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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 35/78 A61K 31/34 A61K 31/12 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 54 Título: Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la adicción al alcohol. k 30 Prioridad: IT MI k 73 Titular/es: INDENA S.p.A. Viale Ortles, Milano, IT k 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Morazzoni, Paolo y Bombardelli, Ezio k 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la adicción al alcohol. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la adicción al alcohol caracterizadas porque contienen, como principio activo, un extracto lipófilo purificado de Salvia miltiorrhyza Bunge. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del extracto lipófilo purificado de Salvia miltiorrhyza Bunge, y del extracto así obtenido. Además, la invención se refiere al uso de los principios activos puros contenidos en este extracto (Tanshinona IIA y Miltirona) en el tratamiento de la adicción al alcohol y en composiciones farmacéuticas para el citado tratamiento que contienen como principios activos Tanshinona y Miltirona. El abuso del alcohol y la adicción al alcohol, fenómenos que pueden designarse colectivamente con el término de alcoholismo, representa un serio problema para todas las sociedades Modernas (Gessa G.L., Bisogno compulsivo di bere e principio del piacere [La necesidad compulsiva para beber y el principio del placer] en Medicina delle tossicodependenze [Medicina de la adicción a las drogas] II, 5 (1994)). En Italia, por ejemplo, más del 9 % de la población (aproximadamente 5 millones de personas) son bebedores de grandes cantidades, y más de un millón de personas son adictas al alcohol (Calamo-Specchia F.P.- Epidemiologia dell alcolismo in Italia [Epidemiología del alcoholismo en Italia] en Atti del VII Congresso Nationale della S.I.A., [Actas del VII Congreso Nacional de S.I.A.] Mediserve, Roma, , (1991)). Estas cifras son mucho más altas si se consideran países como los Estados Unidos de América en el que hay más de trece millones de adictos al alcohol. El abuso del alcohol y el resultado de la adicción al alcohol representa un enorme gasto del dinero público (recientemente, desde 1991, en los Estados Unidos se han gastado aproximadamente 200 mil millones de dólares al año) y son la causa de enormes daños sociales y psicológicos para los individuos implicados. Los enfoques existentes para el tratamiento del alcoholismo, además de los de naturaleza psicológica (terapia de grupo, etc.), consisten en el uso de medicamentos tales como carbamida cálcica y de disulfiran que actúan en el metabolismo del alcohol, inhibiendo la aldehidodehidrogenasa hepática y por lo tanto elevando los niveles hemáticos de acetaldehído, con todos los efectos indeseables que aparecen cada vez que se ingiere etanol. De acuerdo con el presente estado de la técnica, la única planta cuyos derivados se han empleado para el tratamiento del alcoholismo es la Pueraria lobata (Radix puerarie), que es ampliamente empleada en la medicina tradicional China y es el objeto de la Solicitud de Patente WO 93/ Se ha encontrado sorprendentemente que el extracto lipófilo purificado de la raíz de la Salvia miltiorrhyza Bunge se puede emplear con éxito para reducir el consumo voluntario de alcohol y otras drogas que inducen adicción. Además, los productos puros aislados del extracto, tales como Tanshinona IIA y Miltirona, también han demostrado ser útiles. La raíz seca de la Salvia miltiorrhyza Bunge (Danshen, Radis Salviae miltiorrhyzae) está registrada oficialmente en la farmacopea China; se emplea ampliamente para el tratamiento de trastornos menstruales, enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, angina pectoralis y anormalidades de la función de las plaquetas, así como insomnio (Tang, W. Eisenbrand, G., Salvia miltiorrhyza Bunge, en las medicinas Chinas extraídas de plantas; Chemistry, Pharmacology, and Use in Traditional