ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES. MÓDULO 5 Dr. Santiago Peralta ECUADOR

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1 ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES MÓDULO 5 Dr. Santiago Peralta ECUADOR

2 MODULO 5 ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES DR. SANTIAGO PERALTA Santiago Peralta 1, Claudia Rodas 2, Juan Antonio Peña 3 1 Neuropediatra, Hospital Universitario del Río 2 Inmunóloga, Hospital Universitario del Río Universidad de Azuay 3 Neuropediatra, Hospital de Niños J.M. de los Ríos Las enfermedades desmielinizantes de la infancia implican patologías adquiridas que producen destrucción de la mielina normalmente formada. Así las diferenciamos de las patologías dismielinizantes en las cuales existe una falta de formación adecuada de la mielina. La incidencia anual encontrada en países desarrollados para los síndromes desmielinizantes adquiridos en la infancia es del 0.9 por (1). Las causas que llevan al daño de la mielina pueden ser clasificadas según su patogenia como se describe en la tabla 1(2). Tabla 1 Desmielinización según su patogenia Desmielinización debida a procesos inflamatorios. Desmielinización viral. Trastornos metabólicos adquiridos que causan desmielinización. Formas hipóxico-isquémicas de desmielinización. Desmielinización causada por compresión focal. En la edad pediátrica la afección inflamatoria es la causa más frecuente, por ello, el International PediatricMultipleSclerosisStudyGroup(IPMSSG) en varias reuniones de trabajo estableció definiciones y criterios para diferenciar entre síndromes desmielinizantes transitorios y enfermedades de curso crónico. Estas enfermedades son: encefalomielitis diseminada aguda monofásica (EMDAM), variantes de EMDA asociada a episodios repetidos, neuromielitis óptica (NMO), síndromes desmielinizantes clínicamente aislados (SDCA) y esclerosis múltiple (EM)(3).

3 INMUNOPATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES DESMILINIZANTES Inmunopatogenia de la esclerosis múltiple La placa de desmielinización activa de EM muestra inflamación perivascular e infiltración de linfocitos T, macrófagos con inclusiones lipídicas y astrocitos grandes y reactivos(4). Se han descrito cuatro patrones de distribución de los elementos inflamatorios en EM, que pueden estar presentes en diferentes pacientes que la padecen. a. El patrón I muestra zonas de desmielinización con infiltración de linfocitos T y macrófagos b. El patrón II implica lo anterior más depósito de inmunoglobulinas y evidencia de activación del complemento. Estos dos patrones se caracterizan por una amplia pérdida de proteínas relacionadas con la mielina, lesiones perivasculares, bordes bien definidos y zonas de extensa remielinización. c. El patrón III muestra una placa de bordes mal definidos y daño de mielina alrededor de los vasos sanguíneos. Estas lesiones se asocian a una pérdida selectiva de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG por sus siglas en inglés), reducción por apoptosis de oligodendrocitos y mínima remielinización(4). d. El patrón IV muestra muerte no apoptótica de oligodendrocitos en la sustancia blanca adyacente a la placa. Eventos moleculares El evento inicial de la inflamación del SNC es la activación de linfocitos T (LT) autorreactivos por factores como infecciones(5), estimulación por superantígenos o la presencia de metabolitos tóxicos resultantes de estrés oxidativo. Una vez activados, estos LT se unen a moléculas de adhesión endotelial (VLA-4, ICAM-1, VCAM-1) y pueden dañar y atravesar la barrera hemato-encefálica. De esta manera, células pro-inflamatorias llegan al SNC e inician el daño en la EM. El daño inicial está mediado por la acción de metaloproteinasas, sobretodo MMP-9. Una vez en el SNC se produce presentación antigénica (de péptidos propios) en el contexto de HLA y activación de LT CD4+ y LT CD8+, producción de citoquinas de predominio Th1 y con ello activación de macrófagos, que tienen un rol directo en la desmielinización(4). Sin embargo, otros mecanismos de desmielinización son la producción de anticuerpos antimielina (que implican cierta activación de linfocitos Th2), daño citotóxico mediado por LT CD8+, producción de metabolitos reactivos de Oxígeno, etc.(4). No se conoce la forma en que se activan los linfocitos B (LB) intratecales, sin embargo queda claro que hay producción de inmunoglobulinas, como IgG, que se deposita, junto con algunos elementos del complemento, en las lesiones

4 desmielinizadas. Esta IgG es de origen oligoclonal, y puede ser detectada en el examen del LCR en forma de las llamadas bandas oligoclonales. Esta producción de inmunoglobulinas está probablemente dirigida contra ciertos antígenos, pero no se conoce con exactitud el proceso(4). Estos acontecimientos moleculares conducirían a episodios de inflamación recurrentes, desmielinización, pérdida de oligodendrocitos y depósito de inmunocomplejos y daño axonal, con perpetuación de un microambiente patológico. Esto se traduciría en enfermedad progresiva(4). (Ver figura 1) Figura 1 Eventos moleculares en esclerosis múltiple

