NALOXONA/ OXICODONA (TARGIN )

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1 Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (2/05/11) NALOXONA/ OXICODONA (TARGIN ) Datos del solicitante Dr. José Lorenzo Gomez- Aldaravi Gutiérrez, del Servicio de Oncología, solicita la inclusión de Naloxona/Oxicodona (Targin ), para el tratamiento de todo tipo de dolor intenso, que se trata adecuadamente con analgésicos opioides. Datos del medicamento DCI: NALOXONA/ OXICODONA Grupo terapéutico: Combinación de oxicodona (N02AA55) Forma farmacéutica: comprimidos de liberación prolongada Composición cuantitativa: 5mg/2.5 mg- 10 mg/5 mg- 20mg/10 mg y 40mg/20 mg Vía de administración: vía oral. Tipo de dispensación: Con receta médica de estupefacientes. Presentaciones comerciales: Código Nacional Nombre comercial Dosificación Envase Laboratorio PVL (+4%IVA) Targin 5mg/ 2.5mg 56 comp Targin 10 mg/5 mg 56 comp Targin 20 mg/10 mg 56 comp Targin 40 mg/20 mg 56 comp. Mundipharma pharmaceuticals, SL Mundipharma pharmaceuticals, SL Mundipharma pharmaceuticals, SL Mundipharma pharmaceuticals, SL eurs eurs eurs. 160,5 eurs. Farmacología PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS Mecanismo de acción Oxicodona y naloxona tienen afinidad por los receptores opioides kappa, mu y delta del encéfalo, la médula espinal y órganos periféricos (p. ej., el intestino). En estos receptores, oxicodona actúa como agonista del receptor opioide y afecta al alivio del dolor uniéndose a los receptores opioides endógenos del SNC. Por el contrario, naloxona es un antagonista puro que actúa sobre todos los tipos de receptores opioides. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 1

2 Debido al pronunciado metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad de naloxona tras su administración oral es < 3%, por lo que resulta improbable que tenga un efecto sistémico clínicamente relevante. Debido al efecto del antagonismo competitivo local por el receptor opioide que ejerce naloxona sobre la oxicodona en el intestino, la naloxona reduce los trastornos de la función intestinal habituales del tratamiento con opioides. testosterona en plasma. Estos cambios hormonales pueden ocasionar síntomas clínicos. En los estudios preclínicos se han observado diversos efectos de los opioides naturales sobre componentes del sistema inmunitario. No se conoce la importancia clínica de estas observaciones. No se conoce si los efectos en el sistema inmunitario de la oxicodona (opioide semisintético) son similares a los de los opioides naturales En un estudio doble ciego, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración, en el que participaron 322 pacientes con estreñimiento inducido por opioides, los pacientes que recibieron tratamiento con oxicodona clorhidrato - naloxona clorhidrato tuvieron una media de una deposición espontánea completa adicional (sin laxantes) en la última semana de tratamiento, en comparación con los pacientes que siguieron utilizando dosis similares de oxicodona clorhidrato en comprimidos de liberación prolongada (p < 0,0001). El uso de laxantes en las cuatro primeras semanas fue significativamente menor en el grupo de oxicodona-naloxona que en el grupo de oxicodona en monoterapia (31% versus 55%, respectivamente, p < 0,0001). Se obtuvieron resultados similares en un estudio en el que participaron 265 pacientes no oncológicos, y en el que se compararon dosis diarias de oxicodona clorhidrato/naloxona clorhidrato desde 60 mg/30 mg hasta 80 mg/40 mg con oxicodona clorhidrato en monoterapia y con el mismo intervalo de dosis. Los opioides pueden afectar a los ejes hipotalámico-hipofisario-suprarrenal o gonadal. Entre los cambios que se observaron hubo una elevación de la prolactina en suero y una reducción de la concentración de cortisol y Propiedades farmacocinéticas Oxicodona clorhidrato - Absorción: La biodisponibilidad absoluta de oxicodona administrada por vía oral es elevada, de hasta el 87%. - Distribución: Una vez absorbida, oxicodona se distribuye por todo el organismo. Se une a las proteínas del plasma en una proporción aproximada de 45%. Oxicodona atraviesa la placenta