Chinese Medicine, pp Springer-Verlag, Berlín (1992); Kee Chang Huang, Hierbas antianginales en la Farmacología de hierbas Chinas, pp , CRC Press, Boca Ratón (1993)). Se conoce también el uso del extracto hidroalcohólico de la Salvia miltiorrhyza para tratamiento tópico de exceso de depósito de grasas (Patente Italiana 1,239,281). El extracto de acuerdo con la invención, al contrario de lo que se conoce, es del tipo lipófilo y se obtiene mediante extracción de las raíces de la Salvia miltiorrhyza con acetona, a temperaturas de aproximadamente 20 a 50 C, empleando una relación de medicamento/disolvente (p/v) de entre aproximadamente 1:2 y 1:10, preferiblemente aproximadamente 1:5. Después de la concentración hasta aproximadamente 1/20 a 1/50 del volumen inicial, se añade agua y un disolvente que sea soluble en agua. Se elimina la acetona por medio de lavados repetidos con agua mientras que se concentra la fase orgánica que contiene los principios activos, se diluye a continuación, cuando sea necesario, con alcohol de 95. El extracto lipófilo de acuerdo con la presente invención se caracteriza porque tiene un contenido desde 5 a 30 % p/p, preferentemente desde 15 a 25 %, de Tanshinona IIA y de 0,5 a 3 % p/p, preferentemente desde 0,8 a 2 % de Miltirona. La determinación de la acción inhibidora en el consumo de alcohol se efectuó empleando ratas que consumen alcohol, de la variedad denominada prefieren alcohol de Cerdeña (Sp) (Fadda F., Mosca E., Colombo G., Gessa G. L., Alcohol preferring rats: Genetic sensitivitiy to alcoholinduced stimulation of dopamine metabolism en Phisyol. Behav. 47, 727 (1990)). Estos animales, a los que se les da la opción de elegir entre alcohol y agua consumen diariamente de6a8gdealcoholporkgdepesodelcuerpo (con una relación de agua/alcohol mayor de 2:1), durante los últimos años se han empleado con éxito para determinar el efecto de varias sustancias en el consumo voluntario de alcohol; ver, por ejemplo, Balakleevsky A., Colombo G., Fadda F., Gessa G.L., Ro un agonista inverso del receptor de benzodiazepina atenúa el consumo voluntario de alcohol en ratas criadas selectivamente para alta preferencia al etanol, en Alcohol Alcohol. 25, (1990); Fadda F.,Garau B., Colombo G., Gessa G. L., Isradipina y otros antagonistas del canal de calcio atenúan el consumo de etanol en ratas que prefieren etanol, en Alcoholism: Clinical and Experimental Research 16(3), (1992). A los animales, que están mantenidos en con-

3 3 ES T3 4 diciones normales de alojamiento, se les dió la libre elección entre agua (que está siemprepre- sente) y alcohol (en una solución al 10 % v/v) que se ofrece durante un periodo de 4 horas al día (por ejemplo, las cuatro primeras horas de oscuridad durante el ciclo de día/noche). La cantidad de agua y alcohol consumidas se registraron cada día al mismo tiempo. Se les ofreció alimento a voluntad. Una vez que se alcanzó unconsumo estable de alcohol y agua, se les administró oralmente diferentes dosis del extracto lipófilo purificado de Salvia miltiorrhyza Bunge (preparado como se indicó anteriormente) disuelto en metilsulfóxido, en una cantidad de volumen de aproximadamente 2 ml/kg una vez al día durante 5 días consecutivos. Se empleó un volumen igual de vehículo como control. Al final del tratamiento se registró el consumo de alcohol y agua hasta que se establecieron los valores registrados antes del tratamiento. Se evaluaron las diferencias estadísticas significativas de los principales valores obtenidos en el grupo tratado con el vehículo solo ( p< 0,05, p<0,01) mediante el test de Dunnet para múltiples comparaciones. La Figura 1 muestra el efecto de una administración oral repetida de dosis cada vez mayores del extracto sobre el consumo de alcohol. La Figura 2 muestra el efecto del aumento de la dosis sobre el consumo de agua. La Figura 3, por otra parte, muestra los efectos sobre el consumo de alcohol debido a dosis repetidas tanto del extracto como de los principios contenidos