Farmacocinética: curva en el tiempo de un fármaco introducido a un organismo vivo.

Transcripción

1 Clase 3 Farmacología 27 de Marzo BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS 1 Farmacocinética: curva en el tiempo de un fármaco introducido a un organismo vivo. El fármaco para llegar al órgano blanco y ejercer su acción debe ser administrado, sin importar la vía. Todo fármaco y una parte de él (biodisponibilidad del fármaco) sale y se distribuye en el organismo. Así, parte de él se va al órgano donde ejercerá su acción (farmacodinamia), mientras que la parte restante se fijará en otros tejidos (es decir, sufrirá un proceso metabólico antes de su excreción). Efecto de primer paso: son las sustancias que antes de ejercer su efecto terapéutico pasan por el Hígado antes de distribuirse. Un ejemplo de esto son los fármacos administrados por vía oral, en los cuales una menor disponibilidad del fármaco, ya que pasa por el Hígado y luego se devuelve para ejercer su acción (recordar que en la vía sublingual no hay efecto de primer paso por lo que la biodisponibilidad en esta vía es mayor). BIOTRANSFORMACION: Tanto la biotransformación como la excreción de fármacos determinan parámetros farmacocinéticos que pueden ser medidos: Vida media de eliminación: tiempo que transcurre para que la concentración máxima de un fármaco disminuya a la mitad en un individuo. Depuración (clearence) (CL): volumen de plasma que es limpiado de un fármaco por unidad de tiempo. Es la cantidad de fármaco sacado de la circulación y eliminado del organismo(en ml/minuto) BIOTRANSFORMACION Proceso que sufre el fármaco para modificarse y ser hidrofílico para facilitar su excreción, es decir, trasformar moléculas en sustancias más polares para hacer más fácil su eliminación (proceso activo). No necesariamente el fármaco se inactivará en el hígado, hay fármacos que se ingieren en forma inactiva y el hígado los puede transformar en metabolitos activos (efecto inverso), aumentando su efecto terapéutico dependiendo del tejido. Sin embargo, la mayoría de los fármacos son los que se inactivan para detener su efecto terapéutico. Efectos del fármaco: aumentar (metabolitos activos) disminuir (metabolitos inactivos): la mayoría de los fármacos se inactivan. inactivarse

2 activarse (bioactivación): los fármacos bioactivos aumentan el efecto del fármaco que ya esta activo. Otras drogas pueden modificar la biotransformación de un fármaco (por interacción con este) También puede haber biotransformación en otros órganos (aparte del hígado) dependiendo del fármaco, siempre que exista un sistema enzimático capaz de transformar fármacos. Ejemplos: Riñón Sistema GI Pulmones Y otros sitios específicos donde actúe el fármaco. El organismo normalmente destoxifica (hormonas, nutrientes, fármacos, etc.) transformando cualquier sustancia en el organismo para lograr eliminarla. Esto ocurre a través de: Mecanismos de detoxificarcion bioquímica: ( es el principal!) ocurre por un equipo enzimático que transforma sustancias xenobióticas (biotransformación o metabolismo). Mecanismos de detoxificacion fisiológica: generalmente para eliminar sustancias altamente irritativas y desintoxicar el organismo (Ej: a través del vomito y diarrea). Órganos o tejidos también pueden destoxificar almacenando sustancias toxicas en sus tejidos, evitando que pasen a la sangre y produzcan un daño fisiológico. También por emuntorios y excreciones (orina, heces, sudor y aire espirado). La Biotransformación de fármacos (sustancias xenobióticas) tiene como función principal la inactivación à tratar de que el fármaco se inactive y de esta forma sea eliminado del organismo. Lo que hace es transformar esta molécula para eliminarla: Haciéndola mas hidrosoluble Mas ionizada (más fácil excreción) Mientras menos ligado a proteínas esté, más fácil eliminación. Esto conlleva a que los metabolitos tengan menos capacidad de atravesar membranas y poder ser eliminados por los diferentes procesos fisiológicos del organismo (dependiendo del fármaco). Se realiza en: Hígado (principal órgano biotransformador) Células que tengan un sistema enzimático capaz de biotransformar moléculas (como células intestinales, riñón, bazo, gónadas, placenta, epidermis, sangre). 2

