La Hedera helix es una planta trepadora, que se conoce desde tiempos remotos y se le han adjudicado

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3 Eficacia y mecanismo de acción de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vías respiratorias La Hedera helix es una planta trepadora, que se conoce desde tiempos remotos y se le han adjudicado poderes mágicos, así como protectores contra la borrachera, razón por la que figura en la famosa pintura de Velázquez, El triunfo de Baco, conocida como Los borrachos (Figura 1). El extracto de las hojas de Hedera helix se emplea ampliamente por su eficacia para el tratamiento de las afecciones de las vías respiratorias superiores, por su acción broncodilatadora y antitusígena, pero hasta hace muy poco estaba encasillada dentro de la medicina alternativa. Los estudios realizados por el investigador Hanns Häberlein, de la Universidad de Bonn, en Alemania, descifraron las bases moleculares del extracto de Hedera helix (EHH) y su interacción con el epitelio y el músculo liso del árbol bronquial. Actualmente, el extracto de Hedera helix dejó de ser un medicamento de indicación empírica para ser considerado como un agente con mecanismos de acción reconocidos. Este fascículo es una revisión sobre Hedera helix basada, en gran parte, en la conferencia que dio el investigador Hanns Häberlein en abril de 2008 en Buenos Aires ( Figura 1 El triunfo de Baco o Los borrachos, de Diego Velázquez ( ). El dios Baco coloca sobra la cabeza de uno de los borrachos una corona de hojas de Hedera helix. 1

4 Los receptores de membrana celular y su mecanismo de activación La membrana celular tiene dos componentes principales: fosfolípidos, que forman una capa bilipídica, y proteínas, que se intercalan en dicha capa. Las proteínas de membrana cumplen funciones de canales de paso de iones o actúan como receptores moleculares específicos. La función de los receptores permite la conexión entre el ambiente extracelular y la célula, y para ello, los receptores se unen con los ligandos correspondientes en forma exclusiva. Esta unión activa una reacción en cadena en el citoplasma y su respuesta celular. Por lo tanto, para transferir o transmitir información extracelular hacia el interior de la célula, es necesaria la interacción ligando-receptor. Esta interacción cambia la conformación de la membrana formando moléculas intracelulares o segundos mensajeros, tales como la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a partir de la adenosina trifosfato (ATP), que desencadenan la respuesta celular. Receptores β 2 adrenérgicos Los receptores β 2 adrenérgicos están acoplados a la proteína-g y tienen como ligando a la noradrenalina. Al acoplarse el ligando con el receptor β 2 adrenérgico, se activa la vía de la AMPc y esto da como resultado final la relajación del músculo liso (Figura 2). En el caso del árbol bronquial, las respuestas son la broncodilatación, y la mayor producción de surfactante en el epitelio. Las investigaciones de Häberlein demostraron que la distribución de los complejos ligando-receptor no sigue una disposición al azar. El receptor está ubicado en lugares funcionales de la membrana donde se encuentra activado. Tras la interacción ligando-receptor, este complejo se redistribuye hacia una zona (coated pit), donde el receptor queda en estado inactivo. Cuando la concentración de ligandos es alta, la densidad del receptor disminuye, lo que favorece la internalización del complejo ligando-receptor a través de la endocitosis, un proceso por el que la célula engloba en una invaginación de su membrana citoplásmica a grandes moléculas formando una vesícula que se desprende de la membrana celular y se incorpora al citoplasma. Ligando RAβ 2 ATP Figura 2 PG AMPc PKA ADC Canal de Ca++ Ca++ Ca++ Ca++ Fosforilación y salida del Ca ++ del citosol Membrana celular Interacción ligando-receptor y vías de transmisión. El ligando específico del receptor β 2 adrenérgico (RAβ 2 ), que puede ser una molécula de noradrenalina, se une a dicho receptor, lo cual genera una cadena de activación en el citoplasma celular. En primer lugar, se activa una proteína-g (PG) que se desplaza