y se puede detectar en la leche materna. - Metabolismo: Oxicodona se metaboliza en el intestino y el hígado; se convierte en noroxicodona, oximorfona y diversos conjugados glucurónidos. Noroxicodona, oximorfona y noroximorfona se producen a través del sistema del citocromo P450. Los estudios in vitro han indicado que no es probable que las dosis terapéuticas de cimetidina influyan de forma significativa en la producción de noroxicodona. Quinidina reduce la producción de oximorfona en el ser humano, sin afectar sensiblemente a la farmacodinamia de oxicodona. La contribución de los metabolitos al efecto farmacodinámico general es insignificante. - Eliminación: Oxicodona y sus metabolitos se eliminan en la orina y las heces. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 2

3 Naloxona clorhidrato - Absorción: La disponibilidad sistémica de naloxona administrada por vía oral es muy baja (< 3%). - Distribución: Naloxona atraviesa la placenta. No se sabe si naloxona pasa a la leche materna. - Metabolismo y eliminación: La semivida plasmática es de una hora aproximadamente cuando se administra por vía parenteral. La duración de la acción depende de la dosis y de la vía de administración; el efecto es más prolongado cuando se administra mediante inyección intramuscular que cuando se hace por vía intravenosa. Se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina. Los principales metabolitos son naloxona glucurónido, 6β-naloxol y su glucurónido. Combinación de oxicodona clorhidrato y naloxona clorhidrato: Las características farmacocinéticas de oxicodona de Targin son equivalentes a las de los comprimidos de oxicodona clorhidrato de liberación prolongada que se administran junto con comprimidos de naloxona clorhidrato de liberación prolongada. Todas las presentaciones de Targin son intercambiables. oxicodona aumentaron un 16% y un 30% respectivamente, tras un desayuno rico en grasas, en comparación con la toma en ayunas. Se consideró que este hecho carece de relevancia clínica, por lo que los comprimidos de liberación prolongada de Targin pueden tomarse con o sin alimentos. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Dolor intenso, que sólo se puede tratar adecuadamente con analgésicos opioides. El antagonista opioide naloxona se añade para contrarrestar el estreñimiento inducido por opioides, al bloquear la acción de la oxicodona en los receptores opioides que se encuentran en el intestino. Posología y forma de administración La eficacia analgésica de Targin es equivalente a la de las formulaciones de oxicodona clorhidrato de liberación prolongada. La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual del paciente. Salvo que se prescriba de otro modo, Targin debe administrarse de la forma siguiente: - Adultos: La dosis inicial habitual para un Tras la administración de la dosis máxima de paciente no tratado previamente con opioides es Targin a sujetos sanos por vía oral, las de 10 mg/5 mg de oxicodona clorhidrato/naloxona concentraciones plasmáticas de naloxona son tan clorhidrato cada 12 horas. bajas que no es posible realizar un análisis Los pacientes que ya estén recibiendo farmacocinético. Para realizar un análisis tratamiento con opioides podrán iniciar el farmacocinético se utiliza naloxona-3-glucurónido tratamiento recibiendo dosis mayores de Targin como parámetro subrogado, porque su en función de su experiencia previa con opioides. concentración en plasma es suficientemente alta para medirla. Targin 5 mg/2,5 mg se propone como dosis para En conjunto, la biodisponibilidad y la titulación cuando se inicia el tratamiento con concentración plasmática máxima (C máx ) de opioides y para ajustar la dosis de forma individual. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 3