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6 Inmunopatogenia de la neuromielitis óptica La imagen de anatomía patológica de la neuromielitis óptica consiste en inflamación y desmielinización del nervio óptico, con necrosis y cavitación, y extensión de las lesiones hacia la médula espinal(4). Hay infiltración neutrofílica y eosinofílica, y los vasos espinales aferentes se ven engrosados y hialinizados. Se ha encontrado evidencia de que el mecanismo humoral de la inmunidad específica es responsable en gran parte del daño tisular.además del depósito de inmunoglobulinas y complemento con distribución en anillos o rosetas vasculocéntricos, a diferencia del depósito en el patrón II de la EM. Se ha identificado un anticuerpo asociado a la neuromielitis óptica, el NMO-IgG, con sensibilidad del 73% y especificidad del 90%. La evidencia actual relaciona la presencia de este autoanticuerpo con el antígeno acuaporina-4 (AQP4), presente sobre todo en los astrocitos y en el dominio basolateral del epéndimo. La distribución de las lesiones de la NMO tiene que ver con la distribución de esta proteína en el tejido afectado(4). No se ha comprobado que NMO-IgG produzca por si solo NMO, sin embargo, la entrada de este anticuerpo al SNC si causa por lo menos activación del complemento, entrecruzamiento de AQP4 y alteración de la homeostasis de agua del SNC. Este mecanismo explicaría además la ausencia de bandas oligoclonales en el LCR de estos pacientes, pues el proceso de producción de esta IgG se daría en la periferia(4). Otra razón para pensar que la NMO es de origen humoral, es su asociación con otras enfermedades autoinmunes humorales, como la miastenia gravis, y su buena respuesta a la plasmaféresis, un procedimiento usado para remover anticuerpos circulantes patológicos(4). Inmunopatogenia de la encefalomielitis diseminada aguda (EMDA) Las primeras descripciones de encafalomielitisdiseminada aguda se hicieron en relación a infecciones virales o vacunas a virus vivo. Posteriormente se describieron en casos sin la existencia de estos desencadenantes(4). La descripción patológica consiste en bandas de desmielinización perivenular, con infiltrados ricos en macrófagos, tanto en el cerebro como en la médula espinal, además de las meninges. Estas lesiones tienen bordes menos definidos que los de la EM. Los estudios en modelos experimentales han permitido pensar que en la EMDA el mimetismo molecular o la infección directa del SNC podrían ser los mecanismos responsables del daño(5). La entrada de antígenos infecciosos al SNC desencadenaría una respuesta inflamatoria con daño secundario de los tejidos propios. El mimetismo molecular (que implica que la homología estructural entre microorganismos y péptidos del SNC desencadene respuestas de reactivación cruzada), sería suficiente para lograr activación de LT autorreactivos y respuesta inflamatoria dañina(4). Datos recientes sugieren que hay activación tanto Th1 como Th2, con predominio de esta última respuesta. También se ha descrito sobreregulación de ICAM-1 y de MMP-9, tal como en la EM(4).

7 ESCLEROSIS MÚLTIPLE La Esclerosis Múltiple es la enfermedad desmielinizante más común en los adultos jóvenes entre 20 a 40 años pero rara en pediatría, esto debido posiblemente por la baja sospecha y el subdiagnóstico que tiene ésta patología. En pocos países latinoamericanos existe registro o un plan nacional para la identificación y tratamiento de la esclerosis múltiple u otras enfermedades desmielinizantes. A la problemática se suma el número escaso deneurólogos,neuropediatras o especialistas entrenados en el diagnóstico y manejo de patologías neurológicas, entre ellas las enfermedades desmielinizantes, en América Latina y El Caribe(6). Epidemiología La prevalencia global estimada para la EM es de 30 por , pero puede ser muy variable según la región en estudio obteniéndose en países asiáticos datos tan bajos como 0.7 a 3.8 por habitantes en comparación con los iberoamericanos entre 12 a 68.6 por (7)(8)(9). La proporción estimada en menores de 18 años es 2.5 a 10 % del total pacientes con EM(10)(11)(12). Estudios en Latinoamérica muestran una proporción similar estimada en 2.5%(13). La relación entre sexos varía según la edad de inicio. En mayores de 12 años la EM es más frecuente en las mujeres con una relación 3:1, en los menores de 10 años es de 1:1, y por debajo de los 6 años es de 0.8:1(10)(13). El incremento de la preponderancia de las mujeres conforme se alcanza la adolescencia sugiere la influencia hormonal en el riesgo de adquirir EM. El promedio de edad de inicio de la enfermedad se encuentra entre los 8 a 14 años(14). Del 6 al 8% de los niños y adolescentes que padecen EM tienen historia familiar de dicha enfermedad(12)(15). Manifestaciones clínicas En los niños al igual que en los adultos la EM se caracteriza por un curso de recaídas y exacerbaciones a consecuencia de lesiones del sistema nerviosos central (SNC) que en la mayoría de los casos genera discapacidad progresiva(16; 17). La presentación clínica es polisintomática o polifocalentre el 50-70% de los pacientes y monosintomática o monofocalen el 30-50%(14)(15). Las manifestaciones son variadas según el tipo de presentación e incluyen síntomas motores, síntomas sensitivos, alteraciones cerebelares o del tronco encéfalo, trastornos esfinterianos, alteraciones psiquiátricas o cognitivas, neuritis óptica, mielitis transversa, crisis epilépticas, entre otros. La frecuencia de aparición de los síntomas y signos difiere entre las publicaciones revisadas siendo los trastornos motores, sensitivos, visuales y la ataxia los más relevantes(10)(18)(19). La presentación varía de acuerdo a la edad de aparición del primer ataque. Mientras más pequeño es el paciente con seguridad encontraremos una forma polifocal con diseminación de lesiones desmielinizantes en el SNC y encefalopatía(12). Aunque debe considerarse a las formas encefalopáticas