3 Los metabolitos deben ser eliminados rápidamente, para esto utilizan equipos enzimáticos, siendo el principal el Sistema microsomal, que permite la biotransformación de estos metabolitos para su excreción. El sistema microsomal enzimático (citocromo p-450) biotransforma sólo compuestos xenobióticos; las enzimas son moléculas proteicas pero con características lipídicas que entran en microsomas o en el retículoendoplásmico, dependiendo de sus características. Las enzimas de este sistema son principalmente: Esterasas, Reductasas, Oxidasas y glucuroniltransferasas. Existen otras enzimas (enzimas no microsomales) que también tienen la capacidad de biotransformar fármacos para eliminarlos del organismo: en sistemas retículoendotelial (endoplásmico) principalmente del hígado y pulmón. a nivel del plasma, donde hay enzimas que circulan con la sangre y tienen la propiedad de biotransformar. en el citoplasma de células hepáticas en las mismas mitocondrias hay enzimas que no forman parte del citocromo p-450. Función de ambos sistemas enzimáticos: transformar compuestos o metabolitos liposolubles en sustancias más hidrosolubles para ser más fácilmente eliminados, excretados o depurados por el organismo. Fases del proceso de biotransformación Hay fármacos que son eliminados por fase I y otros que necesitan pasar además por una fase II: Fase I: (o de grupos funcionales): ocurren reacciones de oxidación (oxidasas), reducción o hidrólisis, las que forman metabolitos activos (estos deben pasar por la biotransformación de fase II para ser eliminados por el organismo), inactivos o poco activos (estos últimos los mas abundantes). En esta fase se adicionan grupos químicos pequeños (como OH, COOH, NH2+, etc.) para llevar a cabo la transformación del fármaco, ya sea inactivándolo o disminuyendo su actividad (y pasar a fase II para que acá se le agregue un grupo químico que lo inactive totalmente). Fase II (de biosíntesis o de conjugación) ocurren reacciones de conjugación (agregar ciertas moléculas que se unen con el metabolito activo) produciendo metabolitos inactivos o hidrosolubles. La conjugación sólo se lleva a cabo con metabolitos activos producidos en la fase I y que pasan a este para ser eliminados. En esta fase se agregan moléculas de: ácido glucorónico, glicina, sulfato, etc. No hay fármacos que pasen directo a la fase II, pero si hay fármacos que están en la fase I y son eliminados en este (siempre y cuando estén totalmente inactivos). Pero si el fármaco está ligeramente activo después de haber pasado por la fase I, aún así debe terminar en la fase II para ser excretado (sobretodo si es xenobiótico). 3

4 El citocromo p-450 es el principal biotransformador de sustancias xenobióticas, pero hay otros sistemas no microsomales que pueden tener un papel importantes dependiendo del fármaco. El citocromo inactivado en la membrana puede activarse por sistemas catalíticos que se unen al fármaco y así traspasan electrones, permitiendo la biotransformación. Este proceso permite que el fármaco se modifique, adicionándole ciertos grupos, iones y oxigeno para que el citocromo pueda adoptar otro tipo de moléculas del fármaco. La doga llega al sistema microsomal y necesita de: Fármaco llegue al sistema O2 NADPH (dador de hidrogeniones) H+ Estos nos dan un fármaco leve o totalmente modificado: Fármaco + O2 NADP+ Agua Fase II: las moléculas se unen al metabolito activo y lo transforman a una molécula mas hidrosoluble o más ionizada y de esta forma el fármaco es excretada por el organismo. EJ: aspirina (ácido acetil-salicílico) à en la fase I se le adicionan grupos OH à se transforma en acido salisílico (con esto disminuye su actividad en comparación con la aspirina, pero igual ejerce su acción antiinflamatoria no está inactivo -), por lo que requiere de una fase II à adición de ácido glucurónico (aquí queda inactivo para poder ser excretado vía renal). Es decir, es una molécula que pasa por la fase I pero no es eliminada en ésta y debe pasar a la fase II para ello. Factores que modifican la metabolización del Fármaco Factores ambientales Edad (por la función hepáticaà enzimas en el recién nacido son inmaduras, no tienen una capacidad del 100% de eliminar metabolitos,y, en ancianos, mayores de 60, la capacidad enzimática disminuye) Sexo (mujeres más sensibles al alcohol por diferentes enzimas metabólicas) Factores genéticos (razas que carecen de enzimas o tienen un complejo enzimático mayor, como los asiáticos que resisten menos el alcohol (según el profe resisten más O_ó)) Estados nutricionales (como el raquitismo, disminuyen la biotransformación de fármacos) En cuadros patológicos (cirrosis, insuficiencia hepática, etc.) Un fármaco no tiene un efecto terapéutico dado porque hay múltiples factores que modifican la respuesta farmacológica y la biotransformación del fármaco (estos factores dan variabilidad a la respuesta terapéutica fisiológica, desde su absorción a su eliminación). 4

