FARMACOCINETICA CLINICA

Transcripción

1 UNIVERSIDAD DE LA SABANA FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE FARMACOLOGIA PROGRAMA DE ESPECIALIZACION EN FARMACOLOGIA CLINICA FARMACOCINETICA CLINICA Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS 1

2 FARMACOCINETICA Es el estudio del movimiento del fármaco en los diferentes compartimientos del cuerpo, en función del tiempo transcurrido desde su administración. 2

3 FARMACOCINETICA CLÍNICA Es una disciplina de las ciencias de la salud que tiene por objeto la aplicación de la farmacocinética a la SEGURIDAD y el MANEJO TERAPÉUTICO EFECTIVO del paciente individual. 3

4 Complejo de eventos entre la Administración y la Acción de un Fármaco

5 Fármaco PRESCRITO ADMINISTRACION Desintegración Disolución Fase BIOFARMACEUTICA Fármaco disponible para la ABSORCION Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Fase FARMACOCINETICA Fármaco listo para la ACCION Unión al RECEPTOR Fase FARMACODINAMICA EFECTO

6 Fármaco PRESCRITO ADMINISTRACION L Desintegración Disolución Fase BIOFARMACEUTICA Fármaco disponible para la ABSORCION Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Fase FARMACOCINETICA Fármaco listo para la ACCION Unión al RECEPTOR Fase FARMACODINAMICA EFECTO

7 Distribución Dosis PLASMA Cp Excreción Metabolismo 7

8 Cp 8

9 Cp Cmax PARAMETROS BIOFARMACÉUTICOS ABC Tmax 9

10 Cmax ABC Tmax=0 10

11 Concentración Mínima Tóxica VENTANA TERAPÉUTICA Duración del EFECTO Concentración Mínima Efectiva Inicio del EFECTO Final del EFECTO 11

12 10 CMT ESTADO ESTACIONARIO (Steady-state) 5 CME 12

13 FARMACOCINETICA Absorción Distribución Metabolismo Excreción 13

14 ABSORCION 14

15 ABSORCION Es el proceso mediante el cual un fármaco pasa del sitio de administración al plasma sanguíneo. 15

16 FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION Del medicamento Solubilidad pk a del fármaco Concentración (Do) Forma Farmacéutica Grado de Disociación Mecanismo de transporte Tamaño de la molécula Tecnología de fabricación Del sitio de administración Superficie de absorción Irrigación sanguínea ph del medio Mecanismo de transporte Empleo de otros fármacos Vía de administración Presencia de alimentos 16

17 FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.) Condiciones fisiológicas Condiciones patológicas Edad (RN, ancianos) Embarazo Compartimentos de diferente ph Fiebre Vómito Diarrea DM, etc. 17

18 Efecto del ph sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y por lo tanto están pobremente ionizados (predomina la forma no disociada) Solo puede atravesar las membranas biológicas la fracción no ionizada (la liposoluble) La relación entre las fracciones ionizada y no ionizada del fármaco esta fuertemente influenciada por el ph del medio.

19 Efecto del ph sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el número de moléculas sin disociar a medida que se incremente la acidez del medio y por lo tanto atravesara mejor las membranas Los ácidos débiles se absorben bien en el estómago y duodeno Las bases débiles incrementan su fracción no ionizada en medios alcalinos y por esa razón se absorben mejor en el intestino delgado (segmentos distales)

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21 Forma farmacéutica y Vía de Administración 21

22 Forma farmacéutica Es la forma física como finalmente se presenta el medicamento, con el fin de facilitar la ADMINISTRACION y DOSIFICACION del principio activo (fármaco) y su LIBERACION en el momento y sitio adecuados para que se logre una correcta acción (local o sistémica) 22

23 Formas farmacéuticas Formas SOLIDAS De administración ORAL: tabletas (comprimidos), grageas, grageas de cubierta entérica, cápsulas, polvos, granulados Formas SEMISOLIDAS De administración TÓPICA: cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pomadas 23

24 Formas farmacéuticas Formas LÍQUIDAS De administración ORAL: solución (gotas), elixir, jarabe De administración PARENTERAL: ampollas (IV, IM, SC) Formas SEMILIQUIDAS De administración ORAL y PARENTERAL: suspensiones, emulsiones (menos IV) 24

25 TIEMPO DE LATENCIA ADMINISTRACION EFECTO Formas LÍQUIDAS: Elixir Jarabe Formas SEMILIQUIDAS: Emulsiones Suspensiones Formas SEMISOLIDAS Formas SÓLIDAS: Tableta (comprimido) Cápsula Gragea Gragea de cubierta entérica Tableta o gragea Retard 25

26 Vía de administración Es el sitio del organismo donde se aplica un medicamento con el fin de que actúe allí mísmo (acción LOCAL) o que sea absorbido para actuar en otros sitios (acción SISTÉMICA). 26

