BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS. Dra Ana García Dpto. Farmacología y Terapéutica UAM (ana.garcia@uam.es)
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- Eduardo Peña Soto
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1 BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS Dra Ana García Dpto. Farmacología y Terapéutica UAM (ana.garcia@uam.es)
2 Toxicocinetica ABSORCIÓN ( Oral, inhalación, piel ) DISTRIBUCIÓN ELIMINACIÓN (Biotransformación y excreción)
3 Eliminación de toxicos La concentración plasmática de un tóxico disminuye por dos mecanismos: BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN Vida media de un tóxico(t 1/2 ): tiempo necesario para que la concentración plasmática de un tóxico se reduzca a la mitad T 1/2
4 Biotransformación de tóxicos Proceso bioquímico por el cual los tóxicos se transforman en otras sustancias: más ionizadas, más hidrosolubles más fácilmente eliminables
5 Biotransformación de tóxicos La mayoría de las reacciones de biotransformación de tóxicos tienen lugar en lafracción microsomal del hígado Pared intestinal Vena porta transporte al hígado Hígado Metabolitos Degradación en el lumen intestinal Vena hepática Transporte de fármaco activo Bilis al compartimento central Excreción de metabolitos y fármaco activo Otros tejidos como riñón, mucosa intestinal, pulmón, placenta... también tienen capacidad metabolizadora
6 Biotransformación de fármacos TOXICO REACCIONES DE FASE I Fase transformadora REACCIONES DE FASE II Fase conjugadora Polaridad Metabolitos
7 ACUMULACIÓN Biotransformación de fármacos TOXICO (+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+) REACCIONES DE FASE I REACCIONES DE FASE II EXCRECIÓN
8 Clasificación de las reacciones de fase I Introducen grupos reactivos como -OH (hidroxilo) -COOH (carboxilo) -NH 2 (amino) Reacciones de fase I -Oxidación(oxidación alifática, hidroxilación aromática, O-desalquilación...) -Reducción -Hidrólisis(de esteres, y amidas, de enlaces peptídicos,...)
9 Consecuencias del metabolismo de fase I de los tóxicos Inactivación del tóxico Conversión de un producto inactivo (profármaco) en otro activo Conversión de un producto activoen otro activo Conversión de un producto activoen un tóxico
10 Fármacos que producen metabolitos activos y/o tóxicos Profármaco Toxico activo Heroína Codeina Ácido acetilsalicilico Metanol Paracetamol Metabolito activo Morfina Ácido salicilico Metabolito tóxico Formaldehido/ Acido fórmico N-acetil benzoquinona Enalapril Enalaprilato
11 Citocromo p450 (CYP450) -Superfamilia de hemoproteinas -Localizadas en el retículo endoplasmico liso de hepatocitos -Más de 30 familias CYP (CYP1, CYP2 y CYP3) -Polimorfismos genéticos
12 Citocromo p450 (CYP450)
13 Reacciones de oxidación (fase I) No mediadas por el citocromo p450 Alcohol DH Alcohol DH CH 3 -CH 2 OH CH 3 -COH CH 3 -COOH Etanol Acetaldehido Ac. acético
14 Reacciones de fase II Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la fase I Suelen producir metabolitos inactivos Reacciones de fase II -Glucuronidación (UDP-glucuroniltransferasa) -Acetilación (Acetiltransferasa) -Conjugación con sulfato (Sulfotransferasa) -N, O y S-metilación (Metiltransferasa) -Conjugación con glutation (Glutationtransferasa)
15 Reacción de fase I OH Reacción de fase II OH glucuronido Tóxico liposoluble, que se reabsorbe en riñón y no se elimina Metabolitos más hidrosolubles y más fáciles de eliminar por riñón
16 Tipos de reacciones metabólicas
17 Factores que modifican el metabolismo de los toxicos Factores fisiológicos: Edad, sexo, raza, dieta Factores farmacológicos (inducción/inhibición del metabolismo) Factores patológicos
18 Factores fisiológicos -Especie y raza -Edad: Edad flujo sanguíneo hepático función renal Toxicidad
19 Efecto de la edad en la vida media plasmáticas de diversos fármacos Vida media (horas) Recien nacido Adulto Digoxina, litio y gentamicina se eliminan en alta proporción sin metabolizar. Fenitoina y Diacepam se metabolizan en alta proporción Anciano Digoxina Litio Diacepam Fenitoina Gentamicina
20 Factores fisiológicos -Especie y raza -Edad: Edad flujo sanguíneo hepático función renal Toxicidad -Sexo: Mayor efecto en mujeres que en hombres -Dieta: -hiperproteica: metabolismo oxidativo
21 Inducción/Inhibición del metabolismo Factores exógenos que aumenta o disminuyen los niveles de enzimas metabolicas: CYP UDP-Glucoronil transferasa Glutation transferasa -Fármacos (fenobarbital) -Alimentos (coles de bruselas, repollo, zumo de pomelo) -Tóxicos (tabaco, benzopirenos)
22 Inducción del metabolismo 100 No induction Cp Plasma Zoxazolamine (µg/ml) 10 1 Phenobarbital induction Benzopyrene induction Time (hrs) (Barbiturico) (Benzopirenos de la carne a la barbacoa)
23 Excreción. Definición. Paso de un fármaco, o de sus metabolitos, desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis. Vía renal Vía biliar Otras vías, pulmonar, sudoración, piel, saliva, leche...
24 Nefrona
25 LOS MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE FORMACIÓN DE LA ORINA SON: FILTRACIÓN REABSORCIÓN SECRECIÓN cantidad filtrada cantidad reabsorbida cantidad secretada cantidad excretada Para una sustancia determinada
26 Eliminación de tóxicos por vía renal. FILTRACION GLOMERULAR Factores condicionantes Presión hidrostática Flujo renal Tamaño del poro Unión a proteínas plasmáticas
27 Eliminación de fármacos por vía renal. SECRECION ACTIVA Factores condicionantes Arteriola eferente Capilares glomerulares Capilares peritubulares Transporte activo(transportadores para bases y ácidos) Flujo renal Unión a proteínas plasmáticas Se localiza en el túbulo contorneado proximal y en el distal Arteriola aferente
28 Reabsorción renal tóxicos Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún tóxico Pasiva Factores condicionantes Características físico-químicas ph de la orina Concentración del tóxico en sangre
29 Eliminación de fármacos por vía biliar Sistemas de eliminación por transporte activo Sustancias de alto peso molecular Aniones orgánicos Cationes orgánicos Sustancias neutras no ionizables
30 Circulación enterohepatica. 2 Higado 3 Vena Porta Bilis, conducto biliar 1 4 Intestino delgado
31 Eliminación de fármacos por otras vías Pulmón (sustancias volátiles) Leche-Difusión pasiva (grado de ionización, del gradiente de concentración, liposolubilidad y del peso molecular) Saliva- difusión pasiva
32 Parámetros de eliminación Ke, Constante de eliminación: indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco. Vida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada concentración plasmática en reducirse a la mitad Aclaramiento: Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo
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