5 Hay fármacos inductores enzimáticos: fármacos que se administran, principalmente por motivos terapéuticos, que tienen la propiedad de aumentar los niveles enzimáticos (actúan sobre el citocromo p-450) à este efecto disminuye la actividad y función de otros fármacos (interés clínico del por qué preguntamos los fármacos que está tomando el paciente, para modificar o no la dosis a administrar). Dependiendo de si el fármaco produce metabolitos activos o inactivos, el poder inductor del fármaco va a variar. Si el metabolito del fármaco es inactivo, el poder inductor del equipo enzimático va a disminuir su intensidad y/o duración del fármaco cuyo metabolito es inducido (EJ: barbitúricos), pero si el metabolito del fármaco es activo, la inducción enzimática será mayor (aumento de la actividad del fármaco y de sus procesos activos gracias al proceso enzimático potenciado) à esto es importante por el rango terapéutico, porque si aumenta esta actividad terapéutica corremos el riesgo de aumentar también su toxicidad. EJ: el alcohol. Inhibidores enzimáticos: Disminuyen la capacidad enzimática del organismo, pueden aumentar la vida media del fármaco y así su actividad farmacológica, disminuye la capacidad enzimática (es decir, no se biotransforman de forma rápida). Hay que saber cuáles fármacos son inductores y cuales inhibidores (cuando se dan fármacos en conjunto) à importancia clínica: para recetarlos dependiendo del caso. El paciente podría tener otros fármacos y se deben saber sus características para saber que administrar, ya que dentro de sus efectos negativos están el aumento de la toxicidad o de la patología (es el riesgo de aumentar las dosis para un mayor efecto terapéutico). Consecuencias clínicas: La Inhibición enzimática aumenta vida media del fármaco à aumenta su actividad farmacológica. Puede producir el efecto de acumulación farmacológica (el paciente no sabe que el fármaco se reacumula y aumenta su vida media, manteniéndose en la concentración plasmática), también se disminuye la capacidad enzimática si está el inhibidor y se produce la acumulación. 5 Otros factores que pueden modificar la acción del fármaco: Fármacos autoinductores: fármacos que aceleran su propio metabolismo. Por ejemplo, hay poblaciones genéticas con mayor capacidad enzimática: acetiladores rápidos o lentos (capacidad de biotransformar compuestos en forma más rápida o lenta). Hay fármacos que producen metabolitos tóxicosà se debe conocer la cantidad de fármaco que se puede biotransformar. Ej: El paracetamol no puede sobrepasar la ingesta de 2 gramos por día, porque se transformará en un metabolito toxico que producirá necrosis hepática. Hígado: único órgano al que le llega la sangre arterial sistémica y venosa portal. Además, tiene un abundante sistema microsomal que permite clasificarlo como el principal órgano biostransformador.

