Fisiopatología del Sistema Nervioso

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1 Fisiopatología del Sistema Nervioso Clase Teórica - 07/06/16 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro mvaccaro@ffyb.uba.ar 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

2 ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Se conoce como enfermedad neurodegenerativa al tipo de enfermedades que agrupa a un género de desórdenes cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 2

3 Características Son enfermedades de la sustancia gris caracterizadas por pérdida progresiva de neuronas con cambios secundarios asociados en los tractos de la sustancia blanca. El patrón de pérdida neuronal es selectivo, afectando uno o más grupos de neuronas, mientras que deja otros intactos. La presencia de agregados proteicos que son resistentes a la degradación por el sistema ubiquitina-proteasoma y posiblemente incluyan alteración o saturación en la degradación autofágica de los agregados proteicos resultantes. Estos agregados se conocen histológicamente como inclusiones que a menudo constituyen los marcadores diagnósticos de estas diferentes enfermedades. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 3

4 Inclusiones Enfermedad degeneraiiva Agregado proteico Alzheimer Amiloide Beta Parkinson Alfa-sinucleina Huntington Repeticiones de poliglutamina 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 4

5 Clasificación Clasificación Sintomático/Anatómico Basado en las regiones del SNC que están afectadas Anatomopatológico Basado en los tipos de inclusiones o estructuras anómalas observadas 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 5

6 Enfermedades degenerativas que afectan la corteza cerebral. Es la principal enfermedad degenerativa cortical. Su principal manifestación clínica es la demencia. DEMENCIA: Es la pérdida progresiva de la función cognitiva independiente del estado de atención Independientemente de la etiología, la demencia no es parte del envejecimiento normal y siempre representa un proceso patológico. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 6

7 Enfermedad de Alzheimer Es la causa más frecuente de demencia en el anciano. Se hace clínicamente evidente como un deterioro insidioso de las funciones intelectuales superiores, con alteraciones del ánimo y la conducta. Posteriormente se hacen manifiestas la desorientación, pérdida de memoria y afasia progresivas, indicando disfunción cortical grave En 5 a 10 años el individuo afectado llega a estar profundamente discapacitado, con mutismo e inmóvil. Aunque el examen anatomopatológico del tejido encefálico sigue siendo necesario para el diagnóstico definitivo, la combinación de la valoración clínica con los modernos métodos radiológicos permite un diagnóstico exacto en el 80 a 90 % de los casos. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 7

8 Desarrollo clínico de la enfermedad La primera etapa tiene una duración aproximada de 2 a 5 años. Se observa un paulatino deterioro en la memoria. La persona olvida eventos recientes. La segunda etapa, todos los aspectos de la memoria empiezan progresivamente a fallar. Tiene una duración aproximada de 2 a 10 años. Se producen importantes alteraciones de la función cerebral con aparición de síntomas más preocupantes. Comienzan a surgir problemas de afasia, apraxia y agnosia. La tercera y última etapa, se presenta una amplia y marcada afectación de todas y cada una de las facultades intelectuales. Los síntomas cerebrales se agravan, acentuándose la rigidez muscular así como la resistencia al cambio postural. Pueden aparecer temblores y hasta crisis epilépticas. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 8

9 Afasia-Apraxia-Agnosia Por afasia se entiende dificultad en el lenguaje. La apraxia se refiere a las dificultades que presenta el paciente para llevar a cabo funciones aprendidas. La agnosia consiste en una pérdida de la capacidad para poder reconocer a las personas con las que convive. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 9

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11 Morfología El encéfalo muestra un grado variable de atrofia cortical, marcada por un ensanchamiento de los surcos cerebrales. Las principales anomalías microscópicas que son la base del diagnóstico histológico son: Placas neuríticas. Ovillos neurofibrilares. Existe pérdida neuronal progresiva y finalmente grave y gliosis reactiva en las regiones que soportan las placas y ovillos. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 11

12 Placas neuriticas Las placas neuríticas, consisten en agregados de restos de axones y de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una proteína insoluble, el beta-amiloide. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 12

13 Los ovillos neurofibrilares, se correlacionan estrechamente con la muerte neuronal y el grado de severidad de la demencia, su presencia indica la ruptura del citoesqueleto necesario para el funcionamiento neuronal normal. Ovillos neurofibrilares 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 13

14 Beta-amiloide Las placas neuríticas, consisten en agregados de restos de axones y de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una proteína insoluble, el beta-amiloide (AB). AB es una proteína de aproximadamente 4kDa con una secuencia de centro común pero con un heterogéneo C y N- terminal. La forma más común de AB una llamada AB-40 con 40 residuos de aminoácidos de longitud. AB-42 es una forma menos común de ésta proteína que difiere solo por tener 2 residuos de aminoácidos adicionales en la región C- terminal, está particularmente asociada a la enfermedad. Las placas neuríticas compactas contienen depositos fibrilares positivos con rojo Congo y thioflavina S con ambas proteínas AB-40 y AB-42 presentes. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 14

15 Proteína TAU Los ovillos neurofibrilares se componen de formas hiperfosforiladas de la proteinas asociada al microtubulo, TAU Son frecuentemente encontradas en proximidad a los depositos amieloides y su aparición refleja severidad de la enfermedad, de una manera mayor de lo que lo hace las placas amieloides. Los ovillos neurofibrilares no son especificos para AD, son encontrados en otros desordenes no asociados con la disfunción cognitiva y el daño de la memoria caracteristicos de la AD. Evidencia experimental sugiere que la anormal acumulación de AB desencadena la patologia de la proteina TAU TAU ha sido propuesto como un esencial mediador de la neurotoxicidad inducida por AB. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 15

16 Patogenia La anomalía fundamental en la AD es el depósito de péptido AB que deriva del procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP). La APP es una proteína de superficie celular con un dominio transmembrana único que puede funcionar como receptor. La porción AB de la proteína se extiende desde la región extracelular hasta el dominio transmembrana. El péptido AB es muy propenso a la agregación, primero en pequeños oligómeros, que pueden ser la forma tóxica responsable de la disfunción neuronal, y finalmente en agregados. Tanto los pequeños agregados como los depósitos más grandes desencadenan una respuesta inflamatoria de la microglia y los astrocitos. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 16

17 Genética molecular Las formas familiares de AD han confirmado el papel central de la generación de AB como un paso crítico para, al menos, la iniciación de la patogenia de AD. El gen APP se codifica en el cromosoma 21, (AD es una carácterística final del deterioro cognitivo en estos pacientes). Algunas AD familiares: duplicaciones génicas localizadas en el locus APP del cromosoma 21. Mutaciones puntuales en el gen APP. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 17

18 Enfermedades neurodegenerativas que afectan los ganglios basales y el tronco encefálico Las enfermedades que afectan estas regiones del encéfalo generalmente se asocian a trastornos del movimiento, incluyendo rigidez, postura anómala y corea. En general pueden agruparse en los que se manifiestan con una reducción del movimiento voluntario o con una abundancia de movimiento involuntario. Una de las funciones de los ganglios basales es regular la corteza motora. Los trastornos más importantes de este grupo son el Parkinson y la enfermedad de Huntington 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 18

19 Parkinsonismo Es un síndrome clínico caracterizado por disminución de la expresión facial, postura encorvada, enlentecimiento del movimiento voluntario (bradicinesia) marcha festinante (pasos progresivamente acortados y acelerados), rigidez y temblor de reposo. Este tipo de trastorno motor se observa en procesos que impliquen una lesión en el sistema dopaminergico nigroestriatal. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 19

20 Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo progresivo de la función de los ganglios basales que da origen a combinaciones variables de temblor, rigidez y bradicinesia. Es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Generalmente empieza después de los 50 años de edad, con una prevalencia que aumenta del 4% al 55 en los sujetos mayores de 85 años. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 20

21 Enfermedad de Parkinson El diagnóstico se establece en individuos con signos de parkinsonismo progresivos: Temblor Rigidez Bradicinesia Responden a levodopa, en ausencia de una etiología toxica o de otro origen conocido. Existen formas familiares de PD con herencia autosómica dominante o autosómica recesiva. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 21

22 Morfología Los hallazgos macroscópicos típicos son: Palidez de la sustancia negra y del locus ceruleus. En el examen microscópico: Pérdida de las neuronas, asociada a gliosis. En las neuronas restantes pueden encontrarse cuerpos de Lewis 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 22

23 Cuerpos de Lewis Inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, redondas y alargadas, únicas o múltiples que a menudo tienen un núcleo denso rodeado por un halo pálido. Están compuestos por alfasinucleína. Pueden encontrarse en el núcleo basal de Meynert y en otros núcleos del tronco encefálico, incluyendo núcleo ceruleus y núcleo dorsal motor del vago 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 23

24 Genética molecular Se han encontrado cinco genes claramente asociados a la enfermedad: Cambios en el número de copias en el gen de Alfa-sinucleina (proteína transportadora de lípidos que se asocia con las sinapsis) Mutaciones en el gen que codifica al LRRK2, una quinasa rica en leucina que se estima que contribuye al desarrollo de la enfermedad y causa PD autosomica dominante. Mutaciones de perdida de función del gen que codifica a Parkin, una ubiquitinligasa E3. Mutaciones en el gen de DJ-1, implicada en la respuesta redox Mutaciones en el gen que codifica la quinasa PINK1, que regula la función mitocondrial. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 24

25 Patogenia Se han sugerido varios mecanismos patogénicos a partir de claves genéticas y bioquímicas: UPR (Respuesta de plegamiento anómalo de proteínas) ante el stress por la agregación de alfa-sinucleina Función defectuosa de la degradación por proteasoma y por autofagia selectiva debido a la pérdida de la ubiquitinligasa 3 Parkin. Función mitocondrial alterada causada por la pérdida de DJ-a y PINK1. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 25

26 Levodopa Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia Negra se proyectan al estriado y su degeneración se asocia a una reducción del contenido de dopamina estriatal. La gravedad del sindrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina. Se corrige con el tratamiento sustitutivo con Levodopa, el precursor inmediato de la dopamina. El tratamiento no revierte los cambios morfológicos ni detiene la progresión de la enfermedad El tratamiento tiende a ser menos eficaz con el tiempo y los síntomas se hacen más difíciles de tratar. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 26

27 Enfermedad de Huntington (HD) Es una enfermedad autosómica dominante Se caracteriza clínicamente por trastornos del movimiento (Corea) y demencia progresivos. Se caracteriza histológicamente por degeneración de las neuronas estriatales. Corea: Movimientos espasmódicos, hipercineticos, en ocasiones diatónicos, que afectan todas las partes del cuerpo 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 27

28 Genética molecular El gen HD localizado en el cromosoma 4p16.3 codifica una proteína de 348kD conocida como Huntingtina. En el primer exón del gen existe una extensión de repeticiones CAG que codifica una región de poliglutamina cerca del N-terminal de la proteína. Los genes HD normales contienen 6 a 35 copias de la repetición. Cuando el número de repeticiones aumenta mas allá de este nivel, aparece la enfermedad. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 28

29 Patogenia La pérdida de las neuronas estriatales espinosas medianas conduce a una alteración de la regulación del circuito de los ganglios de la base que modula las eferencias motoras. Estas neuronas normalmente funcionan aminorando la actividad motora, por tanto su degeneración da lugar a aumento de las eferencias motoras que se manifiesta como corea. Los cambios cognitivos asociados con la enfermedad probablemente estén relacionados con la perdida neuronal en la corteza cerebral. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 29

30 Características clínicas La edad de inicio mas frecuente es en la cuarta y quinta década y se relaciona con la longitud de la repetición CAG en el gen HD. Los síntomas motores generalmente preceden al deterioro cognitivo. Los síntomas precoces de disfunción cortical superior incluyen olvidos y trastornos del pensamiento y afectivos, pero el cuadro progresa a una demencia grave. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 30

31 Autofagia selectiva y enfermedades neurodegenerativas Experimentalmente se demostró que la autofagia es beneficiosa en la prevención de la neurodegeneración. Una hipótesis propone que la autofagia elimina agregados de proteínas y cuerpos de inclusión de una manera directa. Un posible mediador de esto podría ser p62/sequestosoma-1. Pueden degradarse selectivamente agregados proteicos y organelas defectuosas o afectadas por la enfermedad, mitocondrias. Implica la participación del sistema de ubiquitinación. 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 31

32 Mitofagia 6/7/2016 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 32