GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Enfoque de las Lesiones Intraepiteliales de Cuello Uterino. Dra. Tinnirello

Transcripción

1 Gin-41 Año Revisión: 0 Página 1 de 11 Introducción El diagnóstico de la patología cervical se basa en la citología, la colposcopia y el estudio histológico de las lesiones detectadas colposcópicamente. Las pruebas para el virus del papiloma humano (HPV) se han incorporado recientemente en la evaluación de mujeres con cambios citológicos menores (ASC-US), permitiendo seleccionar pacientes con necesidad de colposcopia y evaluación histológica. En nuestro país, como en otros países de América Latina y en algunas naciones de Europa, se utiliza la colposcopia como examen ginecológico de rutina junto con el Papanicolaou. Los algoritmos aquí presentados fueron elaborados por la Sección Patología Cervical de la Primera Cátedra de Ginecología del Hospital de Clínicas José de San Martin (UBA) como normativa para el enfoque de las diferentes posibilidades diagnósticas y terapéuticas de las lesiones intraepiteliales del cuello uterino. Pacientes con Atipía de Células Escamosas El sistema Bethesda 2001 subdivide la categoría Atipía de Células Escamosas (ASC) en: Atipía de Células Escamosas de Significado Indeterminado (ASC-US) y Atipía de Células Escamosas que no excluye HSIL (ASC-H). Varias consideraciones sustentan un manejo diferente. En primer lugar, aún entre patólogos expertos, la interpretación de una citología cervical de ASC es la menos reproducible de todas las categorías citológicas. En segundo término, una mujer con un resultado citológico de ASC-US tiene un 5% a 17% de probabilidad de tener un CIN 2-3 confirmado por biopsia, mientras que un CIN 2-3 se identifica en 24% a 94% de las pacientes con ASC-H. Sin embargo, el riesgo de cáncer cervical invasor en mujeres con ASC es bajo, aproximadamente 0.1% a 0.2%. Melnikow y colaboradores revisaron datos publicados entre 1970 y 1996, siendo la probabilidad de progresión de la citología ASC-US a cáncer invasor a 6 meses y a lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) en 24 meses, de 0.06% y 0.25%, respectivamente. Para el programa de pesquisa de Noruega, el riesgo relativo de CIN 2+ dentro de los 2 años posteriores a una citología positiva para ASC-US en comparación con mujeres con citología negativa fue de 15 a 30. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Patricia Giraldez 23/07 08/08

2 Página 2 de 11 En el ensayo ALTS (ASCUS-LSIL Triage Study) el diagnostico acumulativo de CIN 3 en mujeres con ASC-US vario entre 8% a 9% en 24 meses. El porcentaje de CIN 2 ó 3 en la población con ASC-US era de 15.4%, similar a la informada por otros estudios. En un metanálisis conducido por Arbyn y colaboradores, se encontró que, en mujeres con antecedentes de ASC-US, el riesgo de CIN 2+ era de 10% y el riesgo de CIN3+ de 6%, indicando que estas pacientes requieren una mayor evaluación. En el mencionado estudio ALTS, cuyo objetivo fue evaluar distintas estrategias de manejo en pacientes con citología ASC-US y LSIL (1: inmediata colposcopia; 2: seguimiento citológico con intervalos de 6 meses; 3: prueba de captura híbrida [CH2] para HPV de alto riesgo), se observó que una simple prueba de CH2 detectó al 92% de mujeres a quienes finalmente se les diagnostico un CIN 3, refiriendo a colposcopia al 53% del total de la población con ASC-US. Sólo un 1.4% de las mujeres que eran HPV negativas al comienzo del estudio evolucionaron con un CIN 3 en los 2 años de seguimiento. La sola estrategia de seguimiento citológico era igualmente sensible (95%) para detectar mujeres con CIN 3, pero requiere al menos 2 pruebas repetidas de citología a un umbral de ASC- US, refiriendo a colposcopia al 67% de mujeres. El triage con HPV parece al menos tan sensible como la colposcopia inmediata para detectar CIN 3 entre mujeres con ASC-US. El estudio ALTS sugirió que la selección con HPV de mujeres con citología ASC-US es la estrategia mas efectiva, particularmente cuando la citología liquida permite realizar pruebas de HPV réflex, utilizando la misma muestra que la de citología. Enfoque de Pacientes con ASC-US En mujeres con citología ASC-US y signos de atrofia se recomienda repetir un Papanicolaou posterior al tratamiento con estrógenos locales. Las menopáusicas con ASC parecen tener un menor riesgo de CIN 2-3 que las pacientes premenopáusicas. Cuando la citología ASC-US se asocia a un extendido inflamatorio es aconsejable realizar una terapia apropiada con antibióticos antes de repetirlo. Por otra parte, las embarazadas con ASCUS deben ser manejadas como las mujeres no embarazadas.