27 DETERMINANTES EN LAS VIAS DE ADMINISTRACION Propiedades del Medicamento Objetivo Terapéutico 27

28 VIAS DE ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS Sublingual Gástrica Intestinal Rectal Parenterales (I.M, S.C, I.D) Pulmonar Transdérmica Tópica o Local

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30 30

31 Efecto de PRIMER PASO (o Eliminación pre-sistémica ) Es el metabolismo previo (parcial o total) de un fármaco, antes de llegar a la circulación sistémica: Pared Intestinal Hígado 31

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33 La magnitud con que un fármaco sufre el efecto de primer paso, es una característica propia de cada fármaco y depende de su estabilidad, que esta determinada por la estructura química y los grupos funcionales de la molécula. Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las diferentes presentaciones del fármaco. 33

34 CINÉTICA DE ABSORCIÓN DE ORDEN CERO DE ORDEN UNO

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36 EJEMPLO DE ORDEN CERO TIEMPO Cp

37 EJEMPLO DE ORDEN UNO TIEMPO Cp

38 DISTRIBUCION 55

39 DISTRIBUCION Es el proceso por el cual un fármaco abandona reversiblemente el torrente sanguíneo y entra al intersticio y/o células de los tejidos 56

40 Distribución Dosis PLASMA Cp Excreción Metabolismo 57

41 Factores que modifican la Distribución Características físico-químicas del fármaco Unión a Proteínas plasmáticas Flujo sanguíneo de órganos y tejidos Diferencia regional de ph 58

42 UNION A PROTEINAS PLASMATICAS Albúmina Fijación de ácidos Glicoproteínas y Lipoproteínas Fijación de bases 59

43 Características de la unión a proteínas plasmáticas Reversible en la mayoría de los casos Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína Depende de la concentración sanguínea del fármaco Depende de la concentración sanguínea de la proteína Correlación entre unión a PP y lipofilicidad La forma activa del fármaco es la forma libre (no unida) Es un depósito circulante del fármaco Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación y la velocidad de excreción del fármaco 60

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45 Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas Saturación de los sitios disponibles para la unión. Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis, desnutrición, quemaduras, etc.). Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de unión a proteínas (Interacciones farmacológicas) 62

46 Distribución de un fármaco entre dos compartimientos de diferente ph

47 LECHE MATERNA PLASMA (ph = 7.0) (ph = 7.4) Ionizada Ionizada BASES DEBILES C LM Cp No ionizada No ionizada No ionizada No ionizada ACIDOS DÉBILES C LM Cp Ionizada Ionizada

48 Para los AD: Para las BD: ph1 - pka S 1/2 A = ph2 - pka pka - phx S x/y B = pka - phy

49 Trampa iónica Hace referencia a la utilización del efecto del ph sobre la absorción y distribución de los fármacos. En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su eliminación. En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles) una medida terapéutica es la acidificación de la orina con acido ascórbico para favorecer su eliminación.

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52 Volúmen APARENTE de distribucion Es el Volumen de líquido en el que aparentemente se ha disuelto el fármaco. Es un parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante: Dosis Vd = Cp 70

53 Si un fármaco se distribuye ampliamente, su concentración plasmatica es baja y por lo tanto tendrá un Vd grande Si un fármaco introducido directamente a la sangre no es capaz de penetrar las células, se distribuirá únicamente en el plasma. Su concentración plasmatica será alta y por consiguiente tendrá un Vd pequeño 71

54 Ejemplos Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso sufre una crisis asmática; se le administra, en el servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un broncodilatador. La concentración sérica del fármaco fue medida inmediatamente después de la inyección, siendo de 6 g/ml. Calcular el Vd expresado en L y en L/Kg. Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/ml = g/ 6 g/ml = ml = 66.6 L 66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg 72

55 Ejemplos Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de 60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/l. Luego de 1 semana, se inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente, obteniendose una Cp de 1 mg/l. 1) Calcular el Vd de A y de B. 2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad? 3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un anticonvulsivante? Dosis Cp Vd Fármaco A 500 mg 100 mg/l 5 L Fármaco B 100 mg 1 mg/l 100 L 74

56 CEFAZOLINA 0.19 L/Kg CEFEPIME 0.26 CEFIXIME 0.30 CEFOTAXIME 0.23 CEFOTETAN 0.14 CEFTAZIDIME 0.23 CEFTRIAXONA 0.16 CEFUROXIME

57 FACTORES que modifican el Vd - Liposolubilidad - Afinidad por PP - Transporte activo en sitios blancos - Caracteristicas del paciente 77

58 FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS Fijación a proteínas plasmáticas Tamaño molecular Porcentaje de ionización Liposolubilidad Acarreadores Gasto cardiaco Flujo sanguíneo

