2. MARCO CONCEPTUAL DE REFERENCIA

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1 2. MARCO CONCEPTUAL DE REFERENCIA 2.1 MACROSOMÍA FETAL La MF se asocia a un aumento en las tasas de: 1) inducción del trabajo de parto, 2) parto operatorio (fórceps, cesárea), 3) detención de la progresión del trabajo de parto, 4) desgarros vaginales y perineales mayores (III y IV grado), 5) daño al nervio pudendo, 6) rotura uterina, 7) hemorragia posparto por inercia uterina, 8) infecciones y 9) hematomas 4,5,8,14,18. Asimismo, los recién nacidos macrosómicos se encuentran en mayor riesgo de: 1) retención de hombro, 2) fractura de clavícula, 3) lesión de plexo braquial, 4) céfalo hematoma, 5) hematoma subdural, 6) equimosis, 7) fractura de cráneo y 8) asfixia perinatal 4,5,8,9, Cabe destacar que posterior a un parto vaginal de un feto macrosómico, aproximadamente 1 de cada 20 mujeres, evolucionaría con un trauma perineal severo 5,19, que lleva a largo plazo, a un mayor riesgo de incontinencia urinaria y anal, además de prolapso de órganos pélvicos. La tasa, así como el tipo de morbilidad neonatal, varía de acuerdo al criterio diagnóstico empleado. Por este motivo, Boulet et al 5, señalan la importancia de sub clasificar a los recién nacidos macrosómicos en tres categorías. En el caso de recién nacidos entre y gramos observaron un significativo aumento en el riesgo de complicaciones asociadas al parto, mientras que los recién nacidos entre y gramos presentaron mayor riesgo de morbilidad neonatal. Por el contrario, un peso de nacimiento mayor a gramos sería un importante factor predictivo de riesgo de mortalidad neonatal 5. Junto con confirmar lo anterior, Riao et al 19 observaron que un peso de nacimiento mayor a gramos, sumado a una talla materna menor a 155 cm, se asociaría a un incremento significativo en la tasa de lesión de plexo braquial. 97

2 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (2) Por lo anterior este investigador ha planteado que en macrosómicos, el riesgo de morbilidad fetal asociado al parto no es constante, y no dependería exclusivamente del peso fetal. Por el contrario, dependería también de factores como la estatura materna, y la necesidad de un parto vaginal instrumental. Por este motivo, sugiere que frente a la sospecha de macrosomía, sería razonable tomar en consideración estas nuevas variables, para así evitar la potencial morbilidad asociada a un parto vaginal 19. Albornoz et al en un estudio realizado en Chile 4, ha respaldado que el punto de corte para definir MF debiera estar en gramos; dado que con este límite se observó 3,12 veces mayor trauma que en los recién nacidos de menos de gramos. Los traumatismos más frecuentemente observados fueron la fractura de clavícula y cefalohematoma; y sólo un porcentaje menor de parálisis braquiales. En relación a la primera, los macrosómicos Grado 1, presentaron 3 veces más riesgo de sufrirla, y con respecto a la última, los Grado 2, presentaron un riesgo 72 veces más alto en comparación a los nacidos con peso normal. Cabe destacar que la macrosomía grado 1, en este estudio, presenta 15 veces más riesgo de muerte asociado al parto en relación a los recién nacidos con peso entre y gramos. Existe evidencia de que la MF estaría asociada a factores tales como: 1) Mayor edad gestacional, 2) Mayor edad materna, 3) Obesidad materna, 4) Diabetes gestacional, 5) Mayor talla materna, 6) Multiparidad, 7) Sexo masculino del recién nacido 4,5,8-12. Estos factores de riesgo se han confirmado en nuestro medio nacional 4,12, y plantean en el origen de la MF, la interacción entre factores genéticos y nutricionales 2. En la revisión de Chauhan et al 6 la biometría fetal medida por ultrasonografía para el diagnóstico de MF plantea valores de sensibilidad de 70% y especificidad de 90%; no obstante existiría una amplia variabilidad de ellos dependiendo del autor. 98 8