hacia la enzima de membrana adenililciclasa (ADC), que activa la generación de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a partir de la ATP. La AMPc a su vez activa la proteínacinasa A (PKA) que estimula la salida del calcio iónico del citoplasma a través de un proceso de fosforilación. El calcio es conducido dentro del retículo sarcoplásmico o expulsado fuera de la célula a través de los canales del calcio. El resultado es la relajación del músculo liso, en este caso, la broncodilatación. Investigación del fenómeno de internalización El proceso de internalización se pudo documentar mediante inmunohistoquímica. Se efectuó tinción en verde de los receptores β 2 adrenérgicos específicos de la Hedera helix. Para lograrlo, se utilizaron anticuerpos. El primer anticuerpo reconoció al receptor β 2 adrenérgico, y el segundo anticuerpo, que fue sometido a tinción fluorescente verde, reconoció al primer anticuerpo. De esa manera, se pudo observar la distribución normal de los receptores β 2 adrenérgicos en la superficie celular (Figura 3). La hipótesis fue que al tratar esas células con una enorme cantidad de agonistas β 2 como el broncodilatador terbutalina, se debería producir, en función de la alta 2

5 Eficacia y mecanismo de acción de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vías respiratorias Tinción fluorescente Segundo anticuerpo RAβ 2 Primer anticuerpo Figura 3 Identificación de los receptores β 2 adrenérgicos (RAβ 2 ), mediante pruebas de inmunohistoquímica. El primer anticuerpo identifica y se fija al receptor, mientras que el segundo anticuerpo, que fue marcado con tinción fluorescente de color verde, reconoce y se fija al primer anticuerpo. cantidad de complejos ligando-receptor activados, una muy importante internalización e inactivación de los receptores. Efectivamente, después de tratar células bronquiales con 10 µm de terbutalina se constató la internalización de los receptores a través de la visualización de vesículas verdosas. En el siguiente experimento, se trataron previamente las células con 1 µm de α-hederina, que es el compuesto farmacológico más importante de la Hedera helix. Después de 24 horas, se realizó un lavado celular con solución amortiguadora, y seguidamente se agregaron a las células 10 µm de terbutalina. El resultado fue impactante, debido a que, aun bajo una situación de estimulación con terbutalina, la α-hederina inhibió el proceso de internalización (Figura 4). Es decir, la α-hederina aumentó la respuesta β 2 adrenérgica de las células epiteliales pulmonares ya que mantuvo el número de receptores β 2 adrenérgicos activados aunque la célula estuviera muy estimulada. Estimulación de segundos mensajeros por la α-hederina Se ha comprobado una muy baja concentración del segundo mensajero (AMPc) en el músculo liso bronquial, Control, sin tratamiento Figura 4 Despues de agregar 10 mm de terbutalina Identificación de los receptores β 2 adrenérgicos en la membrana celular mediante la tinción de anticuerpos. Las fotomicrografías muestran los distintos pasos realizados para evaluar el comportamiento de la α-hederina. lo cual es previsible en este tipo de células. A estas células, denominadas control, se las trató con 1 µm de terbutalina y se midió la concentración basal del segundo mensajero, que no varió. Esto significa que si no hay condiciones de estimulación, no se producen cambios en la concentración del segundo mensajero. Seguidamente se volvió a estimular con terbutalina y se agregó forscolina, que, al activar la adenilil-ciclasa, aumenta la producción de AMPc, pero en las células pretratadas con α-hederina, el aumento de AMPc fue el 30% mayor. Tomando en conjunto las dos partes del experimento, se observó que la α-hederina, al estimular los receptores β 2 adrenérgicos con el ulterior aumento de producción de AMPc, produjo el aumento de moléculas de surfactante en el epitelio bronquial. El surfactante reduce la viscosidad del moco alveolar. Además, el aumento de AMPc en el músculo liso bronquial generó una cascada que llevó a la disminución del calcio iónico citoplasmático, debido a que fue expulsado de la célula o ingresó al retículo sarcoplásmico. La Hedera helix posee una doble acción farmacológica: efecto secretolítico y efecto broncodilatador. Pretratamiento con a-hederina, lavado y agregado de terbutalina 3