8 desmielinizantes que cursan como primer episodio en edades muy tempranas como altamente sugestiva de EMDA(20). El IPMSSG sugiere que la EM en la población pediátrica requiere de múltiples episodios de desmielinización del SNC separados en tiempo y espacio. La evidencia de diseminación en espacio se establece por la combinación de un líquido cefalorraquídeo (LCR) alterado y demostración por resonancia magnética de dos lesiones del SNC, de las cuales una puede ser cerebral. Esta diseminación requiere del cumplimiento de los criterios de Barkhof/Tintoré(21). Estos criterios se exponen en la tabla 2(22).El LCR alterado puede mostrar bandas oligoclonales o un índice elevado de síntesis de IgG(3). Tabla 2 Criterios de Barkhof/Tintoré para resonancia magnética Al menos 3 de los siguientes criterios 9 lesiones en T2 o 1 reforzada por el gadolinio 3 lesiones periventriculares 1 lesiones del tronco encéfalo 1 lesiones infratentoriales o médula espinal El International Panel onthe Diagnosis of MultipleSclerosis define a la evidencia de diseminación en tiempo como ataques separados de disfunción del SNC que ocurren con al menos 30 días de diferencia entre el inicio de los síntomas del primer y segundo evento(21). El tiempo de recurrencia es altamente variable, losniños más pequeños tienen intervalos de recurrencia de hasta 6 años en promedio comparado con los adolescentes que puede ser de tan sólo 12 meses(12). Investigaciones paraclínicas Los estudios paraclínicos básicos a considerar en EM son: el LCR, los potenciales evocados y las neuroimágenes. Líquido Cefalorraquídeo El LCR juega un rol importante en la exclusión de patologías infecciosas o tumorales. Si bien la discreta pleocitosis linfocítica o la hiperproteínorraquia del LCR no son exclusivos de la EM pueden encontrarse alteraciones muy sugestivas como las bandasoligoclonales (BOC) o la síntesis intratecal de IgG(12)(23).Las BOC tiene unasensibilidad de alrededor del 90-95%, por tanto, pueden no estar presentes en todos los casos de EMy generalmente están ausentes en la EMDA. En los síndromes desmielinizantes clínicamente aislados la detección de BOC en LCR tiene una alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo en cuanto a determinar su posible conversión a EM(20)(24). Potenciales Evocados

9 Aunque en la última década han existido avances importantes en la detección de lesiones a través de la neuroimagen, las anormalidades detectadas con los potenciales evocados siguen siendo útiles para la localización de áreas desmielinizadas asintomáticas. Estas pruebas son útiles para revelar lesiones en el tronco cerebral y la médula espinal, lugares en los que la RM tiene sensibilidad limitada(14)(25). Los potenciales con utilidad en EM son: Potencial Evocado Visual (PEV), Potencial Evocado Auditivo de Tronco encéfalo (PEAT), Potencial Evocado Somatosensorial (PESS) y el Potencial Evocado Trigeminal (PET). El PEV es el de mayor sensibilidad e incluso es superior a la resonancia magnética (RM) para detectar lesiones de la vía visual como neuritis óptica. Además pueden proporcionar evidencia de una segunda lesión en pacientes con esclerosis múltiple y en aquellos con sospecha de mielopatíasecundaria a enfermedad desmielinizante(25). Los PEAT tiene igual sensibilidad que la RM en detectar anormalidades del tronco encefálico;los PESS son menos útiles que la RM en la detección de mielitis. La sensibilidad de los PE aumenta cuando mayor es el número de modalidades practicadas al paciente con sospecha de EM. Por lo tanto, los PE deben solicitarse cuando la RM es negativa o ésta no se encuentradisponible(25). Resonancia Magnética La resonancia magnética tiene un rol fundamental en confirmar la presencia de lesiones inflamatorias desmielinizantes del SNC y así evidenciar objetivamente la diseminación en tiempo y espacioque caracteriza a la EM(26)(27). Los hallazgos consisten en focos inflamatorios de desmielinización visibles en forma de hiperseñal en las secuencias ponderadas de T2 y FLAIR. Son lesiones de diámetro variable, hiperintensas en secuencias T2, de distribución multifocal, con coexistencia de placas activas o inflamatorias y placas crónicas o inactivas. La EM se distingue de la EMAD por la localización centrofórica de las lesiones en la sustancia blanca profunda, el cuerpo calloso, el tronco encefálico y la región periventricular(23). Los criterios de Barkhof/Tintoré para RM (tabla 2) son los utilizados actualmente como base primordial en el diagnóstico de EM en adultos. Estos criterios en niños han demostrado no ser tan sensibles para la identificación del EM en esta edad o para establecer pronóstico de futuras recaídas o discapacidad(12)(27)(28)(29). Por ello, se realizan varios esfuerzos por establecer nuevos criterios para la EM de inicio temprano, como los criterios propuestos para RM del grupo de estudio de la esclerosis múltiple en niños KIDMUS (tabla 3) que tienen una especificidad para EM del 100% pero que sólo identifica al 30% con un primer episodio clínico y al 47% con el segundo ataque. Callen propone nuevos criterios que aumentarían la sensibilidad al 85%(28)(29). El mismo autor en su publicación presenta una figura de la distribución de las lesiones que se puede observar en la figura 2. Tabla 3 Criterios de KIDMUS Criterios de Callen Todos los siguientes criterios Al menos 2 de los siguientes

10 1 lesiones periventriculares a lo largo del axis del cuerpo calloso Sóla presencia de lesiones bien definidas criterios 5 lesiones en T2 2 lesiones periventriculares 1 lesiones yuxtacortical Figura 2 Distribución de lesiones en EM Blanca profunda Cápsula interna Gris cortical Blanca juxtacortical Cuerpo calloso Núcleos grises profundos Blanca periventricular

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12 Con el avance significativo en el campo de las técnicas modernas para RM y el advenimiento de resonadores de 3 Teslas se tiene herramientas queproporcionen información pertinente para mejorar el pronóstico y predecir la respuesta terapéutica en EM(26). Diagnóstico El diagnóstico de la EM combina los hallazgos clínicos y paraclínicos que demuestran la disfunción de la sustancia blanca con diseminación en tiempo y espacio(3). Entonces, la combinación de síntomas y signos neurológicosmonofocal o polifocalcon períodos de remisión-exacerbación junto a las alteraciones en el LCRy de neuroimagen(barkhof/kidmus/callen)sugerentes de un proceso inflamatorio desmielinizante en más de dos áreas del SNC apoyan el diagnóstico de EM. Un episodio consistente con las características clínicas de EMDA no debe ser considerado un primer episodio de EM. Para apoyar el proceso diagnóstico se han sugerido varios esquemas de despistaje, entre ellos el sugerido por el grupo Venezolano (figura 3) y el International Pediatric MS StudyGroup (figura 4).

