Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mtor

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1 PONENCIA Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mtor M. Luz Ruiz-Falcó Rojas Resumen. El complejo esclerosis tuberosa es una enfermedad autosómica dominante, de expresividad variable y afectación multisistémica, caracterizada por el crecimiento de tumores benignos denominados hamartomas. Los órganos principalmente afectados son el cerebro, la piel, el riñón, el ojo, el corazón y el pulmón. El 85% de los niños con esta enfermedad presenta manifestaciones neurológicas que, por su gravedad, constituyen la principal causa de morbimortalidad. Las principales manifestaciones neurológicas son la epilepsia, los trastornos del espectro autista y el retraso mental. Se ha demostrado que en el complejo esclerosis tuberosa los genes TSC1 y TSC2 alteran la cascada enzimática mtor, lo que pone en marcha la desinhibición de esta vía. En la actualidad, se valora la posibilidad de recurrir a tratamientos en origen, inhibiendo esta vía. Palabras clave. Astrocitoma de células gigantes. Cirugía de epilepsia. Complejo esclerosis tuberosa. Dieta cetogénica. Estimulación del nervio vago. Inhibidores mtor. Introducción El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad autosómica dominante, de expresividad variable y afectación multisistémica, caracterizada por el crecimiento de tumores benignos denominados hamartomas [1]. Aunque se puede afectar cualquier órgano, los implicados principalmente son el cerebro, la piel, el riñón, el ojo, el corazón y el pulmón [2,3]. El 85% de los niños con esta enfermedad presenta manifestaciones neurológicas que, por su gravedad, constituyen la principal causa de morbimortalidad [1]. Dentro de las afectaciones del sistema nervioso, las más relevantes son: epilepsia, déficit cognitivo, trastorno de conducta y autismo [4-6]. Existe una gran heterogeneidad en la gravedad de los síntomas y el espectro es amplio, desde niños sin epilepsia y con inteligencia normal a niños con epilepsia de difícil control y retraso mental grave. Estos problemas neurológicos son reflejo de las anomalías neuropatológicas características del CET, como los túberes corticales, los nódulos subependimarios, los astrocitomas de células gigantes, los quistes subcorticales y las anomalías de la sustancia blanca, que incluyen las áreas de displasia cortical y las líneas de migración de la sustancia blanca [1,4,7]. Genética La herencia de la enfermedad es autosómica dominante con penetrancia variable. El 65-75% de los casos no tiene historia familiar, y la enfermedad se produce como consecuencia de mutaciones espontáneas (de novo) [4,5]. Se han encontrado mutaciones en dos genes diferentes, el TSC1 (gen de la hamartina, localizado en el cromosoma 9q34) y el TSC2 (gen de la tuberina, localizado en el cromosoma 16p13.3), actuando ambos como genes supresores tumorales [8]. En el 15-25% de los casos no se encuentra mutación en ninguno de ellos [1,2,9], y se desconoce si es porque existen otros genes implicados, porque se trata de mosaicismos [1] o por la existencia de mutaciones en regiones intrónicas que afecten a la expresión de los genes, pero que no sean detectadas por los estudios mutacionales. TSC1 codifica una proteína de 130 kda denominada hamartina. A esta proteína no se le reconoce homología con la tuberina ni con ninguna otra proteína [10]. TSC2 codifica una proteína de 200 kda denominada tuberina, que tiene homología con las proteínas activadoras de la GTP-asa. El complejo que forman ambas proteínas (tuberina y hamartina) interviene modificando señales del ciclo celular, regulando el crecimiento, la migración y la proliferación celular [11]. Se han identificado múltiples mutaciones en cada uno de los dos genes [4]. En TSC1 se han descrito más de 200 mutaciones, y TSC2, aproximadamente 700 [9]. La mayoría de las mutaciones identificadas son pequeñas; en el 38% de los casos son pequeñas deleciones o inserciones, y en el 50% mutaciones puntuales (nonsense, splice-site o missense) [12]. Pero también se han identificado mutaciones más largas y Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España. Correspondencia: Dra. María Luz Ruiz-Falcó Rojas. Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65. E Madrid. mruiz.hnjs@salud.madrid.org Declaración de intereses: La autora manifiesta la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado: Cómo citar este artículo: Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mtor. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S Revista de Neurología Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24 S19