3 Considerando la baja morbimortalidad materna asociada a la cesárea electiva, varios autores 2,3,6 han planteado que en un grupo con adecuada prevalencia de MF, utilizar el ultrasonido antes del parto y realizar una cesárea electiva en todos los casos donde la estimación de peso fetal se encuentre por sobre los gramos. 2.2 MODELO DE REGRESIÓN LOGÍSTICA Propósito del modelo regresión logística binaria y función logit El propósito del modelo de regresión logística binaria es predecir la probabilidad de ocurrencia de un suceso definida una variable dependiente que asume el valor de uno cuando ocurre el suceso y cero en ausencia del suceso. La predicción se realiza en función de un conjunto de una o más variables independientes con capacidad explicativa respecto a la variable dependiente. En rigor, la regresión logística es una derivación de la regresión lineal, para situaciones en que la estimación de los valores de la variable dependiente se realiza en términos de probabilidad. Dicha probabilidad del evento que denominaremos p se supone relacionada a predictor(es) X i por la función logit y así tenemos que:, lo que nos lleva a 999

4 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (2) Estimación de parámetros en regresión logística binaria Si se tiene una muestra aleatoria de n perfiles asociados a sus respectivas respuestas y, la función de verosimilitud que estima los parámetros ß del modelo es:, con yi = 0,1 Los parámetros hay que estimarlos mediante el método iterativo de Newton- Raphson Selección de variables y ajuste del modelo de regresión logística binaria La selección de las variables para un modelo de regresión logística puede ser hecho por métodos de selección paso a paso, bien mediante inclusión «hacia adelante» o por eliminación «hacia atrás», o a la selección de variables por mejores subconjuntos de covariables La idea es ir incluyendo o excluyendo, variables hasta lograr el mejor ajuste posible. Una medida de dicho ajuste lo constituye la devianza o lejanía del modelo cuya expresión corresponde a L = 2 ln V, donde V es la verosimilitud del modelo. La devianza para evaluar el modelo ajustado, proporciona el test de razón de verosimilitud (LR) que se define como:, donde l r y l f son estimaciones de máxima verosimilitud respectivamente para el modelo nulo y completo. LR distribuye asintóticamente Ji-cuadrado con grados de libertad igual a la diferencia entre el número de parámetros estimados en los 2 modelos (nulo y completo). 100

5 Otra medida de ajuste del modelo lo constituye la estadística de Wald cuya expresión sería:, donde ß i es el parámetro asociado a la variable independiente X i, y es la desviación estándar asintótica de ß i. En muestras grandes la estadística de Wald produce resultados similares a la devianza. El adecuado ajuste supone que globalmente las predicciones no andarán lejos de la realidad. Existen varias técnicas para verificar la bondad de ajuste, pero para modelos que incluyan al menos una variable cuantitativa la más aceptada es el test de Hosmer-Lemeshow 34,37,39 cuya expresión sería:, donde g es el número de grupos; n k es número de observaciones en el k-ésimo grupo; c k denota el número de patrones de covariables en el k-ésimo decil; entre los c k patrones de covariables y es el número de respuestas es el promedio de la probabilidad estimada Diagnóstico en Regresión Logística Binaria Una vez obtenido el modelo ajustado es necesario verificar el cumplimiento de los siguientes supuestos para el uso del modelo 37 : I) Independencia de las observaciones: Este principio supone que solo hay una observación de cada variable para cada individuo

6 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (2) II) Linealidad del logit: En la valoración inicial de las variables independientes cuantitativas, éstas debieran ser agrupadas, generando puntos de corte, y así estimar para cada punto la frecuencia de eventos (variable dependiente: evento dicotómico), y luego calcular el logaritmo natural del Odds ratio (logit) para cada categoría considerando la primera como de referencia. A partir de la información anterior debiera efectuarse una gráfica y test de tendencia lineal (regresión logística con medianas de categorías de variable cuantitativa) para valorar la adecuada linealidad del logit, en caso de no cumplirse este requisito no debiera introducirse dicha variable en forma cuantitativa en el modelo logístico 34, Otra forma de evaluar este supuesto, una vez estimado el modelo definitivo es realizar un test de ajuste del link de Pregibon (Linktest) ; el cual está basado en la idea de que si la regresión está adecuadamente especificada y existe linealidad en el logit, uno no debiera encontrar variables adicionales al modelo salvo por casualidad. Y así se espera que los valores predichos lineales del modelo ajustado sean significativos (p-valor <0,05) en la regresión logística con la variable dependiente del modelo. Por otra parte si por alguna razón el modelo no está adecuadamente especificado la regresión sobre los cuadrados de los valores predichos lineales resultará significativa (p-valor <0,05). III) Colinealidad de las variables independientes: Si dos variables independientes están altamente correlacionadas hasta el punto que los valores de una sean una combinación lineal de la otra, el análisis de regresión multivariante no podrá llevarse a cabo pues el algoritmo de estimación exige invertir una matriz con determinante nulo 37. En la práctica desde luego es muy poco probable que lo anterior suceda, sin embargo un escenario más probable, es aquél en que se opera con variables altamente correlacionadas. Dicha situación va a producir inconvenientes serios en el modelo de regresión 37,42. Una manera en muchos casos aceptable para determinar cuan