6 Llega la sangre venosa portal: esta sangre sufre un efecto de primer paso, es decir, pasan por el sistema microsomal antes de ejercer su acción terapéutica (Ej: fármacos por vía oral), mientras que el fármaco en la sangre arterial ya ha hecho su efecto terapéutico (y van al proceso de biotransformación). Por otra parte, el hígado tiene la propiedad de secretar bilis por la que también se excretan metabolitos que producen à circulación enterohepática. En esta circulación podemos encontrar fármacos (que salen por el conducto biliar) con metabolitos activos que se secretan por la vía biliar y llegan al intestino, donde un porcentaje de ellos puede ser reabsorbido y otros hidrolizados por glucuroniltransferasas del tracto GI. Todo lo que se excreta por vía biliar lo hace por heces y no por la orina. Excreción: proceso por el cual todos los compuestos endógenos y exógenos son movilizados del organismo y sacados al exterior. La principal condición para que se excretado un xenobiotico es que sea POLAR e Hidrosoluble, principal condición para que una sustancia para ser eliminada del organismo. Principales vias de excreción: La principal vía de excreción es la Vía Renal, pero no es la única por la cual un xenobiotico o un metabolito puede ser excretado o eliminado. -V.Pulmonar -V.Biliar -V.Lactea -Piel: El ajo es excretado por la piel. -Saliva: Algunos farmacos pueden ser eliminados por esta vía. 6 Vía renal: El riñon esta ubicado en la cavidad retroperitoneal, esta unido por el musculo Coa, tiene caracterististicas histologicas: la corteza, la médula donde se origina la orina gracias a los tubulos colectores, al glomerulo que es el que inicia la recolección de los liquidos y metabolitos de el organismo los cuales sufren en el tiempo la capacidad de ser reabsorbidos a traves del tubo proximal del asa de henle, el tubulo distal y la recolección en los conductos colectores y estos a su vez en la pelvis, caliz y finalmente en la orina. La hemodinamia renal entrega datos importantes de los fármacos. Se debe saber que los riñones reciben aproximadamente el 20% de el gasto cardiaco, es decir, el volumen minuto que el corazón es capaz de bombear, es decir mas menos 1,1 ml por minuto. El 20 % de ese plasma es filtrado por el riñón, es decir, mas menos 125 ml por minuto, 180 litros diarios, esto es lo que se considera como el (imput???) de filtración glomerular, es la capacidad del glomérulo de producir la depuración de sustancias metabólicas. Luego excreta un volumen de orina de 1,5 a 2 litros por día que es la capacidad fisiológica del riñón. A

7 través de esta capacidad fisiológica del riñón, uno puede medir la capacidad de eliminación renal de un individuo. Normalmente se hace para medir funcionalidad del riñón y para detectar enfermedad; lo hacemos a través de un indicador que es una molécula xenobiótica, la creatinina, y por medio de ella se puede medir la funcionalidad del riñón, porque si uno tiene un valor aproximado de 130ml/min (depuración renal normal), uno administra una dosis conocida de creatinina al paciente y sabe exactamente lo que debe tener de cantidad normal de creatinina en la orina, si la cantidad es menor o mayor uno diagnosticará insuficiencia renal. La función principal del nefron es aclarar o depurar (índice de depuración) el plasma sanguíneo, excretar metabolitos de todos los nutrientes como urea, creatina, acido úrico, iones, que el organismo debe eliminar, y esto lo hace por filtración glomerular, por filtración tubular por secreción tubular, así esas sustancias son eliminadas del organismo. El principal mecanismo es la filtración glomerular la que elimina prácticamente todos los líquidos, todas las sustancias que pasan por el nefrón son francamente eliminadas, pero si así no fuera, el organismo quedaría prácticamente (un adjetivo que no se escucha) porque todo pasa por gradientes de concentración y presiones osmóticas entre la arteriola y la capsula de Bowman por eso hay procesos de reabsorción en el túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal que reabsorben todas las sustancias que el organismo requiere, van siendo absorbidos por gradiente de concentración para llegar a ser eliminado solo lo que el organismo requiere eliminar. Toda aquella sustancia útil para el organismo como iones (K,Cl,Na ) son reabsorbidos por mecanismos de transporte en el recorrido tubular. El líquido final es lo que se conoce como orina. Y es la eliminación total de lo que no se quiere retener. Entonces por la filtración glomerular pasa todo, excepto las macromoléculas, ya que los poros de la arteriola son enormes, pero de esta gran absorción se genera la reabsorción de gran cantidad de moléculas, líquidos, iones y si son liposolubles pasan por difusión y si no son liposolubles pueden pasar por transporte activo a nivel tubular. Si uno cambia el ph uno puede facilitar la excreción o inhibir la excreción de algo y esto es lo que pasa cuando en procesos de intoxicación uno quisiera aumentar la excreción de un fármaco es solamente acidificando o basificando la orina, es decir se aplica el concepto de atrapamiento iónico, cuando uno cambia el ph uno puede transformar una molécula, o la ioniza o la no ioniza si uno quiere que se reabsorba o no. En el fondo cambiando el ph de la orina uno puede eliminar ciertas sustancias; como: En orina ácida uno favorece la eliminación de metabolitos o drogas alcalinas y reabsorbe drogas ácidas (es un método que se usa en la intoxicación por anfetaminas que es alcalino, cloruro de amonio sirve para acidificar la orina), al contrario uno debe alcalinizar la orina ante intoxicación por ácido acetilsalicílico (común en niños, uno alcaliniza la orina con bicarbonato de sodio, haciendo alcalina la orina y se elimina rápidamente el metabolito ácido). Entonces por el primer filtrado pasa de todo y va a depender de flujo sanguíneo, de la contracción de la arteriola aferente y eferente y de esa manera uno puede aumentar o disminuir el filtrado y eso entonces esta relacionado con la patología renal, que esta muy de la mano con la excreción de fármacos, entonces, generalmente en pacientes renales las dosis deben ser modificadas por las características de un proceso patológico en glomérulo y su efecto en la filtración. 7