2 M.L. Ruiz-Falcó Rojas Figura 1. Esquema de la patofisiología del complejo esclerosis tuberosa. Las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2, hamartina y tuberina, respectivamente, se unen formando un complejo que actúa inhibiendo la actividad en la vía mtor (mammalian target of rapamycin), que regula múltiples funciones, como la síntesis proteica, la proliferación, crecimiento, metabolismo y supervivencia de las células, y la plasticidad sináptica (Fig. 1). En caso de mutaciones en estos genes, el complejo resultante es anómalo y no ejerce esta función de freno. La desaparición del freno de la vía mtor produce una proliferación celular descontrolada, dando lugar a la formación de túberes corticales. La presencia de estos túberes aumenta la excitabilidad de las neuronas de alrededor. Por otro lado, la desaparición del freno mtor modifica la plasticidad sináptica y la expresión de los canales y receptores neuronales, lo que conlleva un incremento de la epileptogénesis por un desequilibrio entre mecanismos excitatorios e inhibitorios neuronales. Los inhibidores de mtor forman un complejo que evita la fosforilización por mtor de dos sustratos posteriores: S6K1 (una proteína ribosómica normalmente activada por mtor) y 4E-PB1 (un represor de la transcripción del ARN mensajero, normalmente inactivado por mtor) (Fig. 2). Anomalías neuropatológicas reordenamientos genómicos hasta en un 12%. En general, en TSC2 se han encontrado deleciones amplias y mutaciones missense, y en TSC1 es frecuente hallar pequeñas deleciones que dan lugar a proteínas truncadas no funcionales [12,13]. El CET causado por alteración en el gen TSC1 suele ser menos grave y con más frecuencia tiene incidencia familiar [2,10,11]. La proporción de CET causados por TSC2 varía del 55 al 90% según las series. Este tipo se asocia a formas más graves de enfermedad [12], inicio precoz de epilepsia, mayor incidencia de espasmos infantiles y epilepsia refractaria, menor cociente intelectual, mayor número de túberes, y puede asociarse a enfermedad renal poliquística tipo 1, ya que el gen PKD1 se encuentra adyacente al TSC2 (síndrome de genes contiguos TSC2- PKD1). Sin embargo, las investigaciones sobre la correlación genotipo-fenotipo no hallan diferencias significativas en pacientes con mutaciones en TSC1 o TSC2, por lo que no se puede establecer un pronóstico sólo con los datos del estudio genético [1,2]. Relación de la vía mtor con la epileptogénesis Tuberomas corticales Pueden verse en el 80% de los pacientes. Se caracterizan por la proliferación descontrolada de células gliales y neuronas [1,3], y se localizan en la unión de la sustancia blanca y la sustancia gris [7,14]. La mayoría son supratentoriales, aunque un 8-15% de los pacientes desarrolla tuberomas en el cerebelo [3,7]. Son variables en tamaño y suelen ser numerosos. Pueden llegar a ocupar un hemisferio por completo, dando lugar a formas tipo hemimegalencefalia. Histológicamente, las células predominantes son neuronas displásicas grandes, células gigantes y astrocitos dismórficos. Estas neuronas displásicas interrumpen la orientación normal de la corteza cerebral, perdiendo la estructuración normal en seis capas y la arborización dendrítica. En los tuberomas hay un aumento de la excitabilidad ligada a NMDA y una disminución de la inhibición ligada al ácido g-aminobutírico (GABA) [1]. Se pueden diagnosticar intraútero por resonancia magnética (RM) fetal, ya que proliferan desde la séptima a la duodécima semana de edad gestacional. En la RM craneal en neonatos y niños pequeños, muestran aumento de señal en secuencias T 1 y disminución de señal en secuencias T 2. En niños mayores y adultos, se observa hipointensidad en T 1 e hiperintensidad en T 2 y secuencias FLAIR [3]. Con la edad pueden tener una degeneración quística y calcificarse [3,9]. Nódulos subependimarios Los nódulos subependimarios aparecen en el 80-90% de los pacientes con CET [3,15]. Se desarrollan desde S20 Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24