6 Como el músculo necesita calcio para su contracción, se produce el efecto opuesto, es decir broncodilatación. Se aprecia, por lo tanto, la doble acción farmacológica de la Hedera helix: efecto secretolítico y efecto broncodilatador (Figura 5). La α-hederina modifica la redistribución de los receptores Otra propiedad de la α-hederina es su capacidad para redistribuir los receptores β 2 adrenérgicos en la membrana celular. La importancia de esta redistribución es que modifica la actividad de estos receptores. El complejo ligando-receptor inactivado se encuentra en la región denominada coated pit y se caracteriza por su difusión muy lenta. La investigación de Häberlein y su equipo demostró que elevando la concentración de α-hederina, aumentaba la proporción de receptores de desplazamiento rápido y disminuía la de receptores de desplazamiento lento. La diferencia se comenzó a notar a partir de concentraciones de 100 nm de α-hederina, es decir que la respuesta en la velocidad de difusión fue dosis-dependiente de esta molécula. El principal componente de la Hedera helix, la α-hederina, ayuda en forma importante a la difusión del complejo ligando-receptor hacia una mayor activación. A concentraciones de nm de α-hederina, la diferencia entre el aumento de complejos ligando-receptor de desplazamiento rápido y los de desplazamiento lento se amplió a una magnitud que alcanzó significación estadística. Esta experiencia mostró que la α-hederina, el principal componente de la Hedera helix, afecta en forma importante la difusión del complejo ligando-receptor hacia una mayor activación. Componentes de la Hedera helix Efecto secretolítico Reducción de la tos Relajación del músculo liso Broncodilatación HEDERA HELIX (α-hederina) En el extracto puro de Hedera helix se identifican tres saponinas principales: la hederagenina, la a-hederina y el hederacósido C. PKA AMPc Figura 5 RAβ 2 Epitelio alveolar Aumento indirecto de los efectos β 2 -adrenérgicos RAβ 2 AMPc Músculo liso La Hedera helix, a través de su componente, la α-hederina, estimula los receptores β 2 adrenérgicos, que a su vez activan la cascada intracelular que determina mayor producción de surfactante en las células epiteliales bronquiales y genera una cascada similar en el músculo liso, que, al barrer el calcio iónico del citosol, produce broncodilatación. Ca ++ Hederagenina. La hederagenina no posee cadena de azúcares. Los estudios realizados por el profesor Häberlein mostraron que esta molécula no actúa sobre la fisiología pulmonar. a-hederina. La a-hederina es el componente activo más importante del EHH, según se pudo observar en las experiencias realizadas con esta molécula. Hederacósido C. El hederacósido C carece de actividad directa sobre la fisiología bronquial, sin embargo, es muy importante porque actúa como una prodroga que produce un clivaje en la cadena de azúcar de la molécula por acción de esterasas de la sangre, lo que da origen a a-hederina. 4

7 Eficacia y mecanismo de acción de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vías respiratorias Conclusiones de la investigación del extracto de Hedera helix Sobre la base de lo expuesto anteriormente, se pueden resumir las conclusiones sobre la investigación del EHH en la Figura 6. Acción a nivel celular de los principios activos de la Hedera helix La a-hederina y el hederacósico C (prodroga) son las moléculas relevantes de la Hedera helix. La a-hederina aumenta el número de receptores adrenérgicos b 2 activados, con un comportamiento de difusión rápido. La a-hederina inhibe la internalización de los receptores b 2 adrenérgicos bajo condiciones de estimulación. La a-hederina aumenta la respuesta celular de los receptores b 2 adrenérgicos. Epitelio bronquial Aumento del surfactante. Disminución de la viscosidad del moco. Aumento del AMPc Músculo liso bronquial Reducción del calcio iónico del citosol Indicaciones y ventajas del extracto de Hedera helix en relación con otros fármacos Indicaciones El EHH, a través de sus saponinas, la α-hederina y el hederacósido C, actúa sobre los receptores β 2 adrenérgicos para ejercer una acción secretolítica, disminuyendo la densidad y la viscosidad del moco, controlando el síntoma de la tos, y una acción broncolítica, provocando dilatación bronquial, lo que reduce la disnea y mejora la ventilación pulmonar. Por lo tanto, sobre la base de estas propiedades del EHH, surgen dos indicaciones precisas para su empleo en la clínica médica: Catarro agudo de las vías respiratorias altas. Patología bronquial inflamatoria crónica. Ventajas sobre otros agentes Si se compara el EHH con otros agentes farmacológicos como la bromhexina o la acetilcisteína, se observa que estos dos productos poseen acción secretolítica, pero carecen de acción broncolítica. Por otra parte, es bien conocido (y existen publicaciones que lo confirman) que la acetilcisteína tiene ciertos efectos colaterales, como la inactivación de algunos antibióticos a través de la disminución de su concentración plasmática. En cambio, el EHH carece de efectos colaterales y, por su doble acción, constituye una excelente alternativa para el tratamiento de la tos. En este aspecto, se puede decir que el EHH ataca las causas de la afección, en lugar de los síntomas. Figura 6 CONTROL DE LA TOS DILATACIÓN BRONQUIAL Acción a nivel celular de los principios activos del extracto de Hedera helix y su efecto en las afecciones de las vías aéreas. El extracto de Hedera helix es una excelente alternativa para el tratamiento de la tos porque ataca sus causas, en lugar de los síntomas. 5

8 Experiencias clínicas con extracto de Hedera helix Estudio multicéntrico en una extensa población Fazio S, et al. (Phytomedicine 2009; 16:17-24) han publicado un estudio multicéntrico abierto que involucró 11 países de América Latina. Métodos. Pacientes con diagnóstico de bronquitis aguda o crónica asociada frecuentemente con un agente infeccioso. Los síntomas fueron hipersecreción mucosa, tos productiva y, ocasionalmente, disnea. Protocolo. Los participantes recibieron EHH en forma de jarabe 3 veces por día y en las siguientes dosis: 0-5 años: 2,5 ml años: 5 ml. > 12 años y adultos: 5-7,5 ml. Al inicio del estudio, se registraron la frecuencia y la intensidad de los síntomas y se realizó un nuevo control al cabo de 7 días. Determinación de la eficacia. La eficacia del tratamiento al término de una semana se evaluó por: a) desaparición completa de los síntomas de tos, expectoración, disnea y dolor torácico al respirar; b) mejoría de los síntomas mencionados, en intensidad y frecuencia; c) sin cambios; y d) agravamiento de los síntomas. La tolerabilidad al medicamento se evaluó de acuerdo con una escala dividida en: muy buena, moderada y escasa. Resultados. Pacientes estudiados y síntomas. En total se incorporaron pacientes, de los cuales el 53,7% tenía menos de 14 años y el 46,3% tenía entre 15 y 98 años, con una mediana de 41,9 años. El 100% de los pacientes padecía tos; el 74,5% expectoración; y el 22,0%, disnea y dolor torácico. Eficacia y tolerabilidad del tratamiento. La Tabla 1 muestra los porcentajes de tolerabilidad y de eficacia del tratamiento y la Figura 1 muestra la respuesta terapéutica para cada síntoma en particular. La eficacia y la tolerabilidad fueron similares, tanto para la población infantil como para la adulta, superando en ambos casos el 95% de pacientes con buena tolerabilidad y desaparición total de los síntomas o mejoría importante. Efectos adversos. La tasa de efectos adversos, principalmente síntomas gastrointestinales, fue del 2,1%. Tabla 1 Grado de tolerabilidad y eficacia del tratamiento Tolerabilidad % Eficacia % Muy buena 96,6 Asintomático o muy mejorado 95,1% Moderada 1,4 Sin cambios 3,3% Escasa 0,8 Agravamiento 0,6% PORCENTAJES 94,0 93,5 93,5 92,5 92,0 91,5 91,0 90,5 90,0 89,5 Figura 1 93,4 92,9 91,2 90,8 Tos Expectoración Disnea Dolor torácico Porcentaje de pacientes que alcanzaron remisión completa o mejoría importante de los distintos síntomas de las afecciones de vías respiratorias altas con el extracto de Hedera helix. Elaborado sobre el contenido del artículo de Fazio S, et al. Phytomedicine 2009;16: Relación entre el extracto de Hedera helix y otros medicamentos administrados simultáneamente. El 60,7% de los pacientes recibió algún otro agente para el tratamiento de los síntomas de bronquitis y el 39,2% recibió antibióticos, debido a la gran tendencia de los médicos en América Latina a recetar antibióticos. No se observaron interacciones entre el EHH y los otros medicamentos, pero hubo menor tolerabilidad al tratamiento, aparentemente por los efectos colaterales de los otros fármacos, especialmente los administrados como tratamiento sintomático. En cuanto a los antibióticos, se observaron resultados similares en los pacientes que los recibieron, que para aquellos que no los recibieron. Esto se debe a que la mayoría de las bronquitis son virales y los antibióticos no proporcionan ningún beneficio. Conclusiones. En la extensa población estudiada, se demostró que el EHH fue muy eficaz para mejorar los sín- 6

9 Eficacia y mecanismo de acción de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vías respiratorias tomas de bronquitis inflamatoria, tanto en adultos como en niños y adolescentes. La tolerabilidad fue muy buena, con baja proporción de efectos colaterales. El agregado de antibióticos no aportó mayor eficacia al tratamiento. Tratamiento de la bronquitis crónica Hecker M, et al. (Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde 2002; 9:77-84) estudiaron una extensa población de pacientes con bronquitis crónica que recibieron EHH. Métodos. Se incorporaron pacientes (el 44,6% eran adultos) con bronquitis crónica que recibieron como tratamiento comprimidos efervescentes que contenían 65 mg de EHH en dosis diarias variables, según la indicación del médico tratante. Se documentó el tratamiento durante un período de 4 semanas y, al finalizar, el médico a cargo evaluó la evolución de los síntomas, la dosis recibida, la eficacia y la tolerabilidad del fármaco. Resultados. El 5,7% de los pacientes interrumpió el tratamiento antes de lo previsto, en casi la mitad de los casos se debió a que los pacientes no necesitaron continuarlo. Del total de pacientes, completaron el seguimiento. Al inicio del estudio, los síntomas fueron: tos, el 99,3%; expectoración, el 85%; disnea, el 43,4%; y dolor torácico, el 34,6%. Al finalizar el estudio, aproximadamente el 90% de los pacientes mejoró los síntomas de tos y expectoración, y el 80%, la disnea y el dolor al respirar. De los pacientes que presentaban un solo síntoma al comienzo del estudio, entre el 38% (disnea) y el 58% (dolor al respirar) se encontraban asintomáticos al finalizar el período de evaluación. El resultado del tratamiento fue considerado por los profesionales como muy bueno para el 51% de los pacientes; bueno para el 40%; regular para el 5,9%; y escaso para el 1% de los pacientes. Las diferencias en el éxito del tratamiento para los síntomas tos y expectoración fueron mínimas entre los distintos grupos etarios. Durante el período de observación, 6 pacientes informaron un efecto adverso. En 3 de los casos (náuseas y eructos), no se pudo descartar la relación causal entre la administración del medicamento y el efecto adverso. Los autores concluyen que el EHH es una buena opción terapéutica para el alivio de los síntomas de bronquitis crónica y puede prevenir las exacerbaciones de la enfermedad. Experiencias en pediatría con el extracto de Hedera helix Los estudios con Hedera helix en la población pediátrica son numerosos y los principales están sintetizados en la Tabla 2. Tabla 2 Experiencias con Hedera helix en pediatría Autor, cita y participantes Protocolo Resultados Gulyas A, et al. Sozial Pädiatrie in Praxis und Klinik 1992; 14: pacientes de 4-10 años con bronquitis obstructiva crónica. Bolbot Y. Drugs of Ukraine (Liky Ukrainy) pacientes de 2-10 años con bronquitis aguda. Estudio unicéntrico abierto. 1-2 cucharaditas de jarabe de EHH, 4 veces por día durante 4 semanas. Estudio multicéntrico comparativo, abierto. Un grupo recibió, según la edad, 5 ml o 10 ml de EHH, 3 veces por día. Otro grupo recibió acetilcisteína entre 100 y 400 mg, 3 veces por día según la edad. Duración del tratamiento: 7-10 días. Completa adherencia al tratamiento. Mejoría o desaparición de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Reducción significativa de la disnea (P = 0,028) y de la tos (P < 0,01). Mejoría significativa de los parámetros espirométricos. La eficacia del EHH fue de muy buena a buena en el 96%. La eficacia de la acetilcisteína fue muy buena y buena en el 79,2%. La tolerabilidad del EHH fue muy buena y buena en el 100%. La tolerabilidad de la acetilcisteína fue de muy buena a buena en el 76%. La diferencia fue significativa a favor del EHH. Los valores espirométricos fueron significativamente superiores para el EHH en relación con la acetilcisteína. 7