8 Otros factores que van a afectar a la eliminación del fármaco: unión a proteínas del plasma, tamaño menor a 40 Armstrong (no pasan macromoléculas a no ser que sean disminuidas de tamaño). Oralmente ocurre por gradiente de presión hidrostática u osmótica, que hace que la mayor cantidad de sustancias de la arteria aferente pase a la capsula de Bowman por estas diferencias de presiones entre la arteria y la capsula. el proceso de la filtración glomerular no es ni saturable, ni selectivo, entonces todo pasa a través de él, en cambio, en la reabsorción tubular existe mayor selectividad y con canales, por lo tanto saturable. Finalmente el ph de la orina normal es entre 4-5 y hasta 8 y puede ser modificado, como ya se dijo. Las funciones normales del riñón van a ser: regular electrolitos, retirar productos de desecho, regular presión arterial, producción de eritropoyetina, secreción de vitamina D3, gluconeogénesis (en corteza renal). Vía de excreción pulmonar: Función oxigenar y retirar anhídrido carbónico de la sangre como sistema de depuración del organismo y por este mismo mecanismo, que tiene gran superficie de eliminación y gran flujo permite que algunos fármacos puedan ser eliminados. Son eliminados tóxicos gaseosos, volátiles, el alcohol (sin ser metabolizado es eliminado por vía pulmonar) atravesando por gradiente de concentración las membranas alveolares. Factores que modifican la excreción pulmonar: frecuencia respiratoria, gasto cardíaco y coeficiente de partición sangre/aire Vía biliar: el hígado puede secretar metabolitos a través de la bilis algunos son reabsorbidos, por yeyuno, ileon y otros son excretados y eliminados por las heces Vía láctea: importante ya que la madre puede estar tomando fármacos que van a aparecer en la leche afectando al lactante y puede producir daños en ese niño. ph normal de la leche materna: , y es altamente lipídica por lo tanto los fármacos liposolubles se disuelven fácilmente en la leche. Por eso hay que recordar a las madres que ciertas sustancias se concentran en la leche como la nicotina pudiendo afectar en el comportamiento del lactante. Otras drogas: Marihuana: no se reporta efectos en el recién nacido. La fenciclina: efecto alucinógeno en el recién nacido Anfetamina: se concentra en leche produciendo irritabilidad e insomnio en la guagua Cocaína: problemas en el recién nacido con efectos excitatorios, irritabilidad y efectos cardíacos pudiendo incluso producir adicción en el bebe. Vía salival: uno puede eliminar algunos tipos de fármacos, importante por aparición de ciertos sabores que pueden molestar al paciente, entonces hay que advertir al paciente sobre estos efectos. Vía de la piel: se eliminan ciertos tóxicos por el sudor, dependiendo del paciente por la cantidad que transpira, el ajo es eliminado por la piel. 8

9 Por último, el concepto de depuración es la capacidad de aclarar o eliminar sustancias por minuto en el cual uno puede calcular el índice de eliminación del fármaco, obteniendo una medida farmacocinética importante para saber si ese fármaco pudiese acumularse o no dependiendo del paciente, si es normal o no, entonces uno puede tener reacciones adversas en este tipo de paciente, son medidas que uno puede matemáticamente calcular la eliminación dependiendo de la concentración en la arteria y la concentración que tiene en la salida a través del hígado o de el riñón midiendo la capacidad de estos de eliminar fármacos (índice de depuración). Uno puede saber exactamente toda la cantidad de fármaco que puede salir en determinado momento. Todos estos datos son útiles para la posología y la cantidad de fármaco que uno administra al paciente. 9