3 Página 3 de 11 MANEJO DE PACIENTES CON ATIPIA DE CELULAS ESCAMOSAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (ASC-US) PAPANICOLAOU: ASC-US COLPOSCOPIA: PAPANICOLAOU: ASC-US SEGUIMIENTO CADA 6 MESES POR 1 AÑO SEGUIMIENTO CADA 6 MESES POR 2 AÑOS PERSISTENCIA MAYOR DE 2 AÑOS LSIL * PROGRESION DURANTE EL SEGUIMIENTO HSIL o Cáncer TRATAMIENTO * PAC. INMUNOSUPRIMIDAS: (LLETZ / PACIENTES > 25a: O TRAT PREVIOS POR HSIL: PEF MANEJO DE PACIENTES CON ATIPIA DE CELULAS ESCAMOSAS: NO EXCLUYE LESION ESCAMOSA INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (ASC-H) PAPANICOLAOU: ASC-H COLPOSCOPIA: (-) ó LSIL LSIL PERSISTENCIA > DE 2 AÑOS LEC TRATAMIENTO SEGUIMIENTO CADA 6 MESES POR 2 AÑOS ó LSIL * HSIL ó Cáncer * PAC. INMUNOSUPRIMIDAS: (LLETZ / PACIENTES > 25a: O TRAT PREVIOS POR HSIL: PEF PAPANICOLAOU: ASC-H LSIL PROGRESION DURANTE EL SEGUIMIENTO HSIL ó Cáncer

4 Página 4 de 11 Manejo de Pacientes con Lesiones Escamosas Intraepiteliales de Bajo Grado (LSIL) Durante la última década, la tasa de LSIL ha aumentado. En Estados Unidos, la prevalencia de resultados de LSIL fue de 2.9% en los extendidos de citología liquida en Un resultado de LSIL es un buen indicador de infección por HPV. En un metanálisis reciente se informó que la estimación de HPV de alto riesgo entre mujeres con LSIL era de 76.6%. La prevalencia de CIN 2+ identificado por la colposcopia inicial entre mujeres con LSIL es de 12% a 16%. Los datos del estudio ALTS indican que el riesgo de CIN 2-3 es el mismo en mujeres con LSIL y con ASC-US que presentan HPV de alto riesgo. Historia Natural del LSIL El metanálisis de Melnikow demuestra que la progresión del LSIL se incrementa significativamente con la duración del seguimiento. Para el LSIL, el índice acumulativo de progresión a HSIL fue de 6.6% (intervalo de confianza del 95% [IC95]: 1.1 a 12.1) después de 6 meses y 20.8% (IC95: 6.1a 35.6) después de 24 meses. En el estudio de historia natural de Holowaty y colaboradores se estimó para la regresión del CIN 1 en 24 meses una tasa de 44.3% (IC95: 43.0 a 45.5), para la progresión a CIN 3 del 0.6% (IC95: 0.5 a 0.7) y de 0.1% (IC95: 0.0 a 0.1) a cáncer invasor. Por otra parte, por encima de los 10 años, el 87.7% (IC95: 86.0 a 89.5) de las mujeres con CIN 1 presentaron regresión, el 2.8% (IC95: 2.5 a 3.1) progresaron a CIN3 y el 0.4% (IC95: 0.3 a 0.5) a cáncer invasor. En un metanálisis de estudios evaluando la selección de mujeres con LSIL, la sensibilidad de la citología era de 92% (IC95: 84 a 98) con una especificidad de 42% (IC95: 27 a 56). La prueba de CH2 presentó una sensibilidad para CIN2+ de 95% (IC95: 91 a 100) y una especificidad de sólo 33% (IC95: 18 a 48). Ambos métodos de triage mostraban baja especificidad. Los resultados positivos de las pruebas de CH2 para HPV de alto riesgo variaban entre el 58% y 88% y su valor combinado era de 77% (IC95: 67 a 86). En promedio, en las mujeres con LSIL, la prevalencia de CIN 2+ fue del 17% (IC95: 10 a 23) y 12% (IC95: 5 a 19) de CIN3+. En el estudio ALTS, la incidencia acumulativa de CIN 3 en los 2 años de seguimiento entre mujeres con LSIL varió entre 14% y 18%. Se necesitan más estudios para identificar herramientas más específicas para distinguir mujeres con LSIL con verdadero riesgo de progresión de sus lesiones. Las pruebas de tipificación de ADN del HPV (carga viral específica para cada tipo, dirigida esencialmente a HPV 16), la presencia de ARN de HPV de alto riesgo y otros marcadores de progresión

