DIABETES INSÍPIDA Rodríguez Álvarez ML, Rodríguez de Alba Galofre M, Panadero Carlavilla FJ.

Transcripción

1 DIABETES INSÍPIDA Rodríguez Álvarez ML, Rodríguez de Alba Galofre M, Panadero Carlavilla FJ. La hormona antidiurética es sintetizada como prohormona en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo anterior y actúa sobre los riñones disminuyendo la excreción ur i- naria al incrementar la concentración de orina. Su principal función radica en la regulación osmótica del plasma dentro de un estrecho margen entre mosm/kg de agua. Un ligero aumento en la osmolaridad es capaz de estimular los receptores localizados en la lámina terminalis. Bajo condiciones ideales puede ser cloriurética, natriurética, vasopresora, promotora del peristaltismo intestinal y levemente oxitócica. También puede responder en menor grado a cambios de volumen detectado mediante receptores localizados en el tórax, la aorta, la aurícula izquierda y el seno carotídeo. La diabetes insípida es un desorden caracterizado por la emisión de grandes volúmenes de orina (poliuria), abundante ingesta de líquidos (polidipsia) y sed cons tante e insaciable, debido a la presencia de secreción de hormona antidiurética (ADH) en cantidad insuficiente para concentrar de forma adecuada la orina, o bien a la producción de alteraciones en su acción sobre el riñón. Causa síntomas como nicturia (aumento de la excreción urinaria por las noches), o enuresis (excreción involuntaria de orina durante el sueño). La micción se ve incrementada debido a que la orina no se encuentra en su concentración normal. Ésta es de color pálido, incolora o acuosa, y su concentración (osmolalidad) es baja. TIPOS La diabetes insípida adopta cuatro formas distintas, cada una de las cuales tiene una causa diferente.? Diabetes insípida central o neurogénica: es la forma más común. Está causada por el déficit de ADH, debido a los defectos en las neuronas secretoras de ADH o por defectos de los osmorreceptores hipotalámicos. Es completa cuando existe una incapacidad para sintetizar o liberar la hormona y parcial cuando se libera en cantidades inferiores a las normales. o Es idiopática en el 25-30% de los casos y es de comienzo brusco. Se da en ambos sexos y afecta a todas las edades, aunque es más frecuente en la edad adulta temprana. El 15-20% son secundarios a tumores cerebrales o hipofisarios, el 15-20% a cirugía hipotálamo-hipofisaria y el 20-25% a traumatismos craneoencefálicos. o La diabetes insípida familiar es un trastorno poco frecuente, autonómico dominante, que aparece en la infancia y se debe a una degeneración de las neuronas hipotalámicas. En el síndrome de Wolfram se ha descrito la presencia de diabetes insípida central (asociada a diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera neurosensorial).? Diabetes insípida gestacional: el déficit de ADH se desarrolla durante el embarazo, momento en el cual la glándula pituitaria es silenciosamente dañada y/o la placenta destruye la hormona rápidamente. Desaparece 4-6 semanas después del parto, pero puede reaparecer en embarazos posteriores.? Diabetes insípida nefrogénica: se produce por la falta de respuesta renal frente al efecto antidiurético de cantidades normales de hormona. En algunos casos la orina no puede ser concentrada debido a la existencia de un gradiente osmolar medular renal deficiente o por alteración del sistema contracorriente, aunque la ADH actúe adecuadamente en el túbulo. En otros casos la ADH no puede ser eficaz por defectos en el receptor o a nivel postreceptor. o La forma adquirida es mucho más frecuente que la congénita. Raramente es severa y se asocia a un síndrome poliúrico moderado. Las causas más frecuentes son la

2 hipercalcemia, la hipopotasemia, determinadas enfermedades tubulointersticiales y la administración de diferentes fármacos (litio, demeclociclina, metoxifluorano). o La forma congénita se trasmite de forma recesiva ligada a X; produce cuadros de deshidratación severa en la infancia que pueden causar daño cerebral y se debe a alteraciones en el gen del receptor V2 de la ADH. Otra forma autosómica recesiva se debe a una alteración en el gen de la aquaporina. o El enfoque terapéutico se basa en la supresión del fármaco desencadenante,o bien tratando la enfermedad de base. No se ha encontrado terapia eficaz para la forma hereditaria, pero existen tratamientos que