Uso de antihistamínicos en pediatría

Transcripción

1 Vol 5 : 1 Otoño - Invierno 2012 Uso de antihistamínicos en pediatría Autores: Dres. Natalia Petriz y Claudio Parisi Correspondencia: Natalia Petriz Sección Alergia, Servicio de Clínica Pediátrica, Departamento de Pediatría. Hospital Italiano de Buenos Aires Introducción Los antihistamínicos son fármacos ampliamente indicados para el tratamiento de trastornos alérgicos. Se asume generalmente que todos los antihistamínicos aprobados han demostrado ser medicamentos eficaces y seguros, pero muchos de estos, especialmente los introducidos antes de los últimos 20 años, no se han estudiado adecuadamente en niños. La descripción inicial de las funciones fisiológicas y patológicas de la histamina se realizó en , la introducción de los antihistamínicos H1 para el uso clínico fue en 1940 y de la difenhidramina en En 1980 aparecieron los antihistamínicos de segunda generación y se descubre el contenido neuronal de histamina. En 1991 fue clonado y caracterizado el receptor H2, en 1993 el receptor H1, en 1999 el H3 y en el 2000 el H4 1. Los antihistamínicos de segunda generación difieren de los de primera generación en su elevada especificidad y afinidad por los receptores periféricos H1 y por su baja penetración en el sistema nervioso central, lo que reduce los efectos sedantes. En los últimos años se han sintetizado nuevos derivados con diferentes propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo y excreción), generalmente en forma de metabolitos activos, constituyendo los antihistamínicos de nueva generación. La farmacología de los antihistamínicos H1 de segunda generación ha sido investigada más profundamente que los de primera generación en niños. No siendo así con los de nueva generación, con los cuales los estudios clínicos son todavía limitados en número y duración. Se carece también de ensayos comparativos sobre la eficacia y seguridad entre los diferentes compuestos. El objetivo de esta revisión es describir las características farmacológicas de los antihistamínicos con el tipo de evidencia sobre su uso y seguridad en niños. La histamina: sus receptores y su mecanismo de acción La histamina es un mensajero químico que se sintetiza a partir del aminoácido histidina por la L-histidina descarboxilasa, una enzima que se expresa en muchos y diferentes tipos de células. La histamina juega un papel fisiológico importante ejerciendo diversos efectos en sus 4 subtipos de receptores. Los receptores H1 se encuentran en neuronas, músculo liso (vascular, respiratorio y gastrointestinal), neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y B, células epiteliales y endoteliales. A través del receptor H1 se contribuye a la regulación de la proliferación celular y la diferenciación, la hematopoyesis, el desarrollo embrionario, la regeneración y cicatrización de heridas, y tiene un papel destacado en la neurotransmisión del sistema nervioso central. Tiene actividad anticonvulsivante y contribuye a la regulación del alerta y la atención, la cognición, el aprendizaje, la memoria y el ritmo circadiano de sueño-vigilia. La histamina interactúa en un sistema complejo de inmunorregulación en la inflamación alérgica aguda y crónica. En la nariz, la histamina estimula las terminaciones de los nervios sensoriales, causando prurito y estornudos, aumenta la permeabilidad vascular (edema y obstrucción) e induce la secreción glandular (rinorrea). En la piel, provoca vasodilatación (eritema y edema) y estimula también las terminaciones nerviosas sensoriales (prurito). En los pulmones, actúa principalmente en el músculo liso bronquial (broncoconstricción). Los receptores de histamina tienen actividad constitutiva, definida como la capacidad para desencadenar eventos proalergénicos, incluso en la ausencia de la unión a su ligando histamina (el receptor activo continúa activando la cadena de fosforilaciones de segundos mensajeros que llevan a la inducción de la transcripción de proteínas a nivel nuclear que van a perpetuar la inflamación: transcripción de citoquinas, por ejemplo. Su estado activo e inactivo coexisten en equilibrio. Los antihistamínicos H1 regulan la inflamación alérgica directamente al interferir con la acción de la histamina en los receptores H1 de las neuronas sensoriales y pequeños vasos sanguíneos. Disminuyen la presentación de antígenos, la expresión de citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión celular y la quimiotaxis. De una manera dependiente de la concentración inhibe la activación de mastocitos y la liberación de más histamina, aunque los mecanismos implicados todavía no se han determinado totalmente 1. Los otros receptores Los H2 están en las células parietales, músculo liso, SNC, sistema cardiovascular, neutrofilos, eosinófilos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y B, células endoteliales y Página 1 de 6

