39] han demostrado en humanos que un estímulo auditivo discrepante, en el contexto de una estimulación auditiva repetitiva, no sólo produce MMN, sino que además origina una reducción del rendimiento en la realización de una tarea visual simultánea. Por tanto, podemos asumir que el MMN constituye la manifestación neuroeléctrica de los potenciales evocados, que refleja dos funciones principales de la detección de novedades: El inicio de la respuesta de orientación hacia el origen del estímulo [40]. La organización de los estímulos acústicos percibidos conscientemente [28,38]. Un estímulo aislado no es suficiente para la generación de MMN, ya que se necesita una huella neuronal (una representación neuronal de las características físicas de los estímulos anteriores) con la cual poder compararse. Esta es la razón por la que el MMN no se obtiene en respuesta a la primera presentación de una secuencia de estímulos. La tarea de mantener la huella neuronal se ha asignado a la memoria ecoica o sensorial, cuya duración en humanos se ha estimado del orden de unos pocos segundos [34,41]. Dicha huella depende de la duración del intervalo entre estímulos, la probabilidad de ocurrencia del estímulo discrepante y las características físicas de los estímulos [42], y estos factores afectan a su vez a la generación de MMN. Por ejemplo, la amplitud del MMN disminuye cuando el intervalo entre los estímulos es largo, aunque es posible registrar MMN con intervalos de hasta 10 s en algunas situaciones. La probabilidad del estímulo discrepante es baja por definición cuando se emplea un paradigma oddball, y normalmente se usan probabilidades entre 5 y 20%. Asimismo, se sabe que al aumentar la diferencia entre el estímulo a b Amplitud ISI μv + μv Estímulo estándar Discrepante Estímulo discrepante Estándar Diferencia Tiempo (ms) Figura 2. a) Diagrama de una secuencia de estímulos durante un paradigma oddball. Se emplean dos estímulos distintos, uno con alta frecuencia (estímulo estándar) y otro con una frecuencia baja (estímulo discrepante), ordenados de forma aleatoria; b) Tras presentar este tipo de secuencias sucesivas veces registrando los potenciales evocados, la respuesta promediada a los estímulos estándares es distinta a la respuesta promediada a los estímulos discrepantes. La diferencia entre ambas respuestas muestra una clara desviación, que se conoce como potencial de disparidad (MMN). estándar y el discrepante se incrementa la amplitud del MMN, al tiempo que su latencia disminuye [43]. Se ha sugerido que la predictibilidad de los estímulos no afecta al MMN, y esto refuerza la teoría de que se trata de un proceso automático. Hasta la fecha, ha sido posible obtener MMN cuando el estímulo discrepante y el estándar difieren en características físicas como la frecuencia [44], la duración [45], la intensidad [46], la posición de la fuente sonora [47] o la estructura fonética [48], así como al reducir el intervalo antes del estímulo [49] o al usar sonidos complejos [50]. Pero el MMN no se genera solamente tras cambios en las características físicas del sonido, sino que también aparece tras cambios abstractos, por ejemplo cuando se emplea como estímulo una pareja de tonos y la relación de sus frecuencias cambia de ascendente a descendente, o viceversa [37,51]. En cualquier caso, es importante tener en cuenta que, para evocar MMN, resulta imprescindible que el sujeto sea capaz de diferenciar subjetivamente el estímulo estándar del discrepante. El MMN persiste durante el sueño y bajo anestesia [52-54], lo que sugiere que su origen es preatentivo y, por tanto, es posible que se origine en algún centro nervioso subcortical. A pesar de ello, las respuestas a la novedad, incluyendo el MMN, se han localizado de forma tradicional en la corteza auditiva [29,34,43, 53,55], debido muy posiblemente al hecho de que el método principal de estudio ha sido el registro de potenciales evocados 104