13 Figura 3 Esquema de proceso diagnóstico

14 Figura 4 Esquema de proceso diagnóstico propuesto por el International Pediatric MS StudyGroup El identificar apropiadamente un evento desmielinizante del SNC y el seguimiento estricto del paciente, clínico y neuroimagenológico, es fundamental para evitar el subdiagnósticoy falta de tratamiento de la EM en pediatría. Diagnóstico Diferencial El diagnóstico diferencial requiere de la exclusión de otros trastornos que afectan la sustancia blanca del SNC. En pediatría las lesiones observables en resonancia magnética tienen un amplio rango de posibilidades. Se requiere una adecuada anamnesis y un correcto examen físico aunque no suele ser suficiente para distinguir entre los trastornos desmielinizantes, procesos infecciosos agudos o vasculares y las enfermedades crónicas degenerativas o procesos metabólicos. Las categorías de lostrastornos desmielinizantes en la infancia y adolescencia con sus ejemplos individuales se detalla en la tabla 4(30)(31).

15 Tabla 4 Diagnóstico diferencial de esclerosis múltiple en edad pediátrica Sistema endócrino Trastornos tiroideos, diabetes mellitus Enfermedades autoinmunes e inflamatorias Lupus eritematoso sistémico, neurosarcoidosis,enfermedad de Behcet, síndrome antifosfolípido Enfermedades mitocondriales: errores MERRF, MELAS, LHON, congénitos del metabolismo (ECM) enfermedad de Leigh, síndrome de Kearns-Sayre Leucodistrofias: ECM Leucodistrofiametacromática, adrenoleucodistrofia, enfermedad de Krabbe y Pelizaeus-Merzbacher Otros ECM Acidurias orgánicas, fenicetonuria, enfermedad de Refsum Trastornos infecciosos Neuroborreliosis, encefalitis por herpes simplex, HIV, neurocisticercosis, infección postestreptocócica, abscesos. Paraparesia espástica por HTLV-I, Neurosífilis, leucoencefalopatía multifocal progresiva Trastornos vasculares CADASIL, enfermedad de Moyamoya, disección carotidea Enfermedades desmielinizantes EMDA, neuritis óptica, mielitis transversa, neuromielitis óptica Defectos nutricionales Deficiencia de vitamina B12, E o Enfermedades neoplásicas folato, enfermedad celíaca Linfoma, astrocitoma, leucoencefalopatía por radio o quimioterapia MERRF = myoclonicepilepsywithragged red fibers (epilepsia mioclónica con fibras rojo rasgadas); MELAS = mitochondrialencephalopathywithlactic acidosis and stroke-likeepisodes (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de strokelike); LHON =Leberhereditaryopticneuropathy (Neuropatía óptica hereditaria de Leber); CADASIL = cerebral autosomaldominantarteriopathywith subcortical infarcts and leukoencephalopathy (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía). En muchos casos, los ataques desmielinizantes monofásicos son difíciles de distinguir de un primer episodio desmielinizante de EM, especialmente en los pacientes más pequeños. Se debe recordar siempre que la EM es una enfermedad restringida al SNC sin síntomas o signos de otros aparatos o sistemas. La EMDA es más frecuente en niños, con signos y síntomas de encefalopatía aguda similar a la forma encefalopática de la EM. Del 15 al 35% de

16 los pacientes con diagnóstico inicial de EMDA evolucionan a una enfermedad multifásica, con recaídas y exacerbaciones, indistinguible de la EM(23)(31). Un ejemplo de complicado que puede ser el hacer el diagnóstico diferencial en esclerosis múltiple pediátrica es el poder distinguir entre un primer ataque de EM de las encefalitis por HIV y sífilis, pues en ambos casos estas patologías cursan con compromiso multifocal de sustancia blanca y síntesis de IgGoligoclonal(30). Hasta el momento no hay marcadores clínicos, biológicos o de neuroimagen fiables para identificar un primer episodio de EM en niños y diferenciarlo sobre todo de la EMDA que es el evento desmielinizante más frecuente en la edad pediátrica(31). Tratamiento Comunicar el diagnóstico Dar la noticia del diagnóstico de EM puede ser traumático para el paciente y la familia por la concepción de ser una patología posiblemente incurable y de pronóstico incierto. Existe evidencia razonable para usar terapia psicológica con enfoque cognitivo conductual para beneficiar la adaptación y el manejo de la depresión en personas adultas con EM(32)(33). Se debe preparar material que contenga redes sociales, grupos de apoyo y literatura sobre EM para enfatizar a la familia que no está sola(15). Algunos sitios de interés para los familiares se encuentran en la tabla 5: Tabla 5 Sitios de interés para familias y pacientes con esclerosis múltiple Federación Española para la Lucha Contra la Esclerosis Múltiple La esclerosis múltiple en niños OMIM NINDS-National Institute of Neurological Disorders and Stroke Manejo de las recaídas En adultos el manejo agudo de las recaídas leves que se recuperan espontáneamente no justifica el uso de esteroides a altas dosis. Los ataques con trastornos neurológicos importantes requieren corticoides endovenosos, habitualmente metilprednisolona a 30 mg/kg/día sin superar 1000 mg administrado una vez por día por 3 a 5 días dependiendo de la severidad del cuadro y de preferencia por la mañana. La alternativa al esteroide venoso es la metilprednisolona o prednisona oral a 1-2 mg/kg/día. Deben considerarse y evaluarse los efectos colaterales como el insomnio, trastornos del ánimo,