4 La dosis diaria máxima de Targin es de 80 mg de oxicodona clorhidrato y de 40 mg de naloxona clorhidrato. Para pacientes que requieran dosis mayores de Targin, se tendrá en cuenta la simétrica (la misma dosis por las mañanas que por las noches) en un esquema de tiempo fijo cada 12 horas es apropiada para la mayoría de los pacientes, algunos pacientes, dependiendo de posibilidad de administrar oxicodona clorhidrato la situación individual del dolor, pueden de liberación prolongada de forma adicional, en los mismos intervalos de tiempo, teniendo en cuenta que la dosis diaria máxima de oxicodona beneficiarse de una administración asimétrica, adaptada a su tipo de dolor. En general se elegirá la dosis analgésica mínima eficaz. clorhidrato de liberación prolongada es de 400 mg. Si se administra de forma adicional Si se trata de un dolor de origen no maligno, la oxicodona clorhidrato, puede verse modificado el administración de dosis diarias de hasta efecto beneficioso de naloxona clorhidrato sobre 40 mg/20 mg de oxicodona clorhidrato/naloxona la función intestinal. clorhidrato suelen ser suficientes, pero pueden Si se suspende el tratamiento con Targin y se ser necesarias dosis superiores. empieza a recibir otro opioide, puede producirse Para dosis no administrables con alguna un empeoramiento de la función intestinal. presentación, están disponibles otras presentaciones de este medicamento. Algunos pacientes que reciben Targin siguiendo una pauta habitual, pueden necesitar para el dolor irruptivo analgésicos de liberación inmediata como medicación de "rescate". Targin es una formulación de liberación prolongada, y por tanto no está diseñada para el tratamiento del dolor - Niños y adolescentes (menores de 18 años): Targin no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años, al no disponer de datos de seguridad y eficacia. irruptivo. Para el tratamiento del dolor irruptivo, una sola dosis de "medicación de rescate" consistirá en aproximadamente una sexta parte de la dosis diaria equivalente de oxicodona clorhidrato. La necesidad de más de dos dosis de - Pacientes de edad avanzada: La posología debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad del paciente, como en los adultos más jóvenes. "rescate" al día suele ser indicación de necesidad de aumento de la dosis de Targin. Este ajuste debe hacerse cada 1 o 2 días en etapas de 5 mg/2,5 mg dos veces al día o, en caso - Pacientes con insuficiencia hepática En un estudio clínico se ha demostrado que en pacientes con insuficiencia hepática aumentaban necesario, de 10 mg/5 mg de oxicodona las concentraciones plasmáticas de oxicodona y clorhidrato/naloxona clorhidrato, hasta alcanzar una dosis estable. El objetivo es establecer una dosis específica para el paciente, administrada dos veces al día, que mantenga una analgesia adecuada con la menor dosis de rescate posible, mientras se necesite tratamiento analgésico. Targin se administra dos veces al día a una de naloxona. Las concentraciones de naloxona se vieron más afectadas que las de oxicodona. La relevancia clínica de una exposición relativamente alta de naloxona en pacientes con insuficiencia hepática todavía no se conoce. Targin debe ser administrado con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve. determinada dosis de acuerdo a una pauta de administración fija. Aunque la administración - Pacientes con insuficiencia renal: CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 4

5 En un estudio clínico se ha demostrado que en pacientes con insuficiencia renal aumentaban las trastorno epiléptico o predisposición a las concentraciones plasmáticas de oxicodona y de convulsiones, y pacientes que reciben IMAO. naloxona. Las concentraciones de naloxona se vieron más afectadas que las de oxicodona. La relevancia clínica de una exposición relativamente alta de naloxona en pacientes con insuficiencia renal todavía no se conoce. También debe tenerse precaución al administrar Targin a pacientes con insuficiencia hepática o renal leve. En el caso de los pacientes con insuficiencia renal grave, es particularmente necesaria una vigilancia médica estricta. Forma de administración: Targin se administra dos veces al día a la dosis Se puede considerar que un posible efecto de la naloxona es la diarrea. establecida, con una pauta fija de tiempo de administración. Duración del tratamiento Targin no debe administrarse durante más tiempo que el estrictamente necesario. Si fuera necesario un tratamiento analgésico prolongado por la naturaleza y la intensidad de la enfermedad, es necesario realizar un minucioso control periódico En pacientes tratados con dosis elevadas de opioides durante períodos prolongados, el cambio a Targin puede provocar síntomas de abstinencia inicialmente. Estos pacientes pueden necesitar atención específica. Targin no es adecuado para el tratamiento de los síntomas de abstinencia. para establecer si el paciente requiere más tratamiento y en qué medida lo necesita. Cuando Durante la administración a largo plazo, el el paciente ya no precise opioides, puede ser paciente puede desarrollar tolerancia al aconsejable reducir la dosis progresivamente. medicamento y necesitar dosis superiores para mantener el efecto analgésico deseado. La Advertencias y precauciones especiales para su utilización: administración crónica de Targin puede producir dependencia física. Si se suspende el tratamiento de forma repentina, pueden aparecer síntomas de El principal riesgo de los opioides es la depresión abstinencia. Si deja de ser necesario el respiratoria. Hay que tener precaución cuando se administra Targin a pacientes de edad avanzada o débiles, tratamiento con Targin, es aconsejable reducir la dosis diaria de manera progresiva para evitar el síndrome de abstinencia. pacientes con íleo paralítico inducido por opioides, pacientes que presentan un deterioro Existe la posibilidad de experimentar dependencia grave de la función pulmonar, mixedema, psicológica (adicción) de los analgésicos opioides hipotiroidismo, enfermedad de Addison incluyendo Targin. Targin debe utilizarse con (insuficiencia suprarrenal), psicosis tóxica, especial cuidado en pacientes con antecedentes colelitiasis, hipertrofia de próstata, alcoholismo, de abuso del alcohol o de drogas. El perfil del delirium tremens, pancreatitis, hipotensión, abuso de oxicodona sola es similar al de otros hipertensión, enfermedades cardiovasculares preexistentes, agonistas opioides potentes. traumatismo craneoencefálico (por el riesgo de aumento de la presión intracraneal), Para no alterar la característica de liberación prolongada de los comprimidos, deben tomarse CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 5

6 enteros, sin romperlos, masticarlos ni triturarlos. Romper, masticar o triturar los comprimidos de liberación prolongada para su ingestión, conduce a una liberación más rápida de los principios activos pudiéndose absorber una dosis de oxicodona potencialmente mortal. No se han realizado estudios sobre la seguridad y la eficacia de Targin en niños y adolescentes menores de 18 años. Por eso no se recomienda su utilización en niños y adolescentes menores de 18 años. Targin se compone de una matriz de polímero doble, prevista para su empleo sólo por vía oral. Si se administran inyecciones parenterales abusivas de los componentes del comprimido de liberación prolongada (sobre todo el talco), cabe esperar que produzcan necrosis tisular local y granulomas pulmonares u otros efectos adversos graves y potencialmente mortales. La matriz vacía del comprimido de liberación prolongada pueder ser visible en las heces. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con cáncer asociado a carcinomatosis peritoneal El uso de Targin puede dar resultados positivos en los controles de dopaje. o con síndrome suboclusivo en estadios El uso de Targin como dopante puede poner en avanzados de cánceres digestivos y pélvicos. Por peligro la salud. eso no se recomienda utilizar Targin en esta población. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, No se recomienda administrar Targin en el preoperatorio ni en las 12 a 24 horas siguientes a la insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o cirugía. El momento exacto de inicio del malabsorción de glucosa o galactosa no deben tratamiento con Targin después de una tomar este medicamento. intervención quirúrgica depende del tipo y la magnitud de la intervención, del procedimiento Contraindicaciones: anestésico elegido, de los demás medicamentos Hipersensibilidad a los principios activos o a que reciba el paciente y de su estado concreto, alguno de los excipientes, por lo que es necesaria una minuciosa evaluación Cualquier circunstancia en la que estén del riesgo y el beneficio en cada paciente. contraindicados los opioides, Depresión respiratoria grave, con hipoxia o Se desaconseja totalmente cualquier abuso de hipercapnia, Targin por drogadictos. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, Si personas con dependencia de agonistas Cor pulmonale, opioides (como la heroína, la morfina o la Asma bronquial grave, metadona) realizan mal uso de Targin por vía Íleo paralítico no inducido por opioides, parenteral, intranasal u oral, cabe esperar que se Insuficiencia hepática moderada a grave. produzcan intensos síntomas de abstinencia (por la característica de naloxona de antagonismo del receptor de opioides) o que aumenten los Embarazo y lactancia: Embarazo síntomas de abstinencia ya presentes. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 6

7 No hay datos suficientes sobre la utilización de Targin en mujeres embarazadas y durante el parto. Los escasos datos sobre el uso de oxicodona durante el embarazo en seres humanos no ponen de manifiesto que aumente el riesgo de anomalías congénitas. No se dispone de datos clínicos suficientes sobre embarazos expuestos a naloxona. No obstante, la exposición sistémica de la mujer a naloxona tras el uso de Targin es relativamente baja (ver sección 5.2). Oxicodona y naloxona atraviesan la placenta. No se han realizado estudios sobre la combinación de oxicodona y naloxona en animales (ver sección 5.3). En los estudios realizados en animales a los que se administró oxicodona o naloxona por separado no han puesto de manifiesto efectos teratógenos ni embriotóxicos. La administración prolongada de oxicodona durante el embarazo puede producir síntomas de abstinencia en el recién nacido. Si se administra durante el parto, oxicodona puede causar depresión respiratoria en el recién nacido. Targin sólo se utilizará en el embarazo si las ventajas superan los posibles riesgos para el feto o el recién nacido. Lactancia Oxicodona pasa a la leche materna. La proporción entre la concentración de oxicodona en leche y plasma es de 3,4:1, por lo que se pueden producir efectos en el lactante. No se conoce si naloxona pasa a la leche materna. Sin embargo, las concentraciones sistémicas de naloxona que se alcanzan tras el uso de Targin son muy bajas. No se puede descartar el riesgo para el lactante, sobre todo si la madre recibe dosis múltiples de Targin. Se suspenderá la lactancia durante el tratamiento con Targin Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacciones en adultos. Las sustancias que tienen un efecto depresor del SNC (p. ej., alcohol, otros opioides, sedantes, hipnóticos, antidepresivos, somníferos, fenotiazinas, neurolépticos, antihistamínicos y antieméticos) pueden potenciar el efecto depresor del SNC (p. ej., depresión respiratoria) de Targin. En personas tratadas simultáneamente con oxicodona y anticoagulantes cumarínicos, se han observado variaciones clínicamente relevantes del cociente internacional normalizado (CIN, INR o valor de Quick) en ambos sentidos. Los estudios sobre metabolismo in vitro indican que no cabe esperar que se produzcan interacciones clínicamente relevantes entre oxicodona y naloxona. A concentraciones terapéuticas no se espera que Targin produzca interacciones clínicamente relevantes si se administra junto con otros principios activos metabolizados por los isómeros de la CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Asimismo, la probabilidad de interacciones clínicamente relevantes entre paracetamol, ácido acetilsalicílico o naltrexona y la combinación de oxicodona y naloxona en concentraciones terapéuticas es mínima. Reacciones adversas: Trastornos del sistema inmunitario Poco frecuentes: Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Reducción o pérdida del apetito Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Inquietud CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 7

8 Poco frecuentes: Pensamiento anómalo, ansiedad, confusión, depresión, euforia, alucinaciones, insomnio Raras: Pesadillas Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Mareo, cefