Lección 3. Farmacocinética UNIDAD I: BASES DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA. Ricardo Brage e Isabel Trapero - Farmacología Lección 3

Transcripción

1 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 UNIDAD I: BASES DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA Lección 3 Farmacocinética

2 Guión Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 1. PRINCIPIOS GENERALES. 2. FACTORES FISICOQUÍMICOS EN EL TRANSPORTE DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES. 3. ABSORCIÓN. 4. DISTRIBUCIÓN. 5. ELIMINACIÓN 6. PAUTAS POSOLÓGICAS (REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN)

3 1. PRINCIPIOS GENERALES A partir de la farmacodinamia sabemos que Los fármacos, para poder actuar, deben alcanzar una concentración adecuada en sus tejidos dianas. A. Administración local (tópica) La acción del fármaco se limita al lugar donde es administrado B. Administración por una vía general (sistémica)(p.ej., oral) Ciclo farmacocinético

4 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Ciclo farmacocinético (ADME) Procesos que el organismo ejerce sobre el fármaco GI Distribución Sitios de acción Absorción Sangre Eliminación Otras vías Depósitos

5 Farmacocinética Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Interpreta la evolución temporal de las concentraciones del fármaco y sus metabolitos en el organismo, así como la evolución de la respuesta farmacológica

6 Farmacocinética Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 AUC CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Comienzo? Intensidad? Duración? CONCENTRACIÓN SITIO DE ACCIÓN

7 Objetivo fundamental Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Optimización PAUTA POSOLÓGICA Vía de administración y forma farmacéutica Dosis Intervalo de dosificación Duración El fármaco alcanza y mantiene concentraciones suficientes en el órgano diana donde se ha instaurado el proceso patológico Se ajustan en función del paciente

8 Obesos Embarazo Neonatos Prematuros Lactantes pequeños La VARIABILIDAD mayor parte de los estudios FC se realizan en FARMACOCINETICA adultos sanos! Ancianos Enfermedades Otros medicamentos

9 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 2. FACTORES FISICOQUIMICOS EN EL TRANSPORTE DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES. Administración barreras celulares membranas lipídicas. Sangre Metabolismo/ Excreción [Sitio de acción] Exterior

10 Membrana celular Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 ( Doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Los lípidos condicionan el paso de los fármacos

11 Mecanismos de transporte Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 ( /imagenes/imagenes_biologia/membtran.gif) 1DIFUSIÓN PASIVA (a través de los lípidos) 2FILTRACIÓN (poros acuosos) 3 y 4 TRANSPORTADORES

12 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Difusión pasiva (a través de los lípidos) A favor de gradiente de concentración, hasta alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados de la membrana NO REQUIERE ENERGÍA Liposolubilidad ph e ionización

13 Liposolubilidad El factor principal del que depende la difusión pasiva: Los lípidos son el componente fundamental de la membrana A mayor liposolubilidad = mejor difusión a través de las membranas y lo contrario.

14 ph e Ionización Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Muchos fármacos son ácidos o bases débiles; pueden ionizarse en función del ph del medio, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach. La forma ionizada (con carga eléctrica) es poco liposoluble atraviesa con dificultad las membranas por difusión pasiva Los ácidos débiles se ionizan ph alcalino Las bases débiles se ionizan ph ácido

15 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Cambio Ionizada No ionizada (Modificado de

16 Ecuación Henderson-Hasselbalch Nos permite realizar los cálculos oportunos. Para una base débil, la reacción de ionización es: BH + Ka B + H + y su constante de ionización pka según la ecuación de Henderson-Hasselbach será: pka = ph + log 10 [BH + ] [B] Para un ácido débil: Ka AH A - + H + pka = ph + log 10 [AH] [A - ]

17 Filtración Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Membrana capilar Glomérulo renal A favor gradiente concentración Peso molecular

18 Transporte mediado por transportadores Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Difusión facilitada A favor gradiente concentración Transporte activo Contra gradiente concentración Glicoproteína P SATURABLE Inhibic. COMPETITIVA

19 3. ABSORCIÓN Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Movimiento del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sanguínea. Difusión pasiva Velocidad? (Rápida/Lenta) Comienzo del efecto Cantidad absorbida? (+++/+) Intensidad del efecto

20 Biodisponibilidad Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Porcentaje del fármaco administrado que llega a la circulación sistémica y, por tanto, tiene acceso a los tejidos y puede producir efecto. Administración i.v.: 100 % (F=1). Vías distintas a la i.v.: % Cmax AUC

21 Vías de administración Digestiva (enteral) Oral Sublingual Rectal Parenteral Intramuscular Subcutánea Intravenosa Epidural Dérmica Mucosas Pulmonar

22 Vía oral Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Gran superficie de absorción Difusión pasiva Velocidad: Liposolubilidad e ionización del fármaco. Efecto de primer paso 75% en 1-3 h Depende de un gran número de factores

23 Efecto de primer paso Intestinal y hepático ( concepto de biodisponibilidad?). Reduce significativamente la biodisponibilidad oral de los medicamentos afectados.