17 hiperglicemia, hipertensión, retardo del crecimiento pondoestatural, etc.(15)(34)(35)(36).nivel de evidencia II, recomendación grado B(37). Hasta el momento los estudios no muestran diferencia significativa, clínica o estadística, en la decisión de usar la vía venosa o la vía oral para los esteroides(38). El riesgo de efectos adversos aumenta con el uso prolongado y la dosis acumulativa total(35). La inmunoglobulina endovenosa (400 mg/kg/día por 5 días o 1gr/kg/día por 2 días) es otra opción a los esteroides en caso de recaídas severas que no responden a los esteroides.sus efectos colaterales más frecuentes son los síntomas sistémicos de Flu-like yla meningitis aséptica(36). Nivel de evidencia II, recomendación grado B. La plasmaféresis (5 a 7exsanguineotransfusiones en días alternos) es también un tratamiento válido a ser usado pero su experiencia es pobre en niños y los resultados en EM han sido cuestionados(15)(35)(36)(39). Nivel de evidencia III, recomendación grado C(37). El uso de los esteroides o inmunoglobulina parecería disminuir la tasa de recaídas y retardar la progresión de la enfermedad aunque los datos son insuficientes para estimar de forma fiable su efecto en la prevención de nuevas exacerbaciones y la reducción de la discapacidad a largo plazo(34)(40)(41)(42). Tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad Los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) para adultos con EM son iniciados tempranamente luego del diagnóstico, esto sustentado en varios estudios que demuestran el beneficio de su uso cuando se hace de forma precoz. El objetivo de los fármacos que modifican el curso de la EM es reducir la frecuencia de las recaídas clínicas y prevenir la progresión de la discapacidad(35). Terapia inmunomoduladora: Estas drogas han demostrado en niños y adolescentes ser seguras, eficaces, tener buena tolerancia, reducir las remisiones y exacerbaciones, y mantener estable la discapacidad, sobre todo si se inician en fases tempranas de la enfermedad(43). Interferon beta-1b (Betaferon): la dosis es de 8 millones de unidades internacionales aplicadas subcutánea cada dos días. Efectos adversos son abscesos o necrosis en el sitio de la punción, síntomas de Flu-like, leucopenia, trombocitopenia, anemia y elevación transitoria de las transaminasas(31)(35)(36). Interferon beta-1a IM (Avonex): la dosis es 30 microgramos intramuscular una vez por semana generalmente es bien tolerado en niños con EM. Para niños menores de 3 años se sugiere la mitad de la dosis(31)(35)(36). Interferon beta-1a subcutánea (Rebif): la dosis es 22 o 44 microgramos subcutáneos 3 veces por semana. Los efectos colaterales son similares que en el adulto(31)(35)(36).

18 Las revisiones sistemáticas de Cochrane concluyen para los interferones: La eficacia del interferón sobre las exacerbaciones y la evolución de la enfermedad en pacientes con EM primaria progresiva o remitente recidivante son limitados o fue moderada después de uno y dos años de tratamiento. Se requiere mejorar los estudios para llegar a conclusiones más fiables(44)(45). Recomendación B, nivel de evidencia II. La eficacia del tratamiento con interferon beta para prevenir la conversión de los SDCA a EM clínicamente definida se confirmó durante dos años de seguimiento(46). Recomendación A con nivel de evidencia I(12). Acetato de Glatiramer (Copaxone): su dosis es 20 mg por m2 de superficie corporal aplicado subcutánea y una vez por día. Efectos adversos frecuentes son dolor o induración en el sitio de la inyección (31)(35)(36). En adultos Cochrane publica: acetato de glatiramer mostró una eficacia parcial en la EM remitente recidivante en términos de resultados clínicos relacionados con la recaída, sin ningún efecto significativo sobre la progresión clínica de la enfermedad medida como una discapacidad sostenida. El medicamento no es eficaz en pacientes con EM progresiva(47)(48). Se utiliza en aquellos que no tienen buena respuesta a los interferones(9). Inmunoglobulina intravenosa: a las dosis descritas con anterioridad, ha sido propuesta para pacientes pediátricos con EM quienes presentan recaídas dentro de días o semanas después de la descontinuación de los esteroides(35). La revisión sistemática concluye: Existen algunas pruebas que apoyan el uso de las inmunoglobulinas intravenosas como tratamiento preventivo para las recaídas en la EM remitente recidivante, pero se deberían realizar estudios adicionales con puntos finales de la progresión de la enfermedad y de RM(49). Terapia inmunosupresora Azatioprina: en dosis de 2.5 a 3 mg/kg/día por vía oral la azatioprina ha sido usada para prevenir las exacerbaciones de la EM(35). Es un tratamiento de mantenimiento apropiado para pacientes adultos con esclerosis múltiple que sufren recaídas frecuentes y que requieren esteroides(50). No hay estudios de tolerabilidad o eficacia en niños con esclerosis múltiple(36). Otros agentes quimioterápicos inmunosupresores: Se considera como pobres respondedores al tratamiento en adultos con EM cuando fallan los inmunomoduladores y continúan las recaídas y progresión de la discapacidad luego de 6 a 12 meses después, a pesar de haber iniciado un régimen apropiado con TME. Entonces se puede hacer un cambio a agentes quimioterápicos inmunosupresores como:ciclofosfamida, mitoxantrona, metotrexato o micofenolatomofetil. Sin embargo existe poca experiencia con estos medicamentos en la edad pediátrica(12)(35)(36). Anticuerpos monoclonales