3 Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa la vida fetal, normalmente son asintomáticos y a menudo se calcifican a lo largo de la vida. Son hamartomas que se localizan en la pared de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo, están compuestos por células gigantes y células gliales, y a veces están completamente calcificados. En la RM son nódulos irregulares con señal variable, normalmente hipointensos en T 2 por la calcificación. Los nódulos mayores de 5 mm que se localizan cerca del agujero de Monro, que no están calcificados y que realzan con gadolinio en la RM craneal tienen alta probabilidad de evolucionar hacia un astrocitoma de células gigantes (SEGA). La transformación a SEGA es un proceso gradual, con mayor probabilidad de que ocurra en las dos primeras décadas de la vida [1]. Figura 2. Nivel de actuación de los inhibidores de la vía mtor. Astrocitoma de células gigantes Son tumores benignos de crecimiento lento, formados por células gliales y neuronales. Son lesiones tumorales de la estirpe glioneural, no son auténticos astrocitomas. Es el tumor cerebral más frecuente en pacientes con CET [1,16]. La prevalencia oscila entre el 6-18% de los pacientes con CET [1,6,16, 17]. Histológicamente, tienen gruesas fibrillas y grandes núcleos redondos u ovalados, son tumores muy vascularizados y a menudo contienen numerosas calcificaciones. Los SEGA se diagnostican típicamente entre los 5 y 10 años de vida, y la mayoría de los pacientes que presentan este tumor muestra la sintomatología clinicopatológica entre los 8 y los 19 años [7,17]. Se sitúan en las inmediaciones de los agujeros de Monro, generalmente son unilaterales, pero también pueden ser bilaterales [6]. Su crecimiento a través del agujero de Monro puede causar obstrucción en la circulación del líquido cefalorraquídeo, producir hidrocefalia, hipertensión intracraneal e incluso la muerte [1,9,17]. Se considera que los criterios que debe reunir el SEGA asociado al CET para su diagnóstico preoperatorio son: lesión en la zona de uno o los dos agujeros de Monro, tamaño mayor de 5 mm y que su calcificación sea incompleta. Una vez constatados estos criterios diagnósticos, debe tomarse una decisión terapéutica [16,17]. Otras lesiones neuropatológicas Las líneas de migración de la sustancia blanca se pueden observar desde la superficie de un nódulo subependimario hasta un tuberoma o hasta la corteza cerebral, y desde la superficie ventricular hasta la corteza cerebral. También se han descrito agenesia parcial del cuerpo calloso, áreas de displasia cortical y aneurismas intracraneales [7]. Manifestaciones neurológicas Epilepsia La epilepsia es el síntoma neurológico más frecuente y una de las causas más importantes de morbimortalidad en el CET [18,19]. La prevalencia difiere según las series, apareciendo entre el 60-90% de los pacientes [2,17-19]. El 80% de los pacientes tiene su primera crisis en los tres primeros años de vida [19], frecuentemente como espasmos infantiles o como crisis parciales motoras. También se han descrito casos de inicio prenatal, en la adolescencia o en la edad adulta [2]. El riesgo tardío de epilepsia, sin tener crisis en la infancia, es sólo del 12% [19]. La probabilidad de desarrollar epilepsia después de haber tenido una primera crisis es cercana al 100% [18,19]. La semiología de las crisis puede cambiar con la edad [2]. Puede haber cualquier tipo de crisis durante la evolución. La mayoría tiene inicio parcial, con o sin generalización