4 DETECCIÓN DE SONIDOS NUEVOS a b Figura 3. Respuesta de las neuronas de la corteza auditiva primaria del gato a un paradigma oddball, usando dos tonos puros de distintas frecuencias. Cada columna corresponde a unos parámetros de estimulación distintos, bien en la proporción de estímulos discrepantes (10 o 30%), bien en la magnitud de la diferencia de frecuencias (Δf = (f 2 f 1 ) / (f 2 f 1 ) 1/2, con valores entre 0,04 y 0,37). a) Histogramas peristímulo del conjunto de las neuronas de la muestra para cada una de las condiciones indicadas. La barra negra debajo del primer histograma indica la duración del estímulo. La respuesta a los estímulos estándares se representa en azul, y la respuesta a los estímulos discrepantes, en rojo; b) Diferencia entre las respuestas al estímulo discrepante y estándar, para los histogramas de la fila superior. Nótese que las neuronas responden con más espigas al estímulo discrepante, y esta diferencia se hace mayor al aumentar Δf, así como al disminuir la probabilidad del estímulo discrepante. Figura modificada con permiso de [58]. en humanos, una técnica que tiene limitaciones para registrar la actividad neuronal originada en núcleos profundos del cerebro. Por tanto, resulta posible que otros núcleos auditivos subcorticales estén implicados en la generación de MMN. De hecho, algunos estudios han descrito MMN en el tálamo de cobayas [53,56]. Más aún, un estudio de Galbraith et al [57], en el que se registraron respuestas a cambios de tono tanto en la corteza como en el tronco del encéfalo, sugiere que el procesamiento reflejado en los componentes de latencia larga de la respuesta evocada auditiva no es un fenómeno exclusivamente cortical, sino que también depende de patrones de procesamiento neuronal que ocurren en el tronco del encéfalo. Algunos estudios basados en el registro de unidades neuronales han mostrado respuestas compatibles con MMN en la corteza auditiva del gato [58,59] y el mesencéfalo auditivo de la rata [60], que se han propuesto como correlatos neuronales de MMN. Estos descubrimientos añaden complejidad a la explicación del MMN, que podría ser un fenómeno más extendido de lo que se pensaba, y en cuyo mecanismo pueden estar involucrados varios núcleos de la vía auditiva, en un proceso en el que es posible que participen proyecciones descendentes originadas en la corteza auditiva. NEURONAS SENSIBLES A LOS CAMBIOS EN LOS ESTÍMULOS En algunos estudios recientes se ha relacionado la SSA con la detección de cambios por neuronas auditivas. Ulanovsky et al [58] usaron el paradigma oddball (el mismo que se emplea en la generación de MMN) para comprobar la sensibilidad de las neuronas de la corteza auditiva del gato al historial de estimulación (Fig. 3). Mostraron que las respuestas al estímulo estándar presentan adaptación, en comparación con las respuestas al estímulo discrepante, y que la magnitud de este efecto es inversamente proporcional a la diferencia entre los estímulos. En esas condiciones, las neuronas reducirían su respuesta durante la estimulación repetitiva (estímulo estándar), pero responderían de nuevo al cambiar el estímulo (al aparecer el estímulo discrepante); por tanto, estas neuronas serían capaces de detectar los cambios en los estímulos auditivos. Este tipo de respuestas son muy específicas para la frecuencia e indican que, en estas condiciones, las neuronas pueden detectar cambios de frecuencia con una resolución cercana a 0,01 octavas, o incluso menos. El intervalo entre estímulos es otro parámetro que afecta el nivel de SSA en estas neuronas. La SSA es más intensa con intervalos cortos, pero aun así, puede observarse con intervalos relativamente prolongados, del orden de varios segundos. Estas respuestas neuronales no son exclusivas de la corteza auditiva. Algunos estudios han descrito respuestas a la novedad de los estímulos en el mesencéfalo auditivo de ranas [61,62], y un estudio más reciente ha descrito neuronas sensibles a los cambios de los estímulos auditivos en el colículo inferior de la rata [60]. Mediante el uso de varios modos de presentación de estímulos, Pérez-González et al [60] han descrito SSA y sensibilidad a los cambios de la frecuencia, intensidad y