24 Otros factores determinantes Motilidad GI ph GI Flujo sanguíneo Presencia de alimentos (cambios en el vaciado gástrico) (grado de ionización) Forma farmacéutica empleada (hipovolemia o hipotensión) (según fármaco)

25 Influencia de la forma farmacéutica (FF) empleada Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 La liberación del principio activo desde su forma farmacéutica es obligatorio para que se pueda absorber. Determina el lugar y la velocidad donde el principio activo se libera absorción.

26 Tipos FF en función del tipo de liberación Liberación convencional o inmediata La liberación del principio activo se produce generalmente de una manera brusca y rápida... Liberación controlada (o de cesión modificada) Temporal: se pretende liberar el fármaco de una forma continua y preestablecida, durante un período prefijado de tiempo... Espacial: controlando el lugar de liberación

27 Liberación convencional o inmediata Diferencias entre formas líquidas y sólidas. Etapas que limitan la biodisponibilidad: desintegración (disgregación), disolución y absorción propiamente dicha Mayor velocidad de absorción y menor riesgo de interacciones con las formas líquidas.

28 Liberación controlada temporal (sostenida) [F] El PA se libera de una forma continua y preestablecida, durante un período prefijado de tiempo Tiempo Menor velocidad de absorción Mayor duración niveles plasmáticos Menores oscilaciones de niveles plasmáticos Mayor cumplimiento

29 Liberación controlada espacial: Comprimidos con cubierta entérica (gastrorresistentes) El PA se libera en un lugar determinado Resisten las secreciones ácidas del estómago, disgregándose finalmente en el intestino delgado a) proteger fármacos que se alteran por los jugos gástricos o b) proteger a la mucosa gástrica de fármacos irritantes.

30 Bioequivalencia Por qué son equivalentes los genéricos a los medicamentos originales o de referencia? Se compara la biodisponibilidad de cada uno de ellos. Serán bioequivalentes, si tanto la concentración de fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales. En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.

31 Vía sublingual Efecto rápido e intenso Absorción por otras vías enterales Se evita la destrucción en el tracto GI y en el hígado (efecto de primer paso) Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Vía rectal Absorción errática de formas sólidas. Mejor absorción de formas líquidas. Efecto de primer paso variable.

32 Administración intravenosa (iv): 100% de biodisponibilidad y mínima variabilidad interindividual. Útil para productos irritantes o de rápida degradación.

33 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Administración intravenosa (iv): Distintos métodos de administración ( Diferencias farmacocinéticas?): Directa (sin diluir) En bolo (< 1ml/ min) o lenta (2-5 min). Infusión. Intermitente o corta (30 a 60 min) Continua (24 horas)

34 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Administración intramuscular (im) Absorción rápida con soluciones acuosas. Preparados depot o de liberación sostenida Administración subcutánea (sc) Similar a la im, pero absorción más lenta y menor volumen de inyectable. DEPENDEN DEL FLUJO SANGUINEO

35 Vía respiratoria Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Gases y anestésicos volátiles: Absorción rápida Aerosoles (líquidos/polvos): Efectos locales Técnica empleada Tamaño de las partículas (

36 Absorción vía cutánea 1. Acción local (Tópica) Tratamiento enfermedades cutáneas 2. Absorción sistémica Formas de liberación controlada (parches transdérmicos) Fármacos liposolubles

37 Parche transdérmico (

38 Mucosas Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Uso local: nasal, faríngea, conjuntiva, oído uretral, vaginal ( Uso sistémico: nasal.

39 4. DISTRIBUCIÓN Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar ORGANOS DE ACCION DEPOSITOS TISULARES CIRCULACIÓN GENERAL Absorción Fármaco libre EXCRECIÓN Fármaco unido a proteína metabolitos BIOTRANSFORMACIÓN

40 Distribución Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 A qué tejidos accede? A qué velocidad y en qué concentración? Comienzo Intensidad

41 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Principales compartimentos del organismo Agua intersticial 16% p.c. Agua intracelular 35% p.c. Agua plasmática 5% p.c. Grasa 20% p.c. Cuál será el patrón de distribución de los siguientes fármacos? Fármacos de elevado PM Fármacos hidrosolubles Fármacos liposolubles

