TEMA VI ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

Transcripción

1 TEMA VI ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

2 LECTURA OBLIGATORIA Análisis de Supervivencia. En Rial, A. y Varela, J. (2008). Estadística Práctica para la Investigación en Ciencias de la Salud. Coruña: Netbiblo. Páginas Modelos Multivariantes 2

3 TÉRMINOS QUE DEBES DOMINAR Estudios de mortalidad/seguimiento Período de Seguimiento Tablas Kaplan-Meier Probabilidad de Supervivencia Media y Mediana de Supervivencia Curva de Supervivencia Función de Supervivencia Test Log Rank Regresión de Cox Hazard Hazard Ratio Modelos Multivariantes 3

4 En qué consiste? Orígenes en el ámbito médico, en los llamados estudios de mortalidad, cuyo objetivo era predecir el tiempo que un paciente con una enfermedad terminal podría mantenerse con vida, pudiendo estudiarse también el posible efecto de distintos tratamientos. Hoy en día se utiliza en contextos tan variados como el militar, la ingeniería, la industria, la psicología o la economía. Gracias a su utilización los investigadores pueden estimar para intervalos de tiempo determinados la probabilidad que tiene un paciente de recaer de una determinada patología, de que se produzca el alta médica o el tiempo que va a tardar en ser eficaz un tratamiento ; cualquier evento que nos interese modelizar y/o pronosticar. pon EJEMPLOS Modelos Multivariantes 4

5 En qué consiste? La supervivencia viene a ser una medida del tiempo que transcurre hasta una respuesta de interés: recaída, alta médica, manifestación de los primeros síntomas de una determinada enfermedad, etc. Cuando se trata de enfermedades graves, el análisis de supervivencia deriva en la estimación de probabilidades de mantenerse con vida durante determinados períodos de tiempo, informando así del grado de severidad de la enfermedad, algo que menudo se desconoce. ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO. Muchas veces el investigador no puede manipular, ni controlar las variables objeto de estudio, ni tampoco a los sujetos que participan en él, sino que dispone de información relativa a sus pacientes a lo largo de un determinado período de tiempo, que ni siquiera es el mismo para todos. Modelos Multivariantes 5

6 EJEMPLO Trabajamos en una UAD y a lo largo de dos años hemos seguido a 100 sujetos, de los cuales sabemos que algunos han llegado a abandonar su adicción, mientras que otros no lo han hecho o bien desconocemos qué ha sucedido con ellos realmente, bien porque han traslado su residencia o porque han dejado de venir a la consulta. Si el período de registro comprende un total de 24 meses, es probable que dispongamos de datos incompletos para alguno de los sujetos, bien porque causan baja o bien se incorporan más tarde. Como consecuencia, cada sujeto posee un tiempo de registro o seguimiento particular y una información específica respecto a la variable de interés (si ha abandonado su adicción o no, o si ni siquiera lo sabemos. Durante el período de registro es probable que algunos sujetos no hayan sufrido el evento de interés, mientras que otros sí, y es probable también que a algunos sujetos le hayamos perdido la pista. Modelos Multivariantes 6

7 ESQUEMA GENERAL ESQUEMA GENERAL Paciente evento El análisis trabaja con información parcial (casos censurados ) sale (censurado) evento evento muere por otra causa (censurado) n evento Inicio Período de estudio Fin Modelos Multivariantes 7

8 VARIABLES VARIABLES IMPLICADAS RESPUESTA Tiempo hasta que ocurre un evento Tiempo desde la intervención hasta la muerte Tiempo libre de enfermedad o hasta recaída Sesiones de terapia hasta el alta Tiempo hasta acción del fármaco, rehabilitación, etc. Tiempo hasta desarrollo de una enfermedad DE CENSURA Para indicar si se ha producido o no el evento (incluidos aquellos casos que han salido del estudio en el transcurso de éste) Incumplimiento terapéutico Pérdida del seguimiento Efectos secundarios Violaciones al protocolo EXPLICATIVAS Cuya influencia sobre la Respuesta se desea estudiar Diagnóstico al inicio Tipo de tratamiento Dosis Sexo Edad Nivel de deterioro Adherencia Apoyo familiar Modelos Multivariantes 8