duración de tonos puros, así como algunos parámetros de otros estímulos más complejos, como la frecuencia de modulación de sonidos modulados en frecuencia o en amplitud. Como en otros estudios, se encontró que la SSA era inversamente proporcional al intervalo entre los estímulos. A pesar de que en dicho estudio se hallaron neuronas con distintos grados de SSA en todas las divisiones del colículo inferior, sólo las neuronas localizadas en las áreas corticales de éste mostraron un alto grado de SSA. Este hecho podría relacionarse con la densa proyección que llega a esas áreas desde la corteza auditiva, en contraste con el núcleo central. Por tanto, debe considerarse la posibilidad de una contribución cortical en este tipo de respuestas del colículo inferior. Tales hallazgos también invitan a preguntarse si las respuestas a los cambios en los estímulos halladas en la corteza auditiva y en el colículo inferior están relacionadas, y de qué modo p. ej., si forman parte de un proceso ascendente (bottom-up) o descendente (top-down) [63]. Si las respuestas a la novedad de las neuronas del colículo inferior estuviesen determinadas por una aferencia cortical excitadora, podría esperarse que la latencia fuese más larga que para el resto de neuronas del colículo. El hecho de que el colículo inferior sea la principal fuente de aferencias ascendentes al núcleo geniculado medial (que, a su vez, es el único núcleo auditivo subcortical que proporciona aferencias a la corteza auditiva primaria), implica que la información auditiva ascendente necesariamente llega al colículo inferior antes de alcanzar el tálamo y la corteza. Pero la 105

5 D. PÉREZ-GONZÁLEZ, ET AL latencia media de las neuronas detectoras de novedad en el colículo inferior no es significativamente más larga que la del resto de neuronas del colículo (en torno a 20 ms de media [60]), por lo que resulta poco probable que una proyección cortical excitadora sea el mecanismo principal de estas respuestas. En comparación, el pico de MMN registrado en la corteza ocurre alrededor de 85 ms después del estímulo [64]. Esta diferencia en la latencia sugiere que las respuestas a la novedad en el colículo inferior preceden a las respuestas a la novedad en la corteza. SSA FRENTE A MMN: SIMILITUDES Y DIFERENCIAS Como se describe en Ulanovsky et al [58], existen múltiples analogías entre SSA y MMN: En ambos casos, aparecen como respuesta a un estímulo discrepante inmerso en un bloque de estímulos repetidos. En ambos casos, la magnitud del MMN y de la SSA se correlaciona positivamente con la magnitud de la diferencia entre el estímulo discrepante y el estándar. Estas dos propiedades confirman que la SSA es un índice real de la detección del cambio. Las dinámicas temporales de la SSA y del MMN también tienen puntos en común, puesto que la latencia de ambos disminuye cuando se aumenta la diferencia entre los tonos estándar y discrepante. La magnitud del MMN y de la SSA aumenta a lo largo de unas pocas repeticiones, aunque disminuye al incrementar el intervalo entre estímulos. Sin embargo, también existen diferencias evidentes ente MMN y SSA [58,59]. La más importante es el curso temporal en las respuestas de SSA. La latencia del MMN es notoriamente más larga que la de la SSA en la corteza auditiva primaria, lo que sugiere que la SSA no es exclusivamente el generador de MMN, sino un elemento anterior en su generación. También sugiere que el MMN no sólo refleja las respuestas de la corteza auditiva, sino de otras áreas corticales superiores cuya latencia es mayor, pero al mismo tiempo sus respuestas dependen de la corteza auditiva. Esta hipótesis explicaría los resultados de Pincze et al [43], quienes demostraron en el gato que el MMN es mayor en la corteza auditiva secundaria que en la primaria. Así pues, es evidente que se precisan experimentos futuros que determinen la relación temporal entre SSA y MMN en diferentes áreas de la corteza auditiva y otros núcleos auditivos subcorticales. Existen argumentos adicionales en contra de la SSA como responsable directo de la generación