mitigan los signos y síntomas.? Diabetes insípida dipsógena o polidipsia primaria: el efecto de la vasopresina es inhibido por la ingesta abundante de líquidos. La mayoría de las veces es causada por una anormalidad en el centro regulador de la sed, ubicado en el hipotálamo. Tabla 1. Etiología Diabetes Insípida Central? Congénita (mutaciones del gen de la ADH localizado en el cromosoma 20)? Fármacos? Enfermedades granulomatosas (histiocitosis, sarcoidosis)? Neoplasias (craneofaringioma, meningioma, disgerminoma, metástasis hipotalámicas)? Infecciones (meningitis, encefalitis)? Traumatismos (neurocirugía, traumatismo craneoencefálico)? Vascular (aneurismas, trombosis del seno cavernoso, accidentes cerebrovasculares) Diabetes Insípida Nefrogénica? Congénita (mutaciones del receptor V2, mutación aquaporina-2)? Fármacos (anfotericina B, colchicina, demeclociclina, gentamicina, litio, metoxifluorano)? Hipercalcemia? HIpokalemia? Lesiones infiltrantes? Vascular Aumento del metabolismo de ADH? Embarazo Polidipsia primaria? Psicógena (esquizofrenia)? Dipsogénica CLINICA La única manifestación clínica es la poliuria (volumen urinario mayor de 3 litros en 24 horas), que se acompaña de sed excesiva, nicturia y polidipsia. La orina es hipotónica y su volumen oscila entre 4 y 10 litros al día. El cuadro suele ser de inicio brusco, con necesidad imperiosa de beber agua, de día y de noche, y una preferencia por las bebidas frías. El grado de poliuria varía en relación con la intensidad de la diabetes insípida. En las formas parciales oscila entre 2 y 6 litros al día, mientras que en casos graves se puede llegar hasta los 18 litros al día, lo que obliga a efectuar micciones cada poco tiempo. La orina presenta una densidad baja (<1010) y una osmolalidad disminuida (<300 mosm/kg). Suele detectarse una discreta elevación del sodio y de la osmolalidad plasmáticos (>290 mosm/kg), aunque no existe clínica de deshidratación ni de hipernatremia. El aumento de la osmolalidad plasmática secundario a la poliuria hipotónica estimula el centro de la sed y los pacientes ingieren grandes cantidades de líquido. La función normal del centro de la sed permite que la polidipsia se ajuste a la poliuria y se evite la deshidratación. Ésta puede ocurrir en los casos de falta de acceso al agua (periodos de inconsciencia o edades extremas de la vida). Si los pacientes no pueden vaciar correctamente la vejiga, puede complicarse con hidronefrosis e insuficiencia renal.

3 También puede aparecer deshidratación cuando el proceso llega a afectar a los centros hipotalámicos reguladores de la sed y se desarrolla hipodipsia o adipsia. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la presencia de cuatro alteraciones analíticas: 1. Poliuria >30 ml/kg/hora o diuresis >200 ml/hora por dos horas consecutivas mínimo 2. Densidad urinaria < Sodio sérico > 145 meq/l 4. Osmolalidad sérica >300 mosm/kg El diagnóstico no siempre es evidente y ante un cuadro de poliuria-polidipsia sugestivo de diabetes insípida, se debe demostrar la existencia de un déficit de liberación de ADH que se estudia de forma indirecta valorando las osmolalidades plasmática y urinaria. En presencia de la enfermedad esta relación es anormal. También puede determinarse directamente la concentración plasmática de ADH, que estará disminuida, y comprobar que existe una respuesta renal normal a su administración exógena. Estas alteraciones pueden observarse en cond i- ciones basales o tras una mínima restricción del aporte de agua. En pacientes con clínica clara y que presentan de entrada una osmolaridad plasmática elevada (>295), con osmolaridades urinarias bajas (<300), no es necesario realizar el test de deshidratación, e incluso puede ser peligroso. Se descarta una polidipsia primaria razonablemente, y es suficiente la realización de una prueba terapeútica con vasopresina o desmopresina (DDAVP); si responde doblándose la osmolaridad urinaria, es una diabetes insípida central, si no lo hace es una diabetes insípida nefrogénica (Tabla 2). Tabla 2. Diagnóstico de diabetes insípida DI central DI nefrogénica Polidipsia primaria Osm plasmática/urinaria Alta/baja Alta/baja Baja/baja Osm urin tras deshidr atación No cambia No cambia Aumenta Osm urin tras DDAVP Sube >9% Sube <9% Sube <9% ADH plasmática Baja Normal o alta Baja En los casos de duda se realiza la prueba de deprivación de agua. Consiste