19 Natilizumab es el anticuerpo monoclonal más frecuentemente usado en EM aunque la experiencia en pediatría sigue siendo pobre. Ha demostrado ser bien tolerado y efectivo como agente de segunda línea(35)(36)(51). Su nivel de evidencia es IV(51). Otros monoclonales que se están probando en adultos, niños y adolescentes con esclerosis múltiples con resultados alentadores son: alemtuzumab, daclizumab y rituximab(36)(52). Tratamiento sintomático en niños y adolescentes conem Mientras la TME disminuye el número de eventos clínicos y limita la progresión de discapacidades y la historia natural de la EM, se debe considerar el uso de medicamentos, terapias y aditamentos que mejoren la funcionalidad y la calidad de vida de nuestros pacientes(36). Las áreas en las que más énfasis debemos poner se encuentran descritas en la tabla 6. Tabla 6 Tratamiento sintomático Espasticidad Fatiga y trastornos del sueño Temblor y ataxia Eventos paroxísticos Deterioro cognitivo Trastornos intestinales y urológicos Baclofeno, tizanidina, diazepam, clonazepam Amantadina, metilfenidato, fluoxetina Clonazepam, propranolol, primidona Carbamazepina, oxcarbazepina, acetazolamida Evaluación neuropsicológica Oxibutinina, tolterodina, hiosciamina, desmopresina ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA Aunque infrecuente, la EMDA es la causa más frecuente de afección de la sustancia blanca en niños. Es una enfermedad inflamatoria desmielinizante monofásica del sistema nervioso central. El primer episodio de EMDA difícilmente se diferencia de la esclerosis múltiple, aún más en adolescentes, edad en que es más frecuente la segunda. Usualmente ocurre después de una infección, o más raro, seguido a vacunación(53)(54). A pesar de ser monofásica se ha descrito recurrencia de entre el 10 al 30% de pacientes, la mayoría ocurren dentro de 1 o 2 meses después del primer evento y como consecuencia de la retirada del corticoide(55). Epidemiología La EMDA ocurre a cualquier edad pero es más frecuente en la edad pediátrica que en adultos. La edad media de presentación en niños es de 5 a 8 años. Aparece más en varones que en mujeres con una relación 1.3:1. No hay estudios mundiales sobre prevalencia e incidencia de la EMDA. En EEUU se han

20 reportado incidencias de 4 a 10.4/ /año. Entre un 70 a 93% de los pacientes han reportado signos de infección en las 3 semanas anteriores(56). Definiciones y presentaciones clínicas de EMDA La EMDA debe ser adecuadamente definida y distinguida de otras formas desmielinizantes que afectan la sustancia blanca. Esto porque la EMDA aunque es clásicamente definida como una enfermedad monofásica, en sus formas multifásicasel reto diagnóstico radica en diferenciarlas de la EM, fundamentalmente por la decisión del uso temprano de inmunomoduladores que modificarían el pronóstico del paciente(56). Para evitar errores diagnósticos y desarrollar una clasificación uniforme el International Pediatric MS StudyGroup(3) ha propuesto los siguientes términos: EMDA (monofásica) Un primer evento clínico de causa presumiblemente inflamatoria o desmielinizante, con inicio agudo o subagudo que muestran lesiones hiperintensas focales o multifocales que predominantemente afectan la sustancia blanca del SNC. Típicamente inicia dentro de 2 días a 4 semanas después de un desafío antigénico; entre el 70-77% de los pacientes reportan evidencias clínicas de infección o vacunación en las semanas previas. La presentación clínica debe ser polisintomática y debe incluir una rápida instauración de una encefalopatía, definida como uno o más de los siguientes: 1. Cambios conductuales (confusión, irritabilidad excesiva); 2. Alteración de la consciencia (letargia, coma). Una fase prodrómica con fiebre, astenia, cefalea, náusea y vómito puede ser observada poco tiempo antes del desarrollo de signos meníngeos o somnolencia. Los síntomas son variados y en orden de frecuencia incluyen: signos piramidales uni o bilaterales, hemiplejía aguda, ataxia, parálisis de pares craneanos, pérdida visual por neuritis óptica, convulsiones, compromiso de la médula espinal, trastornos del habla y hemiparestesia, con invariable compromiso del estado mental que van desde la letargia hasta el coma(3)(56). No deben existir otras etiologías que explique el evento ni la evidencia previa de cambios destructivos de la sustancia blanca ni historia de un episodio clínico de un evento desmielinizante. Si una recaída sucede dentro de las primeras 4 semanas de haber retirado el corticoide o dentro de 3 meses desde el evento inicial, debe ser considerado como parte del mismo evento agudo monofásica y se considera EDMA esteroide dependiente o EMDA pseudorecurrente (3)(56). Líquido cefalorraquideo: Aunque en la mitad de los pacientes el LCR puede ser normal, los hallazgos típicos incluyen: elevación moderada de los glóbulos blancos entre células/mm con predominio de linfocitos. Proteinorraquia normal en la mitad de los caso, los valores se encuentran por encima de 100 mg/dl. Las bandas oligoclonales podrían estar presentesentre un 3 a 30% de los casos(14)(23)(56)(57).

21 Potenciales evocados: Se usan para determinar si existen alteraciones subclínicas sugestivas de desmielinización de la vía sensitiva, auditiva, visual y somatosensorial. Sin embargo, los estudios no incluyen su estudio de forma sistemática pues los resultados no ayudan en el diagnóstico, excepto si cursan con neuritis óptica(23)(58). Electroencefalograma: puede existir enlentecimiento focal o generalizado, en rango theta-delta de mediana a gran amplitud, aunque no es específico de la EMDA. No es común la actividad epileptiforme focal(23). Neuroimágenes: La imágenes tomográficas tienen utilidad limitada, en la mayoría de casos es normal, sobre todo cuando la localización de las lesiones es en el tronco cerebral o la médula espinal. Podría mostrar áreas de hipodensidad de sustancia blanca en parénquima cerebral o cerebeloso, con realce cortical difuso(23)(53). La Resonancia Magnética es extremadamente importante en establecer el diagnóstico de EMDA. Áreas grandes, múltiples, asimétricas, irregulares, mal delimitadas de mayor intensidad de señal son las anormalidades más frecuentemente identificadas en las secuencia T2 y FLAIR. Comprometen la sustancia blanca subcortical, central y periventricular, la unión cortical blanca-gris de ambos hemisferios cerebrales, ganglios basales, tálamo, cerebelo, tronco encefálico y médula espinal. El reforzamiento de las lesiones con gadolinio en la secuencia T1 ha sido descrito entre el 30 al 100% de los pacientes y tal variabilidad puede depender de la etapa de inflamación(56)(58). EMDA recurrente Se define como un nuevo evento desmielinizante con los síntomas y signos de la EMDA inicial, se produce por lo menos 3 meses después del primer evento y al menos 4 semanas después de completar la terapia con esteroides. Suele tener la misma presentación clínica y afecta a las mismas áreas descritas en la RM del primer episodio(3)(56). EMDA multifásica Ocurre cuando existe una o más recaídas de EMDA, que incluyen encefalopatía y déficit multifocal, pero que involucran nuevas áreas anotómicas del SNC objetivables en la historia, examen neurológico y la RM. Las recaídas deben tener lugar al menos 3 meses después del primer ataque de EMDA y al menos 1mes después de completar la terapia esteroidal. La RM cerebral debe mostrar nuevas áreas de compromiso, así como, parcial o completa resolución de las lesiones asociadas con el primer evento. No hay consenso en cuanto a si los eventos multifásicos de EMDA pueden ser más de dos, pues estos casos son considerados muy sospechosos de EM(3)(56). Para evitar mayor confusión y complejidad en las definiciones los términos EMDA bifásica o recidivante se encuentran en desuso(3).