7 correlacionadas están las variables independientes consiste en observar la matriz de correlaciones. En general, se admite, que cuando un coeficiente de correlación entre 2 variables supera a 0,8; la presencia de ambas puede causar problemas de colinealidad en el análisis 37,42. Otra forma de evaluar el problema de la colinealidad, consiste en la realización de una regresión lineal con las mismas variables dependientes e independientes de las consideradas en el modelo logístico y luego con esto; calcular el número, condición, índice de condición y factores inflación variancia centrados (FIV) 39,42,43. IV) Análisis de influencia 37,39,42 : permite detectar observaciones o conjuntos de observaciones que influyen en diversos aspectos del análisis de regresión: estimación de la variable respuesta o ajuste del modelo y la estimación de los parámetros del modelo. Cuando el modelo pasa en forma satisfactoria todos estos análisis, está en condiciones de ser utilizado, para cumplir los objetivos trazados. El análisis de influencia en la regresión logística incluye: a) Leverage 39,44 son los elementos de la diagonal de la matriz de predicción (H), miden la influencia relativa que cada observación ejerce sobre el modelo ajustado. Los leverage son la distancia proporcional de la media de los datos al j-ésimo patrón de covariables. El gráfico de los leverage versus las probabilidades estimadas es de gran utilidad para evaluar los valores de la diagonal de la matriz de predicción. La matriz de predicción puede expresarse, como:, donde X es la matriz que contiene todas las covariables y V es una matriz diagonal j x j con elementos generales

8 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (2) Y así definimos V j como:, donde m j es el número de ensayos en el j-ésimo patrón de covariables, es la respuesta proporcional esperada y x j es el j-ésimo patrón de covariables. b) Estadística Delta Ji-cuadrado de Pearson (!" 2 ) 39. Es otra medida para determinar los puntos que son más influyentes en la estimación del ajuste del modelo de regresión logística. Mide el cambio que ocurre cuando se retira una observación del análisis. Las observaciones influyentes son las que tiene en mayor valor de!" 2. La expresión matemática de esta medida de influencia sería:, donde r 2 j es el residuo de Pearson y h j es el leverage, para el j-ésimo patrón de covariables. c) Estadística Delta Devianza (!D) 39. Cumple un rol similar al!" 2 detectando que observaciones son influyentes en la estimación del ajuste del modelo de regresión logística, su expresión corresponde a:, donde d j es la devianza residual y h j es el leverage, para el j-ésimo patrón de covariables. d) Estadística del Delta-Beta Pregibon (!ß) 39,44. Esta medida permite detectar qué observaciones influyen en la estimación de los parámetros del modelo de regresión logística y puede expresarse como: ^, donde r 2 j es el residuo de Pearson y h j es el leverage, para el j-ésimo patrón de covariables

9 correlacionadas están las variables independientes consiste en observar la matriz de correlaciones. En general, se admite, que cuando un coeficiente de correlación entre 2 variables supera a 0,8; la presencia de ambas puede causar problemas de colinealidad en el análisis 37,42. Otra forma de evaluar el problema de la colinealidad, consiste en la realización de una regresión lineal con las mismas variables dependientes e independientes de las consideradas en el modelo logístico y luego con esto; calcular el número, condición, índice de condición y factores inflación variancia centrados (FIV) 39,42,43. IV) Análisis de influencia 37,39,42 : permite detectar observaciones o conjuntos de observaciones que influyen en diversos aspectos del análisis de regresión: estimación de la variable respuesta o ajuste del modelo y la estimación de los parámetros del modelo. Cuando el modelo pasa en forma satisfactoria todos estos análisis, está en condiciones de ser utilizado, para cumplir los objetivos trazados. El análisis de influencia en la regresión logística incluye: a) Leverage 39,44 son los elementos de la diagonal de la matriz de predicción (H), miden la influencia relativa que cada observación ejerce sobre el modelo ajustado. Los leverage son la distancia proporcional de la media de los datos al j-ésimo patrón de covariables. El gráfico de los leverage versus las probabilidades estimadas es de gran utilidad para evaluar los valores de la diagonal de la matriz de predicción. La matriz de predicción puede expresarse, como:, donde X es la matriz que contiene todas las covariables y V es una matriz diagonal j x j con elementos generales