2 epiteliales (son los que bloquea la ranitidina, por ejemplo). Los receptores H3 en SNC, cardiovascular, pulmones, monocitos, eosinofilos y células endoteliales; están en estudio si bloqueantes de estos receptores podrían actuar en la rinitis y desórdenes neurológicos como el Alzheimer, déficit de atención, dolores neuropáticos, esquizofrenia, epilepsia. Los H4 están en neutrófilos, eosinófilos, monocitos, células dendríticas, linfocitos T, mastocitos, basófilos, fibroblastos, médula ósea, SNC y están en estudio bloqueantes de estos receptores también para la rinitis alérgica, dermatitis atópica, eccema, asma y otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. Clasificación Los antihistamínicos H1 difieren significativamente en términos de su estructura química, farmacología clínica y toxicidad potencial. Tradicionalmente, se han clasificado en seis categorías (tabla 1): las etanolaminas, etilenediaminas, alquilaminas, piperazinas, piperidinas, y fenotiazinas. Dependiendo de su acción sobre el sistema nervioso central, son más comúnmente clasificados como de primera generación, que son sedantes, y de segunda generación, que son relativamente no sedantes. Refinamientos posteriores de los antihistamínicos de segunda generación, condujeron a la síntesis de otros compuestos antihistamínicos de nueva generación en la forma de metabolitos activos 2. Tabla 1. Clasificación de antihistamínicos CLASE 1º GENERACIÓN Etanolaminas Etilendiaminas Difenhidramina Carbinoxamida Pirilamina 2º GENERACION Alquilaminas Clorfeniramina Acrivastatina Piperazinas Hidroxicina Cetirizina oxatomida Fenotiazinas Prometazina Piperidinas Ciproheptadina Loratadina Ketotifeno Levocabastina Ebastina Otros Farmacocinética y farmacodinamia NUEVA GENERACION Levocetirizina Desloratadina Rupatadina Fexofenadina Epinastina Azelastina Los antihistamínicos de primera generación son rápidamente absorbidos y metabolizados, por lo que deben ser administrados tres o cuatro veces al día. Por su estructura molecular particular, cruzan la barrera hematoencefálica, uniéndose fácilmente a los receptores H1 cerebrales, produciendo su efecto secundario principal, la sedación. Esto se debe a su alta liposolubilidad, bajo peso molecular, y un alto grado de afinidad por los receptores H1 cerebrales. La mayoría de estos antihistamínicos se introdujeron antes de que fueran necesarios estudios farmacológicos clínicos por lo que no se dispone de información sobre su farmacocinética, farmacodinámica e interacción farmacológica en adultos sanos, personas mayores, niños, lactantes y otros pacientes vulnerables 3. En las últimas dos décadas, y a diferencia de estos últimos, al sintetizarse los antihistamínicos de segunda generación, se han realizado ensayos farmacológicos que establecieron la farmacocinética en todos los grupos etarios, incluyendo pacientes con función hepática o renal disminuida, personas de edad avanzada, niños y lactantes; y también interacciones con otros fármacos y alimentos 3-4. Por lo que es conocido su escaso efecto sedativo, ya que casi no cruzan la barrera hematoencefálica. Esto se debe a que por su mayor peso molecular son lipofóbicos y presentan baja afinidad por los receptores cerebrales H1 a dosis terapéuticas. Por otro lado, debido a su elevada afinidad por los receptores H1 y prolongada vida media, sólo es necesario tomarlos una o dos veces al día, favoreciendo la adherencia al tratamiento. En la tabla 2 se detallan las dosis recomendadas de antihistamínicos. Con los años se observaron algunos progresos con el estudio de los antihistamínicos de segunda generación que se detallan en las tablas 3 y 4. Tabla 2. Antihistamínicos: dosis recomendadas Difenhidramina (5ml/12,5mg) 5 mg/kg/día dividido en 4 tomas (oral o parenteral). Máximo: 300 mg/día. Hidroxicina (5ml/10mg) 1-2 mg/kg/día cada 8 hs (oral) Carbinoxamina (1gota/0,4mg) 0,4 mg/kg/día (3 veces por día) Loratadina (5ml/5mg) 2-12 años (< 30 kg) 5 mg/día o (> 30 kg)10 mg/día Desloratadina (5ml/2,5mg) 6-11meses 1 mg/día o 1-5 años 1,25 mg/día o 6-11 años 2,5 mg/día o > 12 años 5 mg/día Cetirizina (1ml/10mg) 6 a 23 meses 2,5 mg/día o 2 a 5 años 5 mg/día o >5 años 10 mg/día Levocetirizina (1ml/5mg) meses 1,25 mg/día o 2-6 años 2,5 mg/día o 6-12 años 5 mg/día Fexofenadina (5ml/30mg) 6-24 meses 15 mg/día o 2-11 años 30 mg/día o >12 años 60 mg/día Página 2 de 6