en privar al paciente de la ingesta de agua durante 6-8 horas con el propósito de que concentre la orina. No debe realizarse en pacientes que no puedan soportar la deshidratación y la hipovolemia que podrían aparecer si la prueba resulta positiva. La respuesta normal a la deprivación de agua consiste en disminuir el volumen urinario y concentrar la orina. Si el paciente falla en concentrar la orina o en disminuir el volumen, se confirma el diagnóstico. Al comienzo y al final de la exploración se determina la osmolalidad en plasma y en orina, el peso del paciente. El paciente debe pesarse antes y durante la prueba, no puede permitirse una pérdida de más de 3-5% del peso inicial. El volumen y osmolalidad urinarios se determinan cada hora; la máxima concentración urinaria ( mosm/kg) suele alcanzarse a las 4-10 horas de deshidratación. En este momento se interrumpe la restricción hídrica y se administra ADH exógena. La prueba finaliza con la determinación del volumen y la osmolalidad urinarias alcanzados a la hora o 2 horas de la inyección de ADH. Un individuo normal alcanza una concentración urinaria máxima a las 6-10 horas de iniciada la restricción de líquidos y su osmolalidad urinaria no se modifica al administrar ADH exógena. En los pacientes con diabetes insípida central completa, la osmolalidad urinaria se mantiene por debajo de la plasmática y se incrementa en más de un 50% tras la inyección de ADH. Los individuos con diabetes insípida por déficit parcial de ADH aumentan moderadamente su osmolalidad urinaria durante la restricción hídrica y, a diferencia de los normales, aquélla se incrementa en más de un 10% en respuesta a la administración de hormona exógena.

4 Los pacientes con diabetes insípida nefrogénica y los afectos de poliuria por respuesta tubular disminuida a la ADH muestran incremento escaso durante la prueba, sin modificación alguna tras la administración de ADH. Algunos pacientes con polidipsia primaria psicógena o potomanía pueden mostrar una disminución de la capacidad de concentración urinaria, a pesar de haber alcanzado osmolalidades plasmáticas suficientemente elevadas (superiores a 280 mosm/kg) y concentraciones de ADH elevadas, como consecuencia de la reducción de la hipertonía medular renal por la poliuria extrema. La prueba de perfusión de solución salina hipertónica es necesaria en pocos casos para el diagnóstico de la diabetes insípida, y en general, los resultados de ambas pruebas son comparables. Esta última sólo debe llevarse a cabo en centros especializados y, en ella, los individuos con diabetes insípida presentan una elevación de la ADH escasa o nula en respuesta a la hipernatremia inducida. Se observa, en cambio, un incremento adecuado de la misma en los pacientes con patología renal y con polidipsia psicógena. La confirmación diagnóstica podría llevarse a cabo mediante la determinación plasmática de ADH; sin embargo, la técnica es costosa y laboriosa y sólo se realiza de forma ocasional. Otros hallazgos son la pérdida de señal hiperintensa en la neurohipófisis y engrosamiento del tallo en la RM (ambos inespecíficos), junto a la posibilidad de existenc ia de anticuerpos citoplasmáticos frente a células productoras de vasopresina en los casos de diabetes insípida idiopática. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL La diabetes insípida debe diferenciarse de otros cuadros que cursan con poliuria-polidipsia (Tabla 3). Los datos clínicos, bioquímicos y la prueba de restricción hídrica permiten excluir la poliuria por diuresis osmótica y por incapacidad renal para concentrar la orina, secundaria a neuropatía adquirida, a disfunción tubular metabólica, a fármacos, o presente en algunas fo r- mas raras de diabetes insípida nefrogénica, en general familiares, debidas a una mutación localizada en el gen del receptor de ADH ligada al cromosoma X o en el de la aquoporina, de herencia autonómica recesiva. Tabla 3. Causas de poliuria Poliuria por diuresis osmótica? Diabetes mellitas descompensada? Diuréticos osmóticos: manitol, glicerol? Neuropatías perdedoras de sal Fallo en la reabsorción tubular de agua? Déficit de ADH (diabetes insípida central)? Insensibilidad del túbulo renal a la ADH (diabetes insípida nefrogénica)? Neuropatías adquiridas (necrosis tubular renal aguda, trasplante renal, nefropatía intersticial)? HIpopotasemia? HIpocalcemia? Fármacos (carbonato de litio, demeclociclina, metoxiflurano)? Enfermedades sistémicas (amiloidosis, mieloma múltiple, síndrome de Sjögren) Ingesta excesiva de agua? Polidipsia psicógena? Enfermedades hipotalámicas (sarcoidosis)? Inducida por anticolinérgicos y psicofármacos Los cuadros de ingesta excesiva de agua pueden ser de origen hipotalámico, pero con más frecuencia se inscriben en el contexto de neurosis de ansiedad y otros cuadros psiquiátricos y se agravan por la sensación de sed inducida por algunos psicofármacos. En estos casos de polidipsia primaria, la ingesta de agua puede llegar a ser importante, pero suele ser errática y