42 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Transporte del fármaco en sangre 1) Disuelto en el plasma (fármaco libre) 2) Unido a las proteínas o a elementos formes La albúmina plasmática es la más importante y se une sobre todo a fármacos ácidos. Las sustancias básicas pueden unirse a la β-globulina y la glucoproteína ácida

43 Propiedades de la unión Ley de acción de masas Reversible Saturable Las moléculas unidas:... No pueden ser eliminadas... No causan efectos Sólo la fracción libre puede acceder a los sitios de acción y eliminación

44 Unión a proteínas plasmáticas Posibles consecuencias Menor acceso, o acceso más lento, al receptor. Eliminación farmacológica más lenta. Interacciones: competencias entre fármacos por los mismos puntos de fijación Cambios en la respuesta del fármaco desplazado

45 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Significado de las interacciones % Unido % Libre Fármaco A 99 1 Fármaco B Desplazamiento de sólo 1 % Fármaco A 98 2 Fármaco B 79 21

46 Otros factores Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Influencia flujo sanguíneo regional Órganos muy bien irrigados: riñón, hígado, pulmones, corazón y cerebro. Órganos menos irrigados: músculo, tejido adiposo, hueso Depósito (acumulación) Huesos, dientes, proteínas tisulares o grasa Reversible o bien irreversible Fenómeno de redistribución asociado al depósito reversible. Barrera especiales Barrera hematoencefálica (BHE) Fármacos liposolubles Barrera placentaria No hay limitaciones Algunos fármacos se acumulan en el feto

47 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Volumen (aparente) de distribución Definición: Volumen teórico de agua corporal en el que se disuelve el fármaco. Unidades: l/kg de peso corporal Expresa las características de distribución de un fármaco. Constante para cada fármaco.

48 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Volumen (aparente) de distribución Relaciona cantidad total de fármaco en el organismo en un momento dado (excluyendo tracto GI y vejiga) con la concentración plasmática. Permite, además, calcular la dosis inicial para conseguir con rapidez efectos terapéuticos (en urgencias) Vd (l/kg) = Dosis (mg/kg) / Concentración plasmática

49 Modificaciones en el Vd Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Por cambios en la composición corporal: Prematuro, recién nacido y lactante pequeño Anciano Obesidad Menor concentración de proteínas plasmáticas (enfermedades)

50 Nivel plasmático Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Duración del efecto

51 Procesos de eliminación FÁRMACO EN SANGRE EXCRECIÓN METABOLISMO METABOLITO (fácilmente excretable)

52 Vías de excreción Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 1. Vía renal (la más importante) 2. Vía biliar (con posibilidad de circulación enterohepática) 3. Leche (de importancia toxicológica para el recién nacido) 4. Saliva, sudor, piel, pulmones

53 Excreción renal Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Especialmente importante para fármacos que no se metabolizan Mecanismos implicados Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción tubular

54 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Filtración glomerular Flujo sanguíneo PM del fármaco Secreción tubular Mecanismo de transporte activo Reabsorción tubular El fármaco que se encuentra en la luz tubular vuelve a la sangre por difusión pasiva Fármacos liposolubles y que no están ionizados al ph de la orina.

55 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 ORINA Hidrosolubles Ionizados por el ph de la orina

56 Modificaciones en la eliminación renal Insuficiencia renal Edad Disminución de la perfusión renal Competencias con el transportador Modificación del ph de la orina

57 Excreción biliar Posibilidad de circulación enterohepática

58 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Excreción por las glándulas mamarias Difusión pasiva. La [F] en la leche suele ser pequeña. ph leche ligeramente más ácido que el del plasma: Posibilidad de que los fármacos básicos queden secuestrados. Fármacos con elevada unión a algunos componentes de la leche

59 Metabolismo Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 (Biotransformación enzimática) Conjunto de reacciones bioquímicas que producen modificaciones sobre la estructura química del fármaco metabolito. Metabolitos inactivos. Metabolitos activos. Metabolitos con actividad farmacológica distinta a la del fármaco original. Hígado Fármaco Metabolito

60 Tipos de reacciones Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Reacciones de Fase I Reacciones de Fase II Fase I Fase II Fármaco liposoluble Metabolito hidrosoluble Hepatocito

61 Reacciones de Fase I Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Cambios en la actividad del fármaco metabolitos inactivos ( con excepciones!) Reacciones de OXIDACIÓN: sistema del citocromo P-450 (CYP-450) Reacciones de hidrólisis Reacciones de reducción

62 Sistema del citocromo P450 Superfamilia Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Grupo de 13 familias (1-13) y 22 subfamilias (A, B, C...): CYP1, CYP2 y CYP3: metabolismo farmacológico en el hígado humano CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 CYP3A4 Efectivas, pero son origen de diversos problemas.