10 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (2) Y así definimos V j como:, donde m j es el número de ensayos en el j-ésimo patrón de covariables, es la respuesta proporcional esperada y x j es el j-ésimo patrón de covariables. b) Estadística Delta Ji-cuadrado de Pearson (!" 2 ) 39. Es otra medida para determinar los puntos que son más influyentes en la estimación del ajuste del modelo de regresión logística. Mide el cambio que ocurre cuando se retira una observación del análisis. Las observaciones influyentes son las que tiene en mayor valor de!" 2. La expresión matemática de esta medida de influencia sería:, donde r 2 j es el residuo de Pearson y h j es el leverage, para el j-ésimo patrón de covariables. c) Estadística Delta Devianza (!D) 39. Cumple un rol similar al!" 2 detectando que observaciones son influyentes en la estimación del ajuste del modelo de regresión logística, su expresión corresponde a:, donde d j es la devianza residual y h j es el leverage, para el j-ésimo patrón de covariables. d) Estadística del Delta-Beta Pregibon (!ß) 39,44. Esta medida permite detectar qué observaciones influyen en la estimación de los parámetros del modelo de regresión logística y puede expresarse como: ^, donde r 2 j es el residuo de Pearson y h j es el leverage, para el j-ésimo patrón de covariables

11 2.3 ANÁLISIS ROC Propósito del análisis ROC 39,45,46 La exactitud en la discriminación de una prueba diagnóstica o un método de clasificación se valora por su habilidad para clasificar los sujetos dentro de su real estado de enfermedad. La curva ROC (Receiver Operating Characteristic) es un gráfico de los verdaderos positivos (sensibilidad) versus los falsos positivos (1- especificidad) para los distintos resultados observados de una prueba diagnóstica; y es utilizada como un método para cuantificar la precisión con la cual la prueba discrimina entre 2 estados o condiciones. La curva ROC se ha usado también para evaluar el poder predictivo y discriminatorio de los modelos de regresión logística Área ROC y error estándar 39,45,47-49 El área bajo la curva ROC (AUC) cuantifica el poder discriminatorio global del modelo predictivo o prueba diagnóstica. Se define como la probabilidad de clasificar correctamente un par de individuos, sano y enfermo, seleccionados al azar de la población, mediante los resultados obtenidos al aplicarles la prueba diagnóstica o modelo predictivo. Es decir, es la probabilidad de que el resultado de la prueba resulte más anormal en el sujeto enfermo. Un AUC de 0,5 es propio de una prueba diagnóstica no informativa. En cambio un AUC de 0,7 a 0,8 es discriminación aceptable; y valores sobre 0,8 es considerado una excelente discriminación. La estimación no paramétrica del AUC, está relacionada a la estadística U de Mann-Whitney. Consideremos n individuos en el primer grupo con valores x i y m individuos en el segundo grupo con observaciones y j, por tanto habría mn pares de valores x i y j. Para cada par es posible obtener un puntaje de colocación # ij, el cual indica

12 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (2) qué valor es mayor. Así: # ij = 1 si y j >x i ; # ij = 0,5 si y j = x i ; # ij = 0 si y j <x i. El AUC corresponde a la siguiente expresión: El AUC también puede ser escrita como:, donde R i El valor R i indica para cada miembro del primer grupo la proporción de observaciones en el segundo grupo que lo exceden; y lo equivalente para C j. El error estándar (SE) para el AUC sería: Criterio para la elección del punto de corte en el análisis ROC La elección del punto de corte en un análisis ROC es un proceso complejo que en general debiera considerar los siguientes principios 46,50 : 1.- Se debe elegir la mayor sensibilidad posible cuando: a) la enfermedad sea grave y no pueda pasar desapercibida, b) la enfermedad sea tratable y c) los resultados falsos positivos no supongan un daño en los pacientes

13 2.- Se elige la mayor especificidad posible cuando: a) la enfermedad sea importante pero difícil de curar o incurable, b) el hecho de conocer que no se padece de la enfermedad tiene una importancia sanitaria y psicológica. 3.- Debe utilizarse una prueba con alto valor predictivo positivo cuando el tratamiento de los falsos positivos pudiera tener consecuencias graves. 4.- Se desea una prueba con un valor global elevado (máxima sensibilidad y especificidad) cuando: a) la enfermedad sea importante pero curable y b) tanto los falsos positivos como también los falsos negativos suponen un trauma y conlleven consecuencias graves