5 sin nicturia. El diagnóstico se ve facilitado porque suele haber datos de expansión del volumen plasmático y tendencia a la hiponatremia. Tabla 4. Diagnóstico diferencial de la diabetes insípida Entidad Osmol sérica Osmol urinaria Sodio sérico Densidad urinaria Diuresis osmótica > 300 mosm/kg mosm/kg Normal o alto Diabetes insípida > 300 mosm/kg mosm/kg > Sobrehidratado Normal Normal Normal o alto TRATAMIENTO En algunas ocasiones es posible corregir la causa del síndrome (supresión de los fármacos implicados, extirpación del tumor causal, etc.) pero en la mayoría de los casos el tratamiento se limitará a corregir la hipoosmolalidad disminuyendo la ingesta de líquidos, corregir la posible alteración de sodio e inhibir la acción antidiurética de la ADH. Diabetes insípida central La diabetes insípida central se trata mediante la sustitución hormonal. Existen tratamientos alternativos no hormonales que pueden disminuir la diuresis en los casos parciales. Los pacientes hipotensos o con sintomatología severa del sistema nervioso central precisan administración de suero salino al 0,9%, a fin de elevar las concentraciones sódicas por encima de 125 meq/l, corregir la sintomatología y evitar el edema cerebral. La corrección excesivamente rápida de la hiponatremia se ha asociado a la aparición de mielinólisis pontina central. Si con estas medidas, en especial con la restricción de líquidos, no se logra controlar la hiponatremia, debe recurrirse a la administración de fármacos. Existen diferentes preparados ho r- monales para la administración parenteral o intranasal:? Arginina-vasopresina acuosa: es la forma sintética de hormona antidiurética. Dada la vida media corta (2-6 horas) y la posibilidad de causar aumentos de presión sanguínea no se recomienda la vía intravenosa. Se suele utilizar para situaciones agudas como la diabetes insípida postoperatoria. Se requieren dosis repetidas a menos que se utilice una infusión continua.? Lisina-vasopresina: tiene una vida media relativamente corta (6 horas) y posee efectos presores. Presenta menor efecto sobre la tensión arterial y comienza a actuar más rápidamente, pero con una duración más corta que la desmopresina.? Desmopresina o DDAVP: por su potencia antidurética, duración de acción y menos efectos colaterales, es el tratamiento de elección para administración aguda y crónica en pacientes con diabetes insípida central. Existen preparados en spray, gotas intranasales o por vía oral. También existe una preparación para inyección subcutánea o intravenosa, que se utiliza en el control de los pacientes inconscientes con diabetes insípida de comienzo brusco por traumatismo o neurocirugía. La forma parenteral es aproximadamente 5-10 veces más potente que el preparado intranasal. La dosis de inicio es de 10 µg por la noche y se puede añadir una dosis por la mañana si lo síntomas persisten durante el día. La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo al grado de respuesta.? Diuréticos tiazídicos: paradójicamente pueden utilizarse para el tratamiento de la diabetes insípida central. Cuando se combinan con la restricción de sodio se provoca un ligera hipovolemia que estimula la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y disminuye el transporte a los túbulos colectores y distales, por lo que se provoca disminución en la excreción de agua con independencia de la acción de la ADH. Una vez que se ha comenzado el tratamiento antidiurético se deben tomar precauciones para evitar un consumo excesivo de agua y prevenir la intoxicación hídrica. En los pacientes con diabetes insípida que son adípsicos es necesario ajustar la ingesta a las pérdidas corporales, de lo contrario pueden desarrollar hipernatremia y shock hipovolémico sin sentir sed.