63 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Reacciones de Fase II (conjugación) Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fácil excreción. Reacciones de glucouronoconjugación. Fármaco Glucurónido Reacciones de conjugación con sulfatos. Reacciones de acetilación.

64 Circulación enterohepática Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3

65 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Consecuencias de la biotransformación enzimática de los fármacos Facilita la excreción renal del fármaco Inactivación del fármaco Excepciones: Metabolitos activos (Diacepam) Profármaco Fármaco Metabolitos tóxicos (Paracetamol)

66 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Modificaciones biotransformación Enfermedad hepática Edad Influencia genética Interacciones con fármacos Inducción enzimática Inhibición enzimática CYP- 450

67 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Aclaramiento (CL) de un fármaco Es el volumen del plasma que, a su paso por el conjunto de los órganos eliminadores, es depurado de fármaco por unidad de tiempo. CL renal +CL hepático ml/min Mide la cantidad de fármaco eliminada

68 Tiempo de vida media de un fármaco (t 1/2 ) Es el tiempo necesario para que la concentración plasmática se reduzca a la mitad. Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud, de la concentración plasmática

69 Cinéticas de eliminación Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Velocidad con la que el fármaco es eliminado ORDEN UNO ORDEN CERO ORDEN MIXTO

70 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Cinética de eliminación orden uno La mayoría de los fármacos utilizados en clínica... Se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración del fármaco La velocidad / según haya / [fármaco].. - CL es constante - t1/2

71 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Nivel plasmático vs tiempo (t 1/2 ) Tiempo Nivel Nivel plasmático ( g/ml) Cuál es su t 1/2?

72 Cinética eliminación orden cero (Cinética de saturación) Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de fármaco por unidad de tiempo Implica que la velocidad de eliminación es constante a pesar de la concentración. CL no es constante

73 Cinética eliminación orden cero (Cinética de saturación) Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Pocos fármacos: etanol, fenitoína y aspirina a concentraciones altas o tóxicas.

74 6. PAUTA POSOLÓGICA Concepto Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 A partir de los parámetros farmacocinéticos: volumen de distribución y vida media Dosis inicial: depende del volumen de distribución. Dosis de mantenimiento e intervalo de administración: dependen del aclaramiento.

75 Concepto Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Objetivo: alcanzar una concentración plasmática en estado de equilibrio dentro de un rango terapéutico adecuado. Intervalo de concentraciones plasmáticas comprendido entre la concentración mínima eficaz y la concentración mínima tóxica.

76 Curso temporal de una dosis Cmax AUC Dosis Cuándo comienza el efecto? Cuál es la intensidad del efecto? Cuánto dura el efecto?

77 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Concentración plasmática en estado de equilibrio Con fármacos de cinética de eliminación orden uno Pauta posológica: misma dosis (dosis de mantenimiento) repetida a intervalos fijos o constantes consigue que el estado de equilibrio se alcance tras unas 4-5 veces el tiempo de vida media del fármaco. (Modificado de

78 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Estado de equilibrio = dosis administrada reemplaza exactamente la cantidad eliminada de la dosis anterior. Cp en equilibrio = Dosis/CL

79 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Ejemplo 1 dosis da lugar a una Cp de 100 ng/l Tiempo en t1/2 Cp tras la dosis Cp transcurrida t1/ , ,5 93, ,75 96, ,875 98,

80 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Cuándo establecer el intervalo? Fármacos de cinética orden uno Fármacos con t ½ entre 4-24 h El intervalo se hace coincidir con la vida media Fármacos con t ½ < 4 h Lo anterior es imposible en la práctica clínica Varias opciones: Formas farmacéuticas liberación controlada Infusión intravenosa Aumentar la dosis y alargar el intervalo. Fármacos con t ½ > 24 h 1 dosis diaria para evitar fallos en el cumplimiento Puede ser necesario dar una dosis inicial (de carga o ataque)

81 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Para fármacos con cinética de eliminación orden cero La curva de concentraciones plasmáticas nunca se estabiliza en un determinado nivel máximo la concentración plasmática puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra más fármaco del que el organismo puede eliminar.

82 Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Para fármacos con cinética de eliminación orden cero Administrar exactamente la misma cantidad que el organismo elimina Monitorización de la dosis debido al riesgo de acumulación!

83 Dosis inicial Ricardo Brage e Isabel Trapero - Lección 3 Dosis superior a la de mantenimiento y que conlleva un aumento de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad Dosis de inicial (mg/kg) = Vd (l/kg) x Cp en equilibrio(mg/l) Si se desea alcanzar más rápidamente el estado de equilibrio (