de MMN, los cuales se detallan en Näätänen et al [64]. Muchos no son fácilmente aplicables a los experimentos en animales, pero al menos dos de ellos podrían comprobarse fácilmente en éstos. El primero consistiría en comprobar la generación de MMN en ausencia de un estímulo [65], y el segundo, en comprobar si el MMN puede generarse en respuesta a discrepancias abstractas entre los estímulos, en lugar de meras diferencias físicas [66]. NEUROQUÍMICA Y NEUROMODULACIÓN DE LA DETECCIÓN DE SONIDOS NUEVOS Numerosos estudios han demostrado la participación de diversos neurotransmisores en la generación de respuestas a estímulos novedosos. Entre ellos, varias líneas de trabajo sugieren un papel modulador muy importante de la acetilcolina en la codificación de eventos novedosos. La acetilcolina tiende a elevar la descarga basal, al tiempo que aumenta la actividad de ciertas regiones cerebrales ante estímulos. Igualmente, la acetilcolina facilita la plasticidad sináptica dependiente de los receptores NMDA [67]. Como se sabe, el núcleo basal de Meynert es el proveedor principal de acetilcolina a la corteza cerebral, y múltiples estudios han asociado esta vía de acetilcolina a procesos de aprendizaje y memoria [68]. Esta relación entre acetilcolina y aprendizaje-memoria sugiere que el sistema colinérgico se activa con estímulos novedosos y tiene relevancia en la consolidación de la memoria sobre tales estímulos [69]. De hecho, un estudio conductual ha demostrado un incremento cortical de acetilcolina en ratas que podían moverse libremente durante la realización de una tarea exploratoria en un medio novedoso, esto es, cuando estaban sometidas a múltiples estímulos nuevos [70]. La noradrenalina también posee propiedades biofísicas similares a la acetilcolina en cuanto que facilita la plasticidad sináptica dependiente de los receptores NMDA. Sabemos que existen relaciones recíprocas muy importantes entre acetilcolina y noradrenalina, lo cual indica que pueden actuar conjuntamente. Las proyecciones noradrenérgicas se originan en el locus coeruleus, donde se han encontrado neuronas que responden ante estímulos novedosos y que, además, se adaptan rápidamente, dando lugar a una liberación de noradrenalina tan sólo en sus primeras respuestas [71]. CONCLUSIONES Numerosos estudios sugieren que la detección de cambios en los estímulos auditivos es un fenómeno que puede observarse y estudiarse en múltiples ámbitos, desde el registro de neuronas hasta los potenciales evocados. Los estudios realizados hasta el momento indican que estas respuestas podrían constituir distintas manifestaciones de un mismo proceso sensorial subyacente, probablemente extendido y mantenido en vertebrados, que puede involucrar a varios núcleos auditivos en niveles tanto corticales como subcorticales, y que podría basarse en alguna forma de adaptación, como la SSA. Puestos en conjunto, estos resultados demuestran que las neuronas sensibles a los estímulos nuevos están presentes en distintos niveles de la jerarquía del sistema auditivo, y sugieren dos cuestiones de importancia primordial acerca de la organización funcional del sistema nervioso auditivo: La detección de la novedad es un principio básico en la vía auditiva. La generación de MMN podría reflejar un procesamiento en distintos niveles de la vía auditiva, al menos cuando se trata de detectar el cambio de alguna característica física sencilla en los estímulos empleados. Sin embargo, todavía no está claro si el MMN se genera como resultado de eventos acústicos nuevos que ocurren en los niveles más altos [59,72], mientras que las respuestas a la novedad que se observan en niveles inferiores (como el colículo inferior) provienen de los niveles superiores mediante un efecto modulador de las proyecciones corticocoliculares. En conclusión, las respuestas a la novedad podrían constituir un modelo único que puede usarse en el futuro para explorar algunos de los mecanismos subyacentes de la memoria, la predicción y la atención selectiva. 106

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