22 Diagnóstico diferencial La tabla 4 muestra los principales diagnósticos diferenciales de las enfermedades desmielizantes del SNC para EM, y estos grupos con sus patologías serían también aplicables para la EMDA. La encefalitis y la esclerosis múltiple representan los diagnósticos más importantes en un primer evento desmielinizante del SNC.Una vez descartada la etiología infecciosa, es necesario definir los elementos clínicos y paraclínicos para diferenciar EMDA de EM. La tabla 7 muestra las diferencias principales entre ellas(14)(53). Tabla 7 Diagnóstico diferencial entre EMDA y EM Encefalomielitis diseminada aguda Esclerosis múltiple Más frecuente en <10 años Más frecuente en adolescentes No hay predominio de sexo Predominio femenino Antecedente de enfermedad previa o Antecedente de enfermedad es fiebre es frecuente variable, no hay fiebre Cuadro clínico polisintomático Cuadro clínico monosintomático Curso monofásico Curso multifásico: remisión/exacerbación Definición requiere de encefalopatía Raro inicio con encefalopatía RM: grandes lesiones que pueden RM: rara presencia de grandes afectar sustancia blanca y gris lesiones RM: frecuente afectación de ganglios RM: frecuente lesiones basales y tálamo periventriculares y cuerpo calloso RM: lesiones en resolución con sólo con RM: asociado con desarrollo de hallazgos residuales nuevas lesiones LCR: pleocitosis cél/mm LCR: pleocitosis infrecuente < 50 cél/mm BOC habitualmente negativas BOC frecuentemente positivas Tratamiento Una vez establecido el diagnóstico de EMDA, la mayoría de autores concuerdan que el tratamiento de elección es la metilprednisolona a dosis de 30 mg/kg/día, sin superar el 1 gr por día, durante 3 a 5 días. Se continúa con prednisona oral a 1 mg/kg/día por una a 6 semanas según la resolución de los signos clínicos. La mejoría suele evidenciarse dentro de las primeras 48 horas del inicio de la terapia esteroidal. Se ha comunicado en un número reducido de publicaciones el uso de inmunoglobulina intravenosa para los casos que no responden a los esteroides o estos están contraindicados(53)(23). Existen reportes excepcionales sobre la utilización de plasmaféresis en aquellos que no han respondido a los dos primeros fármacos(59)(60). Pronóstico

23 El pronóstico de la EMDA generalmente es bueno, teniendo en la mayoría de casos un curso monofásico. Hasta un 70% de los pacientes alcanzan la recuperación total del ataque inicial dentro de los primeros 6 meses. Dentro de los factores que aumentan el riesgo de recaídas se encuentran: 1. El no uso de corticoides orales después del tratamiento endovenoso; 2. El no tratar los casos con aparente buena evolución, y; 3. El no hacer una buena diferenciación entre EMDA y EM. Alrededor de un 20% presentan secuelas de grado variable que habitualmente son motoras y cognitivas. La mortalidad es muy baja.(23)(53). NEUROMIELITIS OPTICA La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devicse caracteriza por tener ataques de neuritis óptica y mielitis aguda. Es nueve veces más prevalente en mujeres que en varones, la edad media de aparición son los 39 años(61). Los casos publicados en niños son raros. Por su naturaleza inflamatoria, desmielinizante y su comportamiento clínico recurrente se consideraba una variante de la EM. Hoy la NMO ha demostrado tener características inmunopatológicas, curso clínico y pronóstico propios(62). En 2004 se descubren los anticuerpos séricos acuaporina-4, llamados NMO-IgG, que son detectados en un 73% de los adultos con NMO y es 92% específico para el diagnóstico de la enfermedad(63). Para el 2005 se incluye en los criterios diagnósticos como test confirmatorio de la patología, junto con la documentación de lesiones cerebrales en la RM. La neuroimagentípica de NMO en los niños muestra en el 53% de los casos lesiones del hipotálamo, tronco cerebral y/o difusas de la sustancia blanca (3)(63). Los casos de mielitis transversa recurrente son los que más se correlacionan con los anticuerpos NMO-IgG. La prevalencia en niños de seropositividad y seronegatividad de estos anticuerpos son similares a los adultos. El 100% de los pacientes quienes tienen anticuerpos NMO-IgG positivos son además portadores de enfermedades recurrentes del espectro de la NMO, sugiriendo además que dichos anticuerpo juegan un rol importante en la patogenia de las recurrencias de ésta patología(63)(64). Los ataques de neuritis óptica son más comúnmente unilaterales y usualmente preceden a la mielitis, de forma secuencial y no simultánea, con curso monofásico en menos del 30% de los casos. Las manifestaciones típicas son: dolor ocular con pérdida de la visión y mielitis con paraplejía o paraparesia, pérdida de la sensibilidad por debajo de la lesión y disfunción vesical(62). La tomografía no es útil en esta patología aunque podría usarse al inicio para descartar otras entidades. La imágenes de RM realizadas tempranamente pueden ser normales, aunque en los ataque de neuritis óptica puede existir un realce del nervio óptico al usar gadolinio. Cuando existen, su localización es más frecuente alrededor del tercer y cuarto ventrículos en poca cantidad y de límites mal definidos. En las secuencias T2 y FLAIR la mielitis involucra tres o más segmentos medulares contiguos y de distribución central(62).