secundaria rápida. Sin embargo, hay pacientes que también presentan crisis de inicio generalizado. Las crisis parciales preceden, coexisten o se mezclan con los espasmos epilépticos en un gran número de casos. Prácticamente todos los pacientes con espasmos infantiles desarrollan otro tipo de crisis, y más de la mitad de los pacientes presentan múltiples tipos de crisis [18,19]. Los espasmos infantiles no forman parte de un síndrome de West típico, y así no encontramos la típica hipsarritmia y los espasmos son asimétricos en el electroencefalograma (EEG). En el EEG, se pueden ver anomalías epileptiformes focales o multifocales. Durante la fase REM del sueño, estas ano- Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24 S21

4 M.L. Ruiz-Falcó Rojas Tabla. Criterios clínicos y radiológicos para el diagnóstico diferencial entre nódulos subependimarios y astrocitomas de células gigantes. Nódulos subependimarios Astrocitomas de células gigantes Frecuencia 85-95% 6-18% Síntomas y signos clínicos Asintomáticos Signos de hipertensión intracraneal. Empeoramiento de la epilepsia. Signos neurológicos focales. Alteraciones visuales. Acentuación de los problemas cognitivos y conductuales Edad de manifestación Asintomáticos Excepcionales en > 21 años Tomografía computarizada Hiperdensos Isodensos/levemente hiperdensos Resonancia magnética Señal variable. Hipointensos en T 2 si están calcificados. Leve captación de contraste Hipointenso en T 1. Marcada captación de contraste Crecimiento No crecen 3-4 mm/año Diámetro < 5 mm > 5 mm Ventrículos cerebrales Normales Frecuente hidrocefalia Localización Cualquier parte de la pared de los ventrículos laterales y III ventrículo Foramen de Monro con el volumen total de tejido tuberal más que con el número de túberes [22]. Autismo Aproximadamente el 25% de los pacientes con CET tiene criterios de autismo y entre un 40-50% presenta algún criterio del trastorno de espectro autista [6,14,18]. Sin embargo, la prevalencia de CET en el autismo es del 1-4%. La presencia de tuberomas en el lóbulo frontal o temporal, principalmente en el lado derecho, se ha relacionado con aumento del riesgo de padecer trastorno del espectro autista [15]. Sin embargo, la existencia de túberes en hemisferio izquierdo se correlaciona con menor cociente intelectual [22]. Problemas de conducta En el 50% de los niños con CET existe un trastorno por déficit de atención e hiperactividad [1,18,20]. También son frecuentes los trastornos del sueño, rabietas, depresión, ansiedad y conductas agresivas [15,18]. Estos problemas son, sobre todo, más frecuentes en niños con retraso mental. malías tienden a generalizarse. El control precoz de las crisis es crucial y previene el desarrollo de una encefalopatía epiléptica [19]. Retraso mental La mayoría de los pacientes con CET (60-70%) tiene una inteligencia normal, pero pueden presentar alteraciones específicas en la memoria, atención o habilidades ejecutivas. Entre un 30-40% presenta retraso mental profundo (cociente intelectual 20) [1,6,18]. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de retraso mental son: inicio de las crisis en el primer año de vida, epilepsia refractaria y desarrollo de espasmos infantiles. También se han asociado a peor pronóstico cognitivo las mutaciones en el gen TSC2 y la presencia de tuberomas en determinadas regiones [1,20,21]. Las mutaciones en TSC1 se asocian a menor tasa de retraso mental. La edad de inicio precoz de las crisis se correlaciona con el peor desarrollo cognitivo independientemente de la presencia de espasmos infantiles [19]. El número de tuberomas se relaciona directamente con el rendimiento cognitivo, y tener más de siete implica peor pronóstico, aunque recientemente se han publicado varios trabajos que correlacionan el retraso mental Tratamiento de los problemas neurológicos Tratamiento farmacológico tradicional de la epilepsia El tratamiento de la epilepsia en el CET es similar al que se emplea en la epilepsia de otras etiologías, siendo los fármacos antiepilépticos (FAE) la base principal. El hecho de