9 POTENCIAL Lo verdaderamente interesante es que podemos aprovechar la información disponible de cada sujeto para estimar una función de supervivencia global que se derive en la elaboración de: 1. Tablas de Supervivencia, en las que se recoja la probabilidad de supervivencia para diferentes momentos. 2. Gráficos o Curvas de Supervivencia, donde se puede ver cómo evoluciona la probabilidad de supervivencia a lo largo del tiempo 3. Descriptivos de supervivencia (media, mediana y cuartiles). 4. Contrastes de supervivencia, para probar el posible efecto modulador de una VI. 5. Modelos de supervivencia, poniendo a prueba el efecto conjunto de varias VI o variables explicativas, identificando factores de riesgo y de protección. Modelos Multivariantes 9

10 SUPUESTOS de partida Se trata más bien de supuestos teóricos y no tanto estadísticos. DOS SUPUESTOS FUNDAMENTALES: 1. La censura debe tener un carácter aleatorio; no debe ser una censura informativa. Los datos censurados deben ser representativos de los datos no censurados. No debe existir relación entre las posibles fuentes de censura y las diferentes VI a considerar en el análisis. 2. Proporcionalidad. Los efectos de las VI deben ser constantes a lo largo del tiempo, sin mediar interacción alguna. Ello se traduce en que a nivel gráfico las funciones deben transcurrir paralelas. Modelos Multivariantes 10

11 ANÁLISIS de datos Una vez garantizado el cumplimiento de dichas supuestos se procede al análisis, que comienzan por la elaboración de las denominadas tablas de supervivencia y las correspondientes curvas de supervivencia, junto con el cálculo de descriptivos. La función de supervivencia estimada para dos grupos (p.ej.: con y sin tratamiento) puede ser comparada a través de un contraste estadístico (Log-Rank) También puede ser modelizada, poniendo a prueba el posible efecto de distintas VI (Regresión de Cox). La interpretación de los resultados consiste en conocer la probabilidad de supervivencia de un paciente en un momento o intervalo determinado, su tiempo de supervivencia medio, así como la ventaja o desventaja de poseer una característica o de haber sido sometido a un tratamiento. Modelos Multivariantes 11

12 TABLAS DE SUPERVIVENCIA Para elaborar las tablas de supervivencia y las curvas de supervivencia se suele recurrir al MÉTODO DE KAPLAN-MEIER. Dicho método calcula la supervivencia cada vez que un paciente experimenta el evento, generando las probabilidades en cada momento. Las probabilidades de supervivencia se calculan a partir del número de pacientes en riesgo justo en el momento de producirse el evento. P 7, por ejemplo, sería la probabilidad condicional de supervivencia en el séptimo mes, habiendo sobrevivido los 6 anteriores. Modelos Multivariantes 12

13 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES Tenemos que: P k r k f k es la probabilidad de sobrevivir el k-ésimo mes es el número de casos en riesgo, es decir, que aun no han recaído justo antes del k-ésimo mes es el número de eventos registrados el día k Por lo que se podría estimar P k a partir de la siguiente FÓRMULA: P k = P k-1 [(r k - f k )/ r k ] Modelos Multivariantes 13

14 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES Para cada momento la Prob. de supervivencia se calcula multiplicando la supervivencia en el momento anterior por la tasa de supervivencia en dicho momento. En el denominador tendríamos el nº de pacientes que continuaban en el estudio en el momento anterior (casos expuestos a riesgo) y en el numerador ese mismo valor menos el nº de pacientes que sufren el evento en ese momento. Los valores de supervivencia se calculan sólo para aquellos momentos en los que algún sujeto sufre el evento. En el resto de momentos se asume que la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento inmediatamente anterior. Modelos Multivariantes 14

15 EJEMPLO Nº SUJETO TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES) RECAÍDA (0: NO - 1: SÍ) Modelos Multivariantes 15

16 SE ORDENAN LOS DATOS SEGÚN EL TIEMPO TIEMPO DE SUPERVIVENCIA RECAÍDA PROB SUPERVIVENCIA (MESES) (0: NO - 1: SÍ) Modelos Multivariantes 16

17 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES PRIMERO: ordenar los sujetos en función del tiempo de supervivencia de cada uno. SEGUNDO: calcular la probabilidad de supervivencia utilizando la fórmula P k = P k-1 [(r k - f k )/ r k ] Los dos primeros sujetos que sufren el evento (recaída), lo hacen a los dos meses, por lo que la probabilidad de supervivencia para el segundo mes se puede calcular de manera muy sencilla: P2 = 1 (24-2)/ 24 = Modelos Multivariantes 17

18 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES El cálculo del siguiente valor se hará de forma condicional, calculando una nueva proporción y multiplicándola por la probabilidad del momento anterior. El cálculo de probabilidades para 3 y 6 meses sería: P3 = (22-2)/ 22 = P6 = (19-1)/ 19 = NOTA: sólo es posible realizar los cálculos para aquellos momentos en los que se ha registrado la presencia del evento (2, 3, 6, 7 meses ). En aquellos momentos en los que no se haya registrado (5, 11 meses, ) se asume que la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento anterior. Modelos Multivariantes 18

