Objetivos de conocimiento de esta lección. FARMACOCINETICA. Paso de fármacos a través de membranas biológicas. Absorción de fármacos.

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1 Objetivos de conocimiento de esta lección FARMACOCINETICA. Paso de fármacos a través de membranas biológicas. Absorción de fármacos. Dr. Jesús Frías Iniesta. Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general en cuanto al manejo de medicamentos. - Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción de medicamentos - Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a través de membranas biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionización de fármacos. - Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos corporales y atrapamiento iónico. - Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos. - Conocer los factores que influyen el las diferentes vías de administración de medicamentos. Para qué administramos medicamentos? Porqué la farmacocinética de un medicamento es importante Los médicos prescriben medicamentos para alcanzar efectos terapéuticos que sean beneficiosos para los pacientes. Pero la prescripción no es suficiente, hace falta que haya un buen cumplimiento los medicamentos accedan a su lugar de acción de forma y en cantidad adecuada que los tejidos respondan, lo que implica una capacidad de respuesta suficiente además de otras circunstancias (interacciones..) La acción de cualquier fármaco requiere que haya una concentración adecuada de éste en el medio que baña el órgano diana, para la mayoría de los fármacos la intensidad y duración del efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en la concentración en el tejido diana. FARMACOCINÉTICA DOSIS MODELO DE UNIÓN PK/PD Farmacocinética: definición Distribución CONCENTRACIÓN EN BIOFASE ABSORCIÓN CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA E Eliminación En términos muy simplistas es lo que el organismo hace sobre el fármaco, (Dosis-Concentración). En contraposición con farmacodinamia, lo que el fármaco hace en el organismo (Concentración-Efecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas entre un régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas alcanzadas. FARMACODINAMIA C

2 Los procesos farmacocinéticos Farmacocinética Liberación. Absorción. Distribución. Lugar de acción receptores Unido Libre Circulación Sistemica Reservorios tisulares Unido Libre Metabolismo. Absorción Fármaco Libre Eliminación Eliminación. Fármaco Unido Metabolitos Biotransformación El Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármaco La Farmacocinética, un proceso integral y dinámico. Procesos farmacocinéticos. Definiciones. Los procesos farmacocinéticos. Esquema LADME Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales. Metabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar. Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

3 Marco de la farmacocinética como una disciplina. Absorción. Definición. Farmacocinética descriptiva: Se estudian aquí los procesos que determinan los movimientos del fármaco en el organismo. Sus aspectos fisiopatológicos y aquellos aspectos de relevancia clínica. Farmacocinética cuantitativa: Se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir características individuales de los medicamentos que resultan en características de uso clínico, es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de administración, intervalo de dosificación...) Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. Absorción. Paso de fármacos a través de membranas Importante Difusión Pasiva no ionica Mediada por transportadores endocitosis Poros acuosos La absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares. ATP Los fármacos generalmente pasan a traves de las celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera que la membrana celular es la barrera. ADP-Pi Paso de fármacos a través de membranas. Transporte mediado por un transportador Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica Factores determinantes: energía difusión facilitada- a favor de gradiente transporte activo (selectivo, competitivo, saturable) Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)» levodopa, baclofen, alfametildopa... Transportador de oligopeptidos (Pept-1)» captopril, otros IECAs y amino betaláctamicos Transportador de ácidos monocarboxílicos Factores determinantes tamaño (peso molecular) área de absorción liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición lípido/agua ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson- Hasselbalch concepto de ph y pk. Concepto de atrapamiento iónico» pravastatina, ácido aminosalicílico

4 Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis) Ionización La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y de carácter ácido o básico débil. Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en ph opuesto 20 Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.) 10 1 Asi que ionizada = polar = soluble en agua no-ionizada = menos polar = más liposoluble Siendo iguales el pm y pka las diferencias en la absorción se deben a la liposolubilidad 0 barbital (pka 7.8) secobarbital (pka 7.9) tiopental (pka 7.6) La fracción no ionizada depende del su pk a, y del ph del medio de disolución HA acid base HB ph + cromolyn sodium (2.0) diazepam (3.3) 2 Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica Ecuación de Henderson y Hasselbalch furosemide (3.9) 4 chlordiazepaxide (4.8) Fármaco No ionizado AH sulfamethoxazole (6.0) phenobarbital (7.4) triamterene (6.1) cimetidine (6.8) Pka = p log ACIDOS Pka = p log Fármaco ionizado A - Fármaco ionizado B phenytoin (8.3) 8 morphine (8.0) Pka = p log BASES Pka = p log Fármaco no ionizado B A - chlorthalidone (9.4) 10 amantadine (10.1) B AH A - + B B + Acido débil Base debil Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica. Concepto de atrapamiento iónico. ph extracelular HA A - B B HA A - ph intracelular B B * El ph a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

5 Absorción de fármacos por vía gastrointestinal El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos Variables de carácter químico acido o base Grado de ionización Peso molecular Liposolubilidad Factores galénicos: preparaciones, micronización, tamaño partícula... Variables fisiologicas Motilidad gastrica ph área Flujo esplacnico Presencia de comida interacciones fármacomedicamentosas Fenómeno de primer paso Flora bacteriana Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). Algunos medicamentos necesitan el ph de la fase de digestión para absorberse bien, griseofulvina, saquinavir,... El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos Factores galénicos en la absorción de fármacos. Disminuye Retrasa No cambia Aumenta AAS Amoxicilina Clorpropamida Carbamazepina Amoxicilina AAS Diazepam Clorotiazida Ciprofloxacino* Cimetidina Digoxina Dicumarol Eritromicina Digoxina Glibenclamida Fenitoína Isoniazida* Eritromicina Metronidazol Griseofulvina Ketoconazol Furosemida Prednisona Hidralazina Levodopa Paracetamol Sulfamidas Litio Rifampicina Potasio Bendroflumetiazida Nitrofurantoina Teofilina Teofilina Tiouracilo Propoxifeno Tetraciclina* Valproato Tolbutamida Propranolol Vías de administración de fármacos. Administración de fármacos por inyeccion Oral Sublingual Rectal Tópica Inhalación Inyección subcutánea intramuscular intravenosa intratecal, intraarticular... Factores determinantes Flujo regional velocidad de administración (iv) Factores galénicos (im) Factores químicos Factores individuales: estados patológicos

6 Administración de fármacos por vía tópica Absorción de fármacos. Farmacocinética cuantitativa Cutánea Transcutánea Aerosol nasal Colirio Vaginal Parámetros farmacocinéticos Ka- Constante de absorción Biodisponibilidad absoluta relativa Biodisponibilidad. Definición. Biodisponibilidad: cálculo de los parámetros 140 Cmax Perfil concentración-tiempo Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho más allá de la absorción. Tres índices definen biodisponibilidad Cmax Tmax ABC mg/l ABC 20 0-t ABCextrap Tmax Tiempo (h) ABC 0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el último punto cuantificable. ABCextrap.: Ct / λ z. ABCinf : ABC 0-t + ABCextrap. Cmax y Tmax: datos crudos. AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva concentracion plasmatica AUC I.v. Biodisponibilidad = AUC oral AUC oral X 100 AUC injección i.v. tiempo

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