AGUDIZACIONES INFECCIOSAS DE LA EPOC: FACTORES DE RIESGO POR AISLAR PSEUDOMONAS AERUGINOSA E INFLUENCIA DE LOS GENES DE VIRULENCIA EN LA MORTALIDAD

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1 AGUDIZACIONES INFECCIOSAS DE LA EPOC: FACTORES DE RIESGO POR AISLAR PSEUDOMONAS AERUGINOSA E INFLUENCIA DE LOS GENES DE VIRULENCIA EN LA MORTALIDAD Investigadora principal: Dra. Concepción Montón Soler Hospital de Sabadell Duración: 2 años

2 1. Resumen Las infecciones (víricas o bacterianas) son una causa frecuente de exacerbación en la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Pero aún existen algunas cuestiones no solucionadas, como por ejemplo el papel real de las infecciones víricas o los factores específicos de riesgo por cada microorganismo en el caso de las infecciones bacterianas, más frecuentes en la EPOC grave (FEV1<50%). Objetivos 1. Estudiar la prevalencia y los factores de riesgo de que los pacientes con EPOC y FEV1<50% presenten infecciones por Pseudomonas aeruginosa. 2. Analizar los factores de virulencia de las diferentes cepas de Pseudomonas aeruginosa y su relación con la gravedad de las agudizaciones de los enfermos. Diseño Se realizará un estudio de seguimiento prospectivo en el que se incluirán pacientes con EPOC y FEV1<50% que cumplan los criterios de Anthonisen (2 de 3) de exacerbación de su EPOC. Serán excluidos los pacientes con infecciones nosocomiales, bronquiectasias conocidas, neumonías o exacerbaciones secundarias de otras causas, inmunodepresión y aquellos pacientes en los que sea imposible obtener una muestra respiratoria. En cada agudización se realizará un cultivo de esputo cuantitativo, PCR para virus y análisis de sangre (con determinación de proteína C reactiva). En caso de aislamiento de Pseudomonas aeruginosa se congelarán 4 cepas para realizar el estudio de policlonalidad, antibiotipia, secreción de Exo-U y quorum sensing factors. A todos los pacientes se les realizará un estudio de 2

3 función pulmonar (espirometría y gasometría arterial) y una TAC torácica en fase de estabilidad clínica. Durante el seguimiento se registrará el número y la gravedad de las agudizaciones, los agentes causales, el uso previo de antibióticos y corticosteroides y su evolución. 2. Resultados Hemos evaluado a 118 pacientes con EPOC grave, 117 hombres y 1 mujer, con media de edad de 69 ± 8 años. El 60% de los pacientes fueron clasificados como EPOC GOLD IV y el índice BODE fue de 5,4 ± 1,6. La extensión de las bronquiectasias en la TAC torácica se evaluó según una puntuación preestablecida, con un valor mínimo de 0, que corresponde a la ausencia de bronquiectasias, y un valor máximo de 24, que corresponde a la afectación de todos los lóbulos pulmonares. No se observaron bronquiectasias en 44 pacientes (37,3%), mientras que 55 pacientes (46,6%) presentaban una puntuación entre 1-4, y 19 pacientes (16,1%) presentaban bronquiectasias más extensas con una puntuación superior a 5. Durante el período de seguimiento, los pacientes presentaron un total de 453 exacerbaciones de su EPOC, en 343 de las cuales fue posible realizar un cultivo de esputo cuantitativo y una determinación de proteína C reactiva. De los 343 cultivos cuantitativos de esputo realizados en las exacerbaciones, hemos hallado 95 muestras de esputo de mala calidad y 248 muestras de esputo de buena calidad (grados IV-V de la clasificación de Murray-Washington), de las cuales 69 cultivos han sido negativos y 179 cultivos han resultado positivos por gérmenes potencialmente patógenos. Los gérmenes aislados con mayor 3

4 frecuencia han sido Haemophilus influenzae, en primer lugar, y Pseudomonas aeruginosa en segundo lugar (tabla 1). Tabla 1. Gérmenes potencialmente patógenos aislados en las exacerbaciones (n=179) Haemophilus influenzae 66 (36,9%) Pseudomonas aeruginosa 35 (19,6%) Streptococcus pneumoniae 33 (18,4%) Moraxella catarrhalis 27 (15,1%) Otros gérmenes 18 (10,1%) Durante el seguimiento se aisló Pseudomonas aeruginosa en 42 pacientes (35%) en una o más ocasiones. Comparando las características clínicas (tabla 2) de los pacientes con algún cultivo de esputo positivo por P. aeruginosa y los pacientes sin ningún aislamiento del mismo, no hemos hallado diferencias significativas en cuanto a edad, hábitos tóxicos (tabaquismo activo, dosis acumulada de paquetes-año, enolismo activo) ni al índice de vacunación (antigripal y antineumocóccica). Tampoco se observaron diferencias en cuanto a las variables relacionadas con la gravedad de la EPOC (índice de masa corporal IMC, FEV1, clasificación de GOLD, índice BODE, oxigenoterapia domiciliaria). La puntuación correspondiente a la extensión de las bronquiectasias en la TAC torácica fue significativamente superior en los pacientes con algún aislamiento de P. aeruginosa. El número de exacerbaciones en los pacientes con P. aeruginosa fue superior en relación con el resto de pacientes. Asimismo fue superior la media de tratamientos antibióticos recibidos, la media de pautas de 4