3 Tabla 3. Evidencia en el uso de antihistamínicos ANTIHISTAMÍNICO DOSIS END-POINT 1º TIPO DE DISEÑO TOTAL/ EDADES DURACIÓN RESULTADOS Cetirizina 5 Fexofenadina 6 5 mg 10 mg 30 mg 2 vec/día Eficacia Eficacia Placebo-control Placebo-control Cetirizina 7 0,25 mg/kg Eficacia Abiertos Sin controles N: años N: años N: años 4 semanas 10 mg: menos síntomas (rinitis) 5 mg: sin cambios con placebo 2 semanas Fexofenadina 30 mg Reduce score de síntomas/ placebo 4 semanas Cetirizina 10 mg: asociada con mejor calidad de vida Tabla 4. Evidencia en el uso de antihistamínicos ANTIHISTAMÍNICO DOSIS END-POINT 1º TIPO DE DISEÑO Cetirizina 8 0,25 mg/kg Seguridad Prospectivos Grupos paralelos Desloratadina 9 Fexofenadina 10 1,25mg (2-5 a) 2,5 mg (6-11 a) 30 mg 2 v/día mg 2 v/día Seguridad Seguridad y eficacia Grupos paralelos Placebo-control Grupos paralelos Placebo-control. TOTAL/ EDADES N: 817 (12-24m) RA / U N: 111 (2-5a) N:120 (6-11a) RA/U N: 1810 (6-11 a) RA DURACIÓN RESULTADOS 18 meses Seguridad en niños (< en urticaria) No afecta el crecimiento 14 días Seguridad de desloratadina en niños (2-11años) 14 días Fexofenadina segura, efectiva y no sedativa. RA: rinitis alérgica U: urticaria Uso clínico En pacientes con rinitis alérgica los antihistamínicos H1 mejoran el prurito nasal, los estornudos y la rinorrea, también ejercen su efecto sobre los síntomas oculares. Sin embargo, no son tan útiles para controlar la obstrucción nasal 11. Con respecto a la urticaria, en los adultos, los antihistamínicos H1 reducen el número, tamaño y duración de las pápulas y el prurito, ya sea en la urticaria aguda como en la crónica. Un estudio 12 con levocetirizina ha evaluado formalmente el efecto de antihistamínicos de nueva generación en urticaria en la población pediátrica; resultaron significativamente más efectivos que el placebo en la reducción del número de episodios agudos de urticaria y en la reducción del número de días con urticaria que el grupo control. El prurito es el síntoma más común y menos tolerado de la dermatitis atópica, y su reducción incluso parcial puede resultar en una mejoría significativa en la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la histamina es solo uno de los muchos mediadores que producen prurito y el efecto de antihistamínicos H1 en la dermatitis atópica ha sido repetidamente cuestionada. Los resultados de estudios clínicos sobre la eficacia de los antihistamínicos H1 en el tratamiento de dermatitis atópica son contradictorios. Los antihistamínicos H1 de primera generación han sido tradicionalmente indicados para el tratamiento del prurito aprovechando sus efectos sedativos, cuando se administran a la hora de dormir 13. Los estudios actuales no apoyan el uso de antihistamínicos H1 en el asma, pero podrían aportar un beneficio por la mejoría de la rinitis alèrgica concomitante 14. Con respecto a la anafilaxia, en una revisión sistemática Cochrane de 2070 publicaciones de antihistamínicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia, no se identificaron ensayos controlados aleatorizados que proporcionaran pruebas satisfactorias para su uso en esta enfermedad. El inicio de la acción de la administración oral antihistamínicos H1 es lento (0,7 a 2,6 horas). A pesar de que disminuya el prurito y la urticaria, no actúan en el edema laríngeo o en la obstrucción de las vías respiratorias inferiores, siendo en estos casos la adrenalina la droga de elección 15. A continuación se describen los niveles de evidencia del uso de antihistamínicos en general en pediatría: rinoconjuntivitis alérgica (1A), urticaria (1A), dermatitis atópica (1B), infecciones respiratorias altas (3D), otitis media (3D) y asma (1C). Página 3 de 6

4 Página 4 de 6

5 Anexo: Nivel de evidencia Ia: La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados. Ib: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado. IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseñado sin aleatorizar. IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación de una intervención está fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse. III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles. IV: La evidencia proviene de documentos u opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos. Grado de la recomendación A: Basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable. B: Basada en una categoría de evidencia II. Recomendación favorable C: Basada en una categoría de evidencia III. Recomendación favorable pero no concluyente. D: Basada en una categoría de evidencia IV. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigación. Efectos adversos Los antihistamínicos H1 pueden causar varios efectos a novel del SNC, predominando los de primera generación: sedación, que van desde somnolencia leve hasta el sueño profundo, alteración en la coordinación de movimientos, mareos, cansancio y falta de concentración y pueden dar agitación (excitación paradojal). La mayoría de los antihistamínicos H1 de primera generación presentan efectos farmacológicos que no están relacionados con su unión a los receptores H1. El principal es el efecto anticolinérgico, como resultado de su unión a receptores muscarínicos que causan sequedad de boca, taquicardia y retención urinaria. Estos efectos no han sido informados con antihistamínicos H1 de segunda generación ni con los de nueva generación 16. Los efectos cardiotóxicos son dependientes de la dosis. Esto es particularmente importante cuando se consume en simultáneo con drogas metabolizadas por el citocromo P450, ya que compiten por la misma enzima (macrólidos, antifúngicos azólicos), reduciendo la velocidad de metabolismo de ambos fármacos y aumentando su concentración en el plasma. A través de estos efectos antimuscarínicos asociados a una actividad bloqueante adrenérgica es que se han reportado arritmias (torsades de pointes, prolongación de el intervalo QTc). Estos efectos se produjeron en los pacientes tratados con astemizol y terfenadina cuando fueron administrados a dosis más altas que las recomendadas, o en asociación con fármacos con metabolismo hepático. Actualmente han sido retirados del mercado 16. En los lactantes y niños pequeños los antihistamínicos de primera generación están vinculados con muertes por accidente por sobredosis. La toxicidad tras una sobredosis accidental o intencional de un antihistamínico H1de primera generación conduce a somnolencia extrema, confusión, delirio, coma, depresión respiratoria y, en ausencia de tratamiento, puede ser fatal. En los lactantes y niños de corta edad, a la somnoliencia podría antecederle excitación paradójica del sistema nervioso central con irritabilidad, hiperalerta, insomnio, alucinaciones y convulsiones. Sobredosis masivas de antihistamínicos de segunda generación como cetirizina, fexofenadina y loratadina, no se han vinculado causalmente con convulsiones, coma, depresión respiratoria, o muerte 17. Conclusiones La clonación de los genes que codifican para el receptor H1 abrió una nueva área de investigación en antihistamínicos H1 buscando mayor potencia, seguridad y selectividad. Aun así, muchos antihistaminicos H1 no han sido óptimamente investigados en niños. No hay estudios de comparación entre diferentes antihistamínicos orales en pediatría. Por esta razón es menester del pediatra hacer un uso racional y selectivo de este tipo de fármacos, que por otro lado abundan en el mercado. La elección de un medicamento específico para un niño con una enfermedad alérgica debe basarse principalmente en consideración de la seguridad y la experiencia clínica que se ha ganado con diferentes compuestos en determinados grupos de edad, especialmente si se considera un tratamiento a largo plazo. Bibliografía 1. Benedictis et al. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet needs. Allergy 2008; 63: Simons and Simons. Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of Progress. J Allergy Clin Inmunol. 2011;128: Simons F. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;351: Página 5 de 6

6 4. Simons F, Akdis C. Histamine and H1-antihistamines. In: Adkinson NF Jr, Bochner BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF Jr, Simons FER, editors. Middleton s allergy: principles and practice. 7th ed. St Louis: Mosby (an affiliate of Elsevier Science); p Pearlman D. Once-Daily Cetirizine Effective in the Treatment of Seasonal Allergic Rhinitis in Children Aged 6 to 1 Years: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, Clinical Pediatric 1997; 36: Wahn U, Meltzer EO, Finn AF Jr, et al. Fexofenadine is efficacious and safe in children (aged 6-11 years) with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Sherwin A, Gillman. The Health-Related Quality of Life Effects of Once-Daily Cetirizine HCl Syrup in Children with Seasonal Allergic Rhinitis, Clinical Pediatric 2002; 41: Diepgen TL. Long-term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: A multi-country, double-blind, randomized, placebo-controlled trial (the ETAC trial) over 18 months Pediatric Allergy and Immunology 2002: 13: Kantesaria B, Banfield C. Pharmacokinetics of desloratadine in children between 2 and 11 years of age. Br J Clin Pharmacol 2007;63: Meltzer EO. Safety and efficacy of oral fexofenadine in children with seasonal allergic rhinitis a pooled analysis of three studies, Pediatric Allergy and Immunology 2004;15 (3): Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Khan DA, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008;122(suppl):S Simons FER, Early Prevention of Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study Group. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study. Pediatr Allergy Immunol 2007;18: Klein PA, Clarke RA. An evidence based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999;135: Dunford PJ, Holgate ST. The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 2010;709: Sheikh A, Ten Broek V, Brown SGA, Simons FER. H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy 2007;62: Barbey JT, Anderson M, Ciprandi G, Frew AJ, Morad M, Priori SG et al. Cardiovascular safety of second-generation antihistamines. Am J Rhinol 1999;13: Bakker RA, Schoonus SB, 17. Smit MJ, Timmerman H, Leurs R. Histamine H1-receptor activation of nuclear factor-kb: roles for Gbg- and Gaq/11-subunits in constitutive and agonist-mediated signaling. Mol Pharmacol 2001;60: Página 6 de 6