6 Los pacientes con cierta reserva de ADH pueden responder a otros tratamientos:? Carbamacepina: fármaco anticonvulsivante que reduce la sensibilidad del sistema osmoregulador a la secreción de ADH y aumenta la sensibilidad del túbulo colector renal a la acción hidro-osmótica de la hormona.? Clofibrato: utilizado como hipolipemiante y puede aumentar la liberación de ADH residual en pacientes con diabetes insípida central parcial. Por sus efectos colaterales (litiasis biliar) su uso es muy esporádico-? Clorpropamida: es una sulfonilurea de primera generación, de acción prolongada, que se ha utilizado como agente hipoglucemiante. Potencia la reabsorción de agua en el túbulo renal, pero sólo si la neurohipófisis tiene algo de capacidad secretora residual. Se necesitan varios días de tratamiento para observar sus efectos máximos. No se debe utilizar en situaciones de emergencia, en niños, ancianos o pacientes con hipopituitarismo. Se han observado buenos resultados en pacientes adultos con diabetes insípida central y diabetes mellitus. Diabetes insípida nefrogénica El único tratamiento posible para la mayoría de este tipo de pacientes es la restricción de sodio y la administración de diuréticos que aumenten la natriuresis: hidroclorotiazida y amiloride (de elección en la diabetes insípida inducida por litio). Hay que evitar el consumo de líquido excesivo en los pacientes en tratamiento antidiurético por el peligro de ocasionar una intoxicación acuosa. Los AINEs se utilizan como tratamiento coadyuvante (indometacina); bloquean la síntesis de prostaglandinas a nivel renal, que resultan inhibitorias sobre la adenilciclasa, con lo que antagonizan la acción de la ADH en los túbulos renales. También las prostaglandinas aumentan la reabsorción de solutos y el flujo de sangre a nivel de la médula renal, efecto que puede disminuir ligeramente el gradiente osmótico para la reabsorción de agua. Con los AINEs se puede incrementar la reabsorción de agua y la osmolalidad urinaria con reducción del aclaramiento de agua libre de electrolitos en el volumen urinario. La indometacina se utiliza combinada con la desmopresina o con las tiazidas en el tratamiento de la diabetes nefrogénica y en la diabetes insípida central parcial. En las causas hereditarias se debe intentar antes el tratamiento con dosis altas de DDAVP (aunque es raro que respondan) En los pacientes en tratamiento debe vigilarse la cifra de sodio plasmático y a aquellos que tiendan a la hiponatremia por ingesta excesiva de agua debe recomendarse disminuir la misma. El objetivo debe ser mantener una ingesta suficiente para evitar la deshidratación sin que sea excesiva y provoque una hiponatremia dilucional. CONCLUSIONES 1. La diabetes insípida es un síndrome clínico debido a la existencia de una secreción insuficiente de ADH para concentrar correctamente la orina, o bien cuando la ADH existente es incapaz de ejercer de manera adecuada su acción sobre el riñón. 2. Puede ser neurogénica o central, nefrogénica, gestacional o dispsogénica (polidipsia primaria). 3. Se manifiesta clínicamente con poliuria, polidipsia y sed importante. 4. La osmolalidad urinaria está disminuida mientras que la plasmática está aumentada. 5. Se diagnostica mediante la prueba con desmopresina o mediante el test de deprivación hídrica. 6. El tratamiento se realiza mediante sustitución hormonal en la diabetes insípida central y con restricción de sodio, diuréticos y AINEs en la nefrogénica

7 REFERENCIAS 1. Hernández-Yero A. Tratamiento farmacológico de la diabetes insípida del adulto. Rev Cubana Endocrinol 1998; 9(2): Mohamad MD et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med 2000; 343: Verbalis JG. Diabetes insipidus. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 2003; 4: Sands JM, Bichet DG. Nephrogenic Diabetes Insipidus. Ann Intern Med 2006; 144: Makaryus AN, McFarlane SI. Diabetes insipidus: diagnosis and treatment of a complex disease. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2006;73(1):65-71