59 ELIMINACION (METABOLISMO + EXCRECION) 80

60 Distribución Dosis PLASMA Cp Excreción Metabolismo 81

61 METABOLISMO (o BIOTRANSFORMACION) 82

62 CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION FARMACO METABOLITO (S) Mas activo Igual de activo Menos activo Inactivo Con diferente actividad 83

63 CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION Modificaciones de la actividad farmacológica: - Inactivación - Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco - Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o igual de activo) Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la polaridad (hidrosolubilidad) PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO! 84

64 Sistema microsomal hepático Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares del hepatocito; es el responsable de la mayor parte de las reacciones de oxidación y conjugación. Puede existir inducción/inhibición enzimática por el sustrato. INDUCTORES: HC policíclicos, FBT y Barbitúricos, Corticosteroides, Rifampicina, Etanol, Fibratos. INHIBIDORES: Ciprofloxacina, Azoles, Macrólidos, fluoxetina, omeprazol, amiodarona, haloperidol. Existen variaciones genéticas en la disponibilidad enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y acetiladores lentos (Isoniazida). 85

65 CITOCROMO P-450 CYP 3A4 y CYP 2D6 La gran mayoría de medicamentos son metabolizados por estas enzimas Interacciones 86

66 Típos de REACCIONES Fase I Oxido-reducción e Hidrólisis Fase II Conjugación Lipofilicas--->Polares Sistema P-450 Acido glucuronico Acido sulfúrico Acido acético 87

67 PROFARMACO Fármacos activados por metabolismo Enalapril Enalaprilat Primidona Fenobarbital 88

68 Factores que modifican el metabolismo El metabolismo es el principal responsable de los cambios intra- e interindividuales que se presentan tras la administración de una misma dosis de un fármaco. Factores genéticos Factores ambientales Edad - Género Dieta Factores patológicos Ritmo circadiano 89

69 EXCRECION 90

70 Excreción Los fármacos son eliminados del organismo inalterados, o modificados como metabolitos activos o inactivos. El riñón es el principal órgano excretor. 91

71 EXCRECION RENAL Filtración glomerular (pasivo) No unido a proteínas Bajo PM, hidrosoluble Secreción tubular (activo/pasivo) Proteínas transportadoras (para Cationes y para Aniones) Túbulo contorneado proximal Saturable y no específico Competencia Reabsorción tubular (pasivo) Liposolubles y a favor gradiente de concentración ph de la orina 92

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74 Depuración (Clearance) o Aclaramiento (Cl) Concepto que se refiere a la limpieza, desaparición o retiro de un determinado fármaco del plasma, gracias a la función de los órganos depuradores: riñón, hígado, etc. 95

75 Depuración (Clearance) o Aclaramiento RENAL (Cl) Capacidad del riñón para limpiar la sangre de una determinada sustancia. Muchos medicamentos sufren depuración por otras rutas como exhalación, metabolismo por enzimas plasmaticas o excreción en heces. 96

76 Tiempo de VIDA MEDIA plasmática (t 1/2 ) Es el tiempo requerido para que la concentración plasmática del fármaco disminuya en un 50% (en la fase de eliminación) 97

77 Cp Este intervalo de tiempo es la vida media de eliminación (Semi-vida) 8 Refleja que tan rapido es eliminado el fármaco por el organismo una vez que ha sido distribuído 4 t 0 t 1 tiempo t 1/2 98

78 El t 1/2 se afecta por todos los factores que alteren la velocidad de eliminación. Algunas veces la unidad de tiempo usada en farmacocinética no son las horas sino el número de vidas medias (n t 1/2 ). 100

79 Tiempo de VIDA MEDIA BIOLOGICA Es el tiempo total de duración del efecto farmacológico, independiente de la presencia del fármaco en el plasma sanguíneo. 101

80 Excreción por otras vías Pulmonar: (gases, vapores, alcohol). Leche materna. Saliva (Circulación entero-entérica) Lagrimas. Sudor. 102

81 Excreción fecal y biliar (circulación entero-hepática) 103

82 Excreción fecal y biliar (circulación entero-hepática) Flórez-Armijo 104

83 CINÉTICA DE ELIMINACION DE ORDEN CERO DE ORDEN UNO

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85 EJEMPLO DE ORDEN CERO TIEMPO Cp

86 EJEMPLO DE ORDEN UNO TIEMPO Cp

87 CONSTANTE DE ELIMINACION (Ke) 0,02 h -1 se elimina el 2% en 1 hora 0,20 h -1 se elimina el 20% en 1 hora A partir de la vida media, se puede calcular la constante de velocidad de eliminación (Ke): Ke = 0,693 / t 1/2

88 Concentración plasmática ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de dosis repetidas con intervalos constantes 4 Estado estable: se alcanza después de aproximadamente 5-7 vidas medias 3 2 Css max Css min Fluctuaciones proporcionales a los intervalos de dosis Tiempo (horas)

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