5 corticoterapia recibidas y la media de días de ingreso durante el seguimiento. La mortalidad fue superior en el grupo de pacientes con algún aislamiento de P. aeruginosa (26% vs. 8%, p=0,012). El análisis multivariante de factores de riesgo de exacerbación por P. aeruginosa mostró que la extensión de las bronquiectasias (OR de 8,34, IC del 95%: 2,28-30) y el número de tratamientos antibióticos (OR 1,17, IC del 95%: 1,04-1,33) se asociaron significativamente con una mayor probabilidad de exacerbación por P. aeruginosa. Tabla 2. Características clínicas de los pacientes con y sin aislamiento de P. aeruginosa Pacientes con P. aeruginosa (n = 42) Pacientes sin P. aeruginosa (n = 76) P Edad 70,28 + 7, ,61 0,45 Tabaco 4,8% 14,5% 0,13 (fumadores activos) Paquetes-año 69, ,37 60, ,98 0,13 Enolismo crónico 2,4% 2,6% 1,00 Vacunación 92,9% 86,8% 0,37 antigripal Vac. 54,8% 44,7% 0,34 antineumocóccica IMC 26,57 + 4,06 28,14 + 4,93 0,08 FEV1 (L) 0,93 + 0,28 1,0 + 0,32 0,19 5

6 FEV1 (%) , ,81 GOLD IV 63,4% 57,3% 0,55 BODE 5,35 + 1,55 5,07 + 1,66 0,41 OCD 58% 42% 0,24 Punt. 3 ± 3,5 1,67 ± 1,86 0,02 bronquiectasias Nº exacerbaciones 5,24 + 4,9 3,07 + 2,81 0,01 Tratamientos 8,62 + 8,9 3,87 + 4,22 0,002 antibióticos Pautas 4, ,2 + 3,9 0,03 corticoterapia Días de ingreso 44, , ,12 0,003 En cuanto a la determinación de proteína C reactiva como marcador de respuesta inflamatoria sistémica, los valores más elevados se observaron en aquellas exacerbaciones con aislamiento de microorganismos potencialmente patógenos, siendo esta diferencia significativa (tabla 3). No obstante, se observaron diferencias en la respuesta inflamatoria sistémica dependiendo del microorganismo causal de la exacerbación. S. pneumoniae y H. Influenzae fueron los gérmenes que produjeron una respuesta inflamatoria sistémica más marcada, mientras que P. aeruginosa produjo la menor respuesta inflamatoria sistémica (tabla 4). Tabla 3. Determinación de proteína C reactiva y cultivos de esputo en las exacerbaciones Cultivos de esputo Episodios Proteína C reactiva * Negativos 69 5,99±6,10 6

7 95 6,88±8,07 Mala calidad 179 8,67±8,02 Positivos *P = 0,027 Tabla 4. Determinación de proteína C reactiva y microorganismos causales de las exacerbaciones Microorganismos Proteína C reactiva * P. aeruginosa 5,34±5,45 M. catarrhalis 6,59±6,97 H. influenzae 10,01±8,51 S. pneumoniae 12,05±8,65 * P=0, Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Como principales conclusiones de los resultados finales obtenidos podemos destacar que la prevalencia de exacerbaciones por P. 7

8 aeruginosa en la EPOC grave fue del 35% y que la extensión de las bronquiectasias y el número de pautas de tratamiento antibiótico recibidas se asociaron significativamente con el riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa. Estas conclusiones tienen una clara implicación clínica en el momento de prescribir tratamiento antibiótico a la exacerbación de la EPOC grave: deberá considerarse P. aeruginosa como agente causal relativamente frecuente, en especial en aquellos pacientes con EPOC grave con bronquiectasias confirmadas a través de TAC torácica y que reciben frecuentes pautas de tratamiento antibiótico. Por tanto, es necesaria la realización de una TAC torácica en fase de estabilidad clínica como parte de la valoración habitual de los pacientes con EPOC grave. Por otra parte, la determinación de la proteína C reactiva como marcador de respuesta inflamatoria sistémica puede resultar útil para orientar sobre el posible microorganismo causal de la exacerbación. 4. Publicaciones X. Pomares, C. Montón, M. Gallego, D. Mariscal, S. Acebo, E. Castañer, J. Vallés, A. Marín. Utilitat de la Proteïna C Reactiva en el diagnòstic i seguiment de l exacerbació infecciosa de la malaltia pulmonar obstructiva crònica greu. XXV Diada Pneumològica de la SOCAP. Barcelona, abril de Annals de Medicina 2007; 90 (supl.3): 17. X. Pomares, C. Montón, M. Gallego, D. Mariscal, J. Vallés, E. Castañar, A. García, A. Marín. Utilidad de la Proteína C Reactiva en el diagnóstico y seguimiento de la exacerbación infecciosa de la EPOC severa. XL Congreso Nacional de la SEPAR. Barcelona, junio de

9 Archivos de Bronconeumología 2007; 43: 62. X. Pomares, C. Montón, M. Gallego, D. Mariscal, E. Castañer J. Vallés, A. Marín. C-Reactive Protein usefulness in diagnosis and follow-up of COPD infectious exacerbations. European Respiratory Society 17 th Annual Congress. Stockholm, September European Respiratory Journal 226s: E1380. M. Sancho, D. Mariscal, E. Castañer, C. Montón, X. Pomares, C. Veigas, J. Vallés, M. Gallego. Influència de les bronquiectàsies a les exacerbacions de la MPOC degudes a Pseudomonas Aeruginosa. XXVII Diada Pneumològica de la SOCAP. Barcelona, març de Annals de Medicina 2009; (en prensa). M. Sancho, D. Mariscal, E. Castañer, C. Montón, X. Pomares, D. Suárez, J. Vallés, M. Gallego. Influencia de las bronquiectasias en las exacerbaciones de la EPOC debidas a Pseudomonas Aeruginosa. 42º Congreso Nacional de la SEPAR. Santander, junio de Archivos de Bronconeumología 2009; (en prensa). 9