5 Página 5 de 11 son potenciales candidatos. Actualmente no existe información basada en la evidencia que apoye alguno de estos métodos como óptimo. Situaciones Especiales En estudios prospectivos de seguimiento en pacientes adolescentes con LSIL se demostró una regresión muy alta. Del mismo modo que con la citología ASC-US, la alta prevalencia de ADN de HPV en adolescentes con LSIL hace que estos parámetros tengan un valor escaso, por lo que no deben utilizarse en esta población. Algunos estudios han encontrado que la prevalencia de ADN para HPV y CIN 2,3 disminuye con la edad en mujeres con LSIL. Esto sugiere que las pacientes posmenopáusicas con LSIL pueden enfocarse de forma menos agresiva que las premenopáusicas; el triage usando pruebas para HPV resulta muy atractivo. Las pacientes menores de 25 años sin posibilidad de seguimiento constituyen un grupo de riesgo, por lo que se recomienda el tratamiento de estas pacientes. MANEJO DE PACIENTES CON LESIONES ESCAMOSAS INTRAEPITELIALES DE BAJO GRADO (L-SIL) PAPANICOLAOU: L-SIL COLPOSCOPIA: SEGUIMIENTO CADA 6 MESES POR 2 AÑOS Citología reiterada positiva para LSIL y Colposcopía (-) Legrado endocervical LSIL * Procedimiento de electrofulguración o Criocirugía? SEGUIMIENTO CADA 6 MESES POR 2 AÑOS PERSISTENCIA MAYOR DE 2 AÑOS PAPANICOLAOU: L-SIL PROGRESION DURANTE EL SEGUIMIENTO * PAC. INMUNOSUPRIMIDAS: LLETZ / PACIENTES > 25a: O TRAT PREVIOS POR HSIL: PEF HSIL o Cáncer

6 Página 6 de 11 Manejo de Pacientes con HSIL El promedio de informes citológicos con HSIL en Estados Unidos es de 0.7%. La prevalencia de HSIL varia con la edad (mujeres de 20 a 29 años: 0.6%; de 40 a 49 años: 0.2%; 50 a 59 años: 0.1%). Un resultado de HSIL conlleva un alto riesgo de enfermedad significativa (CIN 2+ en el 84% a 97%). Aproximadamente el 2% de las mujeres con HSIL tienen cáncer cervical invasor. Según los datos del metanálisis de Melnikow, se demuestra una probabilidad de progresión de HSIL a cáncer cervical invasor en 24 meses de 1.4% (IC95: 0 a 4.0). La probabilidad de regresión era de 35%. Holowaty encontró una progresión acumulada al cáncer luego de 2 años de 0.3% y 1.6% en mujeres con displasia moderada y grave, respectivamente. Los índices en 10 años eran de 1.2% para displasia moderada y 3.9% para displasia grave. La tasa de positividad de las pruebas de HPV de alto riesgo en HSIL es, en general, mayor a 90%, pudiendo llegar al 100% dependiendo del test utilizado. MANEJO DE PACIENTES CON LESIONES ESCAMOSAS INTRAEPITELIALES DE ALTO GRADO (H-SIL) COLPOSCOPIA: POST- MENOPAUSIA Algoritmo en pacientes postmenopausicas LEGRADO ENDOCERVICAL Negativo o LSIL DISCORDANCIA CITO- COLPO-HISTOLOGICA SIN DESEO DE FERTILIDAD Procedimiento escisional diagnóstico (Cono o LEEP) o LSIL HSIL o Cáncer CON DESEO DE FERTILIDAD Seguimiento cada 4 meses por 2 años