10 Autor, cita y participantes Protocolo Resultados Lassig W, et al. TW Päediatrie 1996; 9: pacientes de ambos sexos, de 6-15 años, con bronquitis obstructiva recidivante. Gulyas A, et al. Atemwegsund Lungenkrankheiten 1997; 23: pacientes de años con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Mansfeld H, et al. Münchener Medizinische Wochenschrift 1998; 140: pacientes con asma. Promedio de edad: 7,8 años. Hecker M. NaturaMed 1999; 14: pacientes con enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El 71% tenía < 15 años. Santoro JL. Revista Brasileira de Medicina 2005; 62: pacientes con afección inflamatoria bronquial que requerían expectorantes, mucolíticos y broncodilatadores. El 58% tenía menos de 13 años de edad. Estudio longitudinal de 20 días de duración. El 64% recibió 2,5 ml de EHH, 6 veces por día; el 32% recibió una dosis mayor y el 4% una dosis menor. Estudio aleatorio, doble ciego y cruzado. Dosis diaria de 105 mg de EHH en forma de jarabe o 42 mg en forma de gotas, en ambos casos repartida en 3 tomas. Duración del tratamiento: 10 días. Estudio doble ciego controlado con placebo. Dosis de 25 mg de EHH distribuida en dos tomas o placebo. Estudio de cohorte longitudinal. Los participantes recibieron EHH durante un período de 7-8 días. El 76% recibió las dosis recomendadas; el 12% recibió dosis mayores y otro 12% recibió dosis inferiores. Estudio multicéntrico abierto, no comparativo. Los pacientes fueron asignados a recibir Hedera helix por 7 días (2 a 7 años: 2,5 ml, 3 veces por día; 8 a 12 años: 5,0 ml, 3 veces por día; pacientes de más de 12 años: 7,5 ml, 3 veces por día). Se clasificó al 85,7% de los pacientes como curados o muy mejorados, y la determinación de la tolerabilidad fue muy buena o buena en el 98,2% de los casos. No hubo reacciones adversas y el tratamiento sólo se interrumpió en 3 casos debido a ineficacia. Se produjo una mejoría en los parámetros de función pulmonar en los niños con EPOC, tanto con la fórmula de jarabe como con las gotas del EHH. No se observaron efectos adversos. Al término del tratamiento, se produjo una mejoría significativa en todos los valores espirométricos del grupo EHH. El 86% refirió eficacia muy buena o buena. El 90% manifestó mejoría sustancial o curación de la tos y la expectoración, y el 60% presentó la misma evolución en términos de dificultad para respirar y dolor. El 98% consideró la tolerabilidad como muy buena o buena. En la evaluación general se verificó un descenso del 93,4% del síntoma de la tos al compararse la primera consulta (98,8%) con la segunda (5,4%; P = 0,0001). Hedera helix fue bien tolerada (tolerancia excelente o buena) por el 95,8% de los pacientes y el porcentaje de efectos adversos fue del 2,2%. Comentario final El EHH constituye una alternativa terapéutica valiosa para el tratamiento de las afecciones inflamatorias de las vías aéreas. Su eficacia ha sido comprobada en bronquitis agudas y crónicas, ya que produjo la desaparición o la importante mejoría de los síntomas habituales de estas afecciones. El beneficio acumulado durante muchos años de experiencia empírica del EHH determinó que se investigaran sus mecanismos moleculares, y se ha comprobado que ejerce una doble acción mucolítica y broncodilatadora, lo que lo posiciona ventajosamente con respecto a otras fórmulas. Estas propiedades explican la notoria mejoría que se obtiene con la administración de este producto, asociado con un gran cumplimiento terapéutico. 8

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12 AR 3026 ROE 1916 MAT