que en el CET haya una disminución de la inhibición ligada al GABA se puede comprobar con la eficacia demostrada por la vigabatrina como FAE en el tratamiento de los espasmos infantiles asociados con CET. Por ello, hoy día se considera que la vigabatrina es el FAE de elección en esta enfermedad, dado que se ha observado respuesta terapéutica hasta en el 94% de los tratados. La respuesta es rápida, normalmente en el plazo de 1-2 semanas. También se ha demostrado su eficacia para crisis parciales. La dosis que se recomienda de inicio es de 50 mg/kg/día, por vía oral, dividida en dos dosis. Posteriormente, se debe incrementar hasta 100 mg/kg/día y, si en cinco días no se ha conseguido el control de las crisis, se debe aumentar la dosis hasta 150 mg/kg/día. Incluso se puede llegar hasta 200 mg/kg/día [23]. La prednisona y la hormona adenocorticotropa se consideran de segunda elección para el tratamiento de los espasmos infantiles en el CET. El ácido S22 Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24

5 Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa valproico y el topiramato pueden ser eficaces si se añaden al tratamiento con vigabatrina en casos refractarios. El clobazam y el clonacepam se utilizan como fármacos de rescate. La lamotrigina puede disminuir las crisis en más del 50% [14]. El hecho de que el pronóstico intelectual de los enfermos con CET se correlacione con el control de las crisis epilépticas conduce a ser agresivos en el tratamiento de la epilepsia. En la actualidad, es frecuente diagnosticar el CET intraútero, ya que los rabdomiomas cardíacos son fácilmente identificables mediante las técnicas habituales de ecografía durante la gestación. Así, algunos autores insisten en la utilidad de tratar con vigabatrina a los lactantes diagnosticados de CET que presentan anomalías en el EEG antes de que aparezcan las crisis [24]. Cirugía de la epilepsia En el CET, la epilepsia es refractaria al tratamiento farmacológico con FAE en las dos terceras partes de los tratados, por lo cual estos pacientes deben someterse precozmente a una valoración de cirugía de epilepsia. En algunos casos, el foco epileptógeno coincide con un tuberoma cortical, en cuyo caso la resección del tuberoma podría resolver la epilepsia. Aun en casos de origen multifocal de las crisis, debe valorarse la posibilidad de que exista un foco predominante, recurriendo siempre a resecar túber y tejido perituberal, ya que es en el tejido adyacente al túber donde se originan con más probabilidad las crisis [9,14,23]. Otros tratamientos no farmacológicos de la epilepsia El estimulador del nervio vago es otra opción no farmacológica para el tratamiento de la epilepsia refractaria. Con esta terapia se objetiva una reducción de crisis del 50% en más del 90% de los pacientes tratados [25]. La dieta cetogénica es otra alternativa terapéutica y actualmente se sugiere que la restricción exclusiva de carbohidratos puede producir beneficios igual que la clásica dieta cetogénica [25]. Es importante conocer, además, que la restricción de carbohidratos inhibe la vía mtor [14]. Tratamiento con inhibidores de la vía mtor Los inhibidores de la vía mtor son un grupo farmacológico que se utilizan en el tratamiento de CET. Hay distintos fármacos inhibidores de mtor: rapamicina (sirolimus), RAD001 (everolimus) y CCI- 779 (tensirolimus) [14]. Algunas publicaciones demuestran la eficacia de este grupo de fármacos en la disminución de los angiomiolipomas renales, los SEGA y la linfangiomiomatosis pulmonar [1,3,14,20]. El tratamiento de los SEGA con inhibidores mtor, dada su actuación al inicio de la cascada enzimática, se podría considerar un tratamiento en el origen del problema. Hoy día se postula la idea de que los SEGA crecen en un nódulo subependimario debido a la proteína de activación ERK (extracelular señal reguladora cinasa) que ésta hiperactiva en los SEGA. No obstante, los datos actuales no nos permiten entender por qué los hamartomas del CET no aparecen al mismo tiempo en todos los órganos. Así, por ejemplo, los angiomiolipomas