7 Página 7 de 11 MANEJO DE PACIENTES CON LESIONES ESCAMOSAS INTRAEPITELIALES DE ALTO GRADO (H-SIL) DURANTE EL EMBARAZO COLPOSCOPIA: PAPANICOLAOU CONTROL A LAS 28 SEM DE EMBARAZO Positiva HSIL o LSIL CONTROLES CADA 2 MESES HASTA EL TERMINO DEL EMBARAZO Cáncer Trimestre del Embarazo REEVALUACION 6-8 SEMANAS POST- PARTO REEVALUACION 6-8 SEMANAS POST-PARTO PARA DECISIÓN TERAPÉUTICA MANEJO DE PACIENTES CON LESIONES ESCAMOSAS INTRAEPITELIALES DE ALTO GRADO (H-SIL) EN PACIENTES POSTMENOPAUSICAS COLPOSCOPIA: Positiva Legrado endocervical Negativo ó LSIL Discordancia cito-colpohistológica ó LSIL HSIL ó Cáncer Seguimiento cada 6 meses por 2 años Negativo ESTROGENOTERAPIA INTRAVAGINAL Repetir Papanicolaou Procedimiento escisional diagnóstico (Cono o LEEP)

8 Página 8 de 11 MANEJO TERAPEUTICO DE PACIENTES CON LESIONES ESCAMOSAS INTRAEPITELIALES DE ALTO GRADO (H-SIL) BIOPSIA BAJO CONTROL COLPOSCOPICO: HSIL LEEP + LEC post-leep Margenes libres 1º Control al 4º mes post-tto Seguimiento cada 6 meses por 2 años (-) para HSIL CB + LEC (+) para HSIL Conización cervical AP Margen endocervical comprometido con HSIL Control a los 2 meses con CB + LEC Cono insuficiente por mayor patología Estudios (-) Seguimiento cada 6 meses por 2 años Estudios (+) para HSIL Conizacion Cervical / Reconización cervical o Histerectomía? Manejo de Pacientes con Atipía de Células Glandulares El sistema Bethesda 2001 clasifica la categoría Atipía de Células Glandulares menos grave que Adenocarcinoma en 3 categorías: Atipia de células glandulares (ya sea endocervical, endometrial, o células glandulares no especificado de otra manera: ACG NOS); atipía de células glandulares (ya sea endocervical o glandular favorecedora de neoplasia: ACG favorece neoplasia ); y Adenocarcinoma Endocervical In Situ (AIS). La prevalencia de citologías informadas como ACG son poco frecuentes, con un promedio de solamente 0.4% en Estados Unidos en La categoría ACG se asocia con un sustancial riesgo de neoplasia cervical comparada con la categoría ASC o LSIL. Si bien los informes de ACG frecuentemente pueden relacionarse con condiciones benignas (tales como cambios reactivos y pólipos), no es poco común que citologías informadas como ACG se asocien con una neoplasia significativa subyacente, incluyendo adenocarcinomas de cuello, endometrio, ovario y trompa de Falopio. El sistema Bethesda 2001 separa ACG NOS de ACG favorece neoplasia, porque estas 2 categorías representan mujeres con riesgo diferente de tener una enfermedad significativa, ya sea escamosa o glandular. Es mayor el riesgo entre mujeres con ACG