24 En el LCR sólo el 49% de los pacientes tiene elevadas las proteínas, el 55% los leucocitos con predominio de neutrófilos y las bandas oligoclonales están presentes en muy pocos casos(62)(65). El tratamiento con metilprednisolona a las dosis recomendadas en EMDA puede ser útil para la NMO. Se tiene poca experiencia con plasmaféresis. El rituximab representa una alternativa alentadora. El interferón beta parecería empeorar el pronóstico por tanto no se aconseja su uso sistemático. El tratamiento con inmunosupresores es el pilar en la prevención de los ataques(61)(62). En adultos el pronóstico es malo, en los 5 primeros añosel 50% presenta paraplejía y el 30% fallece; pero en niños el pronóstico parece ser mejor, pues en el curso de 3 años sólo el 6% ha afectado la deambulación(63)(65). SÍNDROMES DESMIELINIZANTES CLÍNICAMENTE AISLADOS Un SDCA es un primer episodio clínico agudo de síntomas del SNC con una causa presumiblemente inflamatoria desmielinizante de sustancia blanca sin antecedentes de eventos anteriores. Este evento neurológico bien definido puede ser monofocal o multifocal que dura más de 24 horas, pero usualmente no incluye encefalopatía (excepto en casos de síndromes del tronco encefálico)(3)(66). Este término se aplica para el primer evento desmielinizante en el cual no hay encefalopatía o fiebre. Por ejemplo, un niño con neuritis óptica pero sin cambios en el estado mental, aunque tenga amplios hallazgos multifocales en la RM, debe ser clasificado como SDCA y no como EMDA.Entre los SDCA se considera a la neuritis óptica uni o bilateral, la mielitis transversa y la disfunción del tronco encefálico, cerebelar y/o hemisférica(3). Neuritis óptica La Neuritis óptica (NO) es una afectación inflamatoria degenerativa y desmielinizante de uno o ambos nervios ópticos. Se asocia a procesos infecciosos, sobre todo virales, o inmunizaciones(23). Aunque es un proceso aislado se puede encontrar formando parte de una EMDA, neuromielitis óptica o en 0 al 50% de los pacientes con EM pediátrica. Posiblemente es subdiagnósticada, seguramente porque los niños más pequeños difícilmente expondrán la pérdida visual(14). La NO se presenta con pérdida de la visión monocular o binocular, dolor sobre todo al movimiento de los ojos y papilitis, si el compromiso del nervio es anterior. El fondo de ojo será normal en caso de neuritis retrobulbar. Los niños con NO cursan en el 60-70% con afección bilateral(23). La evidencia de déficit neurológico o RM con lesiones extrínsecas de la vía óptica es altamente predictivo de EM(14). La evaluación de los niños con NO incluye registro de la agudeza visual, campo visual, visión cromática, reflejos pupilares, fundoscopia y defectos neurológicos. Los PEV pueden mostrar latencias prologadas en casos que el diagnóstico es impreciso. La RM puede excluir las compresiones del nervio óptico. Los estudios en LCR pueden ayudarnos a diferenciar la NO de entidades infecciosas, EMDA, NMO o EM. Su tratamiento es similar al utilizado para la EMDA.

25 Si no existen lesiones en la RM y se presenta de forma aislada, la posibilidad de asociarse a EM es baja y su recuperación visual es excelente, aunque puede ser lenta(23). Mielitis transversa aguda La mielitis transversa es un trastorno inflamatorio de la médula espinal caracterizado por la aparición aguda o subaguda de signos y síntomas de disfunción neurológica de los nervios y tractos nerviosos motores, sensitivos y autonómicos bilaterales. Suele estar relacionada con infecciones virales previas, inmunizaciones o como una manifestación de la enfermedad de Lyme(23). La mayoría de los pacientes que padece esta enfermedad tiene más de 5 años con antecedente de trauma espinal habitualmente trivial. Aquejan disestesia o dolor localizado en la región torácica o cervical y fiebre. Esto secontinúa con paraplejía fláccida arrefléctica, pérdida sensitiva y disfunción esfinteriana. El diagnóstico de la mielitis transversa aguda es fundamentalmente clínico. Se deben descartar otras patologías como el síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Devic, tumores, abscesos, malformaciones arteriovenosas, hemorragias, enfermedad cerebrovascular, lesión por radiación, entre otras. En la RM con contraste muestra engrosamiento segmentario por edema que afecta pocos segmentos medulares o señales hiperintensas en las secuencias T2 que se refuerzan con el gadolinio. En la MT las lesiones se extienden 3 o 4 segmentos, ubicadas centralmente y con refuerzo anular con el contraste a diferencia de la EM que lo hace en 1 o 2, son múltiples, periféricas y se refuerzan centralmente con el gadolinio. El LCR puede mostrar pleocitosis y proteinorraquia. El tratamiento es sintomático y se podría usar metilprednisolona EV a las dosis antes expuestas aunque su eficacia no ha sido comprobada. El 80-90% de los niños logra recuperarse en el curso de semanas o meses. Sólo un 10-20% tiene necrosis medular con secuelas neurológicas que generalmente ocurren en aquellos con presentación hiperaguda(23). Bibliografía 1. Banwell B, Kennedy J, Sadovnick D, Arnold DL, Magalhaes S, et al. Incidence of acquired demyelination of the CNS in Canadian children. Neurology Jan 20;72(3): Love, S. Demyelinating disease. J Clin Pathol : Krupp LB, Banwell B, Tenembaum S and Group, International Pediatric MS Study. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology Apr 17;68(16 Suppl 2):S7-12.

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