renales crecen rápidamente en la adolescencia y adultos jóvenes, y los rabdomiomas cardíacos crecen intraútero y, en ocasiones, desaparecen en los primeros meses de vida [26]. Es muy raro que aparezcan SEGA después de los 21 años, pero pueden crecer los ya existentes. En el pasado, sólo se intervenían los SEGA que producían sintomatología; en la actualidad, existe el convencimiento de que, si se intervienen precozmente, la morbimortalidad es menor. El hecho de intentar intervenir precozmente hace muy importante distinguir precozmente los SEGA de los nódulos subependimarios [27,28] (Tabla). Está demostrado que los SEGA, al crecer, pueden empeorar el número y la intensidad las crisis epilépticas, bien por aumento de presión intracraneal, bien por irritación del septo intraventricular. El crecimiento de los SEGA deforma el agujero de Monro, con lo que la resección posteriormente es más complicada. Se recomienda la intervención precoz cuando se comprueba su crecimiento en dos RM cerebrales sucesivas [29-31]. En la actualidad, se incluye el uso de los inhibidores mtor en los protocolos habituales de los SEGA, con la consideración de ser un tratamiento dirigido al origen del problema, pero del que todavía faltan consensos para establecer duración y pautas. Se ha postulado que los inhibidores de mtor podrían ser también útiles en el manejo de la epilepsia. La inhibición de la vía mtor es en sí antiepileptogénica, afecta a la síntesis y densidad de los receptores de glutamato, a la morfología de las dendritas y a los canales dependientes de potasio. La vía mtor regula a largo plazo la excitación e inhibición sináptica, ambos procesos relacionados con la epileptogénesis. En un modelo de ratón con inactivación del gen TSC1 en células gliales, la administración de rapamicina antes del inicio de las crisis previene su aparición, mientras que su manifestación una vez establecida la epilepsia disminuye la frecuencia de las crisis. En otro modelo de CET ex- Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24 S23

6 M.L. Ruiz-Falcó Rojas perimental, se ha demostrado que la rapamicina previene los problemas de aprendizaje. Bibliografía 1. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372: Staley BA, Vail EA, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex: diagnostic challenges, presenting symptoms, and commonly missed signs. Pediatrics 2011; 127: Grajkowska W, Kotulska K, Jurkiewicz E, Matyja E. Brain lesions in tuberous sclerosis complex. Folia Neuropathol 2010; 48: Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of tuberous sclerosis. J Child Neurol 2004; 19: Sparagana SP, Roach ES. Tuberous sclerosis complex. Curr Opin Neurol 2000; 13: Franz DN, Bissler JJ, McCormack FX. Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations. Neuropediatrics 2010; 41: DiMario F. Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2004; 19: Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, Steele DJR, Halpern EF, Thiele E. 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Tuberous sclerosis complex is an autosomal dominant disease, with variable expressivity and multisystemic involvement, which is characterised by the growth of benign tumours called hamartomas. The organs that are most commonly affected are the brain, skin, kidneys, eyes, heart and lungs. Of all the children with this disease, 85% present neurological manifestations that, due to their severity, are the main cause of morbidity and mortality. The most significant neurological manifestations are epilepsy, autism spectrum disorders and mental retardation. It has been shown that in tuberous sclerosis complex the genes TSC1 and TSC2 alter the mtor enzyme cascade, which sets off inhibition of this pathway. The possibility of resorting to treatments applied at the origin, thus inhibiting this pathway, is currently being evaluated. Key words. Epilepsy surgery. Giant cell astrocytoma. Ketogenic diet. mtor inhibitors. Tuberous sclerosis complex. Vagus nerve stimulation. S24 Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-S24