en él (Tanshinona IIA y Miltirona). La Figura 4, finalmente, ilustra el efecto sobre el consumo de agua del extracto y los citados principios cuando se administra en dosis repetidas. Del examen de las Figuras 1 y 2 se puede concluir que el extracto reduce el consumo de alcohol significativamente y de forma relacionada con la dosis, en algunos casos este resultado se consigue (por ejemplo, con la dosis más alta) ya desde el primer día de la administración. La reducción en el consumo de alcohol permanece constante hasta el quinto día y después regresa tras la suspensión del tratamiento. Además, es sorprendente notar que esta tendencia se acompaña con la tendencia de un aumento gradual en el consumo de agua, como si el animal sustituyese al alcohol por ésta. Esta última observación es de particular importancia puesto que muestra que el tratamiento realizado con el producto que se está probando es tolerado perfectamente y que el animal vuelve sin ninguna dificultad a un ciclo de vida más fisiológico empleando agua en vez de alcohol. La administración de dosis constantes repetidas durante 5 días, tanto del extracto como de Tanshinona IIA y Miltirona (Figura 3 y Figura 4) confirman los resultados indicados anteriormente, pero demuestra que los componentes simples, teniendo en cuenta las dosis, son los principales fac tores en el extracto responsables del efecto. La invención por lo tanto proporciona composiciones farmacéuticas que se pueden administrar por vía oral y que contienen como principio activo el extracto lipófilode la Salvia miltiorrhyza o los principios activos purificados Tanshinona IIA y/o Miltirona, el último se pudiéndose obtener de fuentes comerciales o por medio de la purificación convencional del extracto lipófilo. Las composiciones de la invención, además de los excipientes convencionales o vehículos, contienen aproximadamente de 10 a 500 mg del extracto o dosis equivalentes de Tanshinona IIA y/o Miltirona, teniendo en cuenta su contenido en el extracto. Ejemplo 1 Preparación del extracto lipófilo De 1 g de raíces finamente molidas de Salvia miltiorrhyza se efectúan 4 extracciones empleando 5 l de acetona a 50 C. Los extractos recombinados se concentran bajo vacío hasta 500 ml; el concentrado se diluye con 1 l de cloruro de metileno y 500 ml de agua. Las fases se separan y la fase orgánica que contiene los principios activos se lava con agua hasta que se eliminen la acetona y las sustancias polares indeseables. La fase de clorometileno se concentra hasta un pequeño volumen; el residuo se diluye con 300 ml de etanol de 95. La solución se concentra bajo vacío hasta sequedad a una temperatura de 60 C. Después del secado durante la noche, se obtienen 11,3 g de extracto conteniendo 15,2 % de Tanshinona IIA y 1,1 % de Miltirona. Ejemplo 2 Formulación en cápsulas Cada cápsula de 130 mg contiene: Extracto del ejemplo 1 25 mg Almidón pregelatinizado 25 mg Celulosa microcristalina 49 mg Lactosa 15 mg Sílice coloidal 6 mg Carboximetil celulosa de sodio Reticulada 6,5 mg Polivinilpirrolidona 2,5 mg Estearato de magnesio 1 mg Ejemplo 3 Formulación en forma de comprimidos Cada comprimido de 400 mg contiene: Extracto del ejemplo mg Almidón pregelatinizado 100 mg Celulosa microcristalina 96 mg Lactosa 45 mg Sílice coloidal 25 mg Carboximetil celulosa de sodio 20 mg Reticulada Polivinilpirrolidona 10 mg Estearato de magnesio 4 mg 65 3

4 5 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. Uso del extracto lipófilo de las raíces de la Salvia miltiorrhyza Bunge que contiene de 5a 30 % p/p de Tanshinona IIA y de 0,5 a 3 % p/p de Miltirona, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la adicción al alcohol Uso de Tanshinona IIA para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la adicción al alcohol. 3. Uso de Miltirona para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la adicción al alcohol NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 4

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