19 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES Lo que se calcula de este modo es una función de probabilidad, que se materializa en una probabilidad condicional en diferentes momentos o períodos de tiempo. La información puede recogerse en una Tabla Kaplan-Meier e ilustrarse en un gráfico o Curva de Supervivencia. Se puede calcular también la Media, la Mediana y los cuartiles de Supervivencia. Modelos Multivariantes 19

20 TABLA KAPLAN-MEIER Modelos Multivariantes 20

21 CURVA DE SUPERVIVENCIA Modelos Multivariantes 21

22 CURVA DE SUPERVIVENCIA Más que los valores concretos de probabilidad, lo que debe centrar el interés del investigador a la hora de interpretar los resultados es la TENDENCIA OBSERVADA EN LA CURVA Y SU INCLINACIÓN, que informa de la aceleración que experimenta el tiempo con relación a la probabilidad de supervivencia del paciente. EVOLUCIÓN de una enfermedad El tiempo corre demasiado de prisa en algunas enfermedades! Modelos Multivariantes 22

23 ANÁLISIS POR GRUPOS También es posible realizar los cálculos para diferentes grupos, explorando así el efecto de una VI. Tendríamos tantas tablas y curvas de supervivencia como grupos se estableciesen en la VI. Las media y medianas de supervivencia de cada uno de ellos podrían ser comparadas, al igual que las pendientes de las curvas, evaluando con ello su comportamiento diferencial. A nivel estadístico, podríamos acudir a la prueba Log-Rank, para contrastar la hipótesis de igualdad de las funciones. Si no se cumple el supuesto de PROPORCIONALIDAD: Breslow o Tarone-Ware Modelos Multivariantes 23

24 Prob. su pervivencia, S( ANÁLISIS POR GRUPOS Tablas y Gráficos Kaplan-M eier A Tiem po Pro babilidad de Superviv encia 0,70 0, ,34 0,27 1 Permite com parar las curvas de supervivencia para distintos grupos B ,66 0,89 0, ,16 0 Tiem po (t) Modelos Multivariantes 24

25 ANÁLISIS POR GRUPOS Modelos Multivariantes 25

26 ANÁLISIS POR GRUPOS Sin Cirugía (1) Con Cirugía (0) Modelos Multivariantes 26

27 EL TEST LOG-RANK Modelos Multivariantes 27

28 REGRESIÓN DE COX En la Regresión de Cox se intenta modelizar una Función de Riesgo o (Hazard) que se suele representar como t y que vendría a ser el riesgo de fallecer (recaer, ) en el momento t, obtenida a partir del seguimiento de un grupo de sujetos. El modelo general podría ser expresado del siguiente modo: Ln t 1X 1 2 X 2... n X n Modelos Multivariantes 28

29 REGRESIÓN DE COX donde, t es la función de riesgo o Hazard es el valor de una constante que especifica el riesgo basal, en ausencia de cualquier factor o variable explicativa X n son las diferentes variables explicativas cuyo efecto pretende probarse n son los pesos o coeficientes de regresión estimados para cada variable explicativa Modelos Multivariantes 29

30 SIMILAR A LA REGRESIÓN LOGÍSTICA? VIs MÁXIMA VEROSIMILITUD CHI-CUADRADO CONTRASTE DE WALD MÉTODO DE PASOS -2LL No hay R 2 Modelos Multivariantes 30

31 INTERPRETACIÒN El signo de los B Aumenta ó disminuye el riesgo de que se produzca el evento (muerte, recaída, alta, etc.) bajo determinadas condiciones o niveles de la VI?. Hazard Ratio (HR). SPSS los designa como Exp (B). Es un cociente (ODD) entre la Tasa de Riesgo (o Riesgo Relativo) para un sujeto bajo una determinada condición (tratamiento A ), frente a otra (tratamiento B ), con el que se intenta representar el efecto de cada VI. Interpretación del HR: Valores próximos a 1 indican que dicha VI no implica un cambio en la Tasa de Riesgo (numerador y denominador serían iguales). Valores inferiores a 1 implican una disminución del riesgo y, por lo tanto, un aumento de la probabilidad de supervivencia, correspondiéndose con factores de protección y coeficientes B negativos. Valores superiores a 1 se corresponderían con factores de riesgo y coeficientes B positivos. Modelos Multivariantes 31