9 Página 9 de 11 favorece neoplasia que entre aquellas con ACG NOS. Las biopsias confirmatorias de una lesión de alto grado (CIN 2-3, AIS, cáncer cervical invasor) se encontraron en 9% a 41% de las mujeres con AGC NOS, en comparación con 27% a 96% de mujeres con AGC favorece neoplasia. Un resultado citológico interpretado como AIS se asocia con un riesgo real muy alto de AIS (48% a 69%) y de adenocarcinoma cervical invasor (38%). En estudios recientes se informó que el 9% a 38% de las mujeres con ACG tienen CIN 2-3, AIS o cáncer, y un 3% a 17% padecen cáncer invasor. La prevalencia y tipo de hallazgos significativos en mujeres con ACG varía con la edad. Aunque la citología ACG se asocia con una variedad de lesiones glandulares, incluyendo neoplasias, el CIN es el hallazgo más común que se reconoce en pacientes con ACG. La enfermedad maligna es menos frecuente en pacientes menores de 35 años que en mujeres mayores. Debido al espectro de neoplasias que se asocia con un resultado de ACG, la evaluación inicial debe incluir colposcopia, evaluación endocervical con citobrush y legrado endocervical, pruebas para HPV y evaluación endometrial. Debido a la alta incidencia de neoplasia y la pobre sensibilidad de las herramientas diagnósticas en mujeres con citología informada como ACG-favorece neoplasia, AIS o repetición de citología por ACG, pueden ser necesarios procedimientos de exéresis a pesar de la negatividad de las pruebas. MANEJO DE PACIENTES CON ATIPIA DE CELULAS GLANDULARES NO ESPECIFICADO (AGC-NOS) PAPANICOLAOU: AGC-NOS COLPOSCOPIA: Legrado endocervical Negativo ECOGRAFIA TRANSVAGINAL Positiva Negativos Seguimiento cada 6 meses por 2 años PAPANICOLAOU: AGC-NOS + Legrado endocervical 1 ó ambos: POSITIVOS

10 Página 10 de 11 MANEJO DE PACIENTES CON ATIPIA DE CELULAS GLANDULARES FAVORECE NEOPLASIA ENDOCERVICAL O ADENOCARCINOMA IN SITU (AGC-ACIS) PAPANICOLAOU: AGC-ACIS COLPOSCOPIA: NEGATIVA Legrado endocervical CANCER NEGATIVO HSIL ó ACIS ECOGRAFIA TRANSVAGINAL POSITIVA NEGATIVOS HSIL ó ACIS Conización Cervical a bisturí frío PAPANICOLAOU: AGC-ACIS + Legrado endocervical 1 ó ambos: CANCER Bibliografía 1. Thomas C. Wright, Jr; J. Thomas Cox; L. Stewart Massad; et al Consensus Guidelines for the Management of Women With Cervical Cytological Abnormalities. JAMA. 2002;287(16): Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BK, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92: Nygard JF, Skare GB, Thoresen SO. The cervical cáncer screening programme in Norway, : changes in Pap smear coverage and incidence of cervical cancer. J Med Screen 2002;9: ASCUS-LSIL Triage Study Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188: Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M et al. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cáncer Inst 2004; 96: Arbyn M, Dillner J, Van Ranst M et al. Re: Have we resolved how to triage equivocal cervical cytology? J Natl Cáncer Inst 2004;96:1401 2

11 Página 11 de Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006;24(Suppl 3):S Wright TC, Massad LS, Dunton CJ et al consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007; Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cáncer Inst 1999;91: Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN. An update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99(Suppl. 3): Bergeron C, Jeannel D, Poveda J, Cassonnet P, Orth G. Human papillomavirus testing in women with mild cytologic atypia. Obstet Gynecol 2000;95: Ferris DG, Wright TC Jr, Litaker MS et al. Comparison of two tests for detecting carcinogenic HPV in women with Papanicolaou smear reports of ASCUS and LSIL. J Fam Pract 1998;46: ASCUS-LSIL Triage Study Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol 2003;188: ) 14. Insinga RP, Glass AG, Rush BB. Diagnoses and outcomes in cervical cancer screening: a population-based study. Am J Obstet Gynecol 2004;191: Jones BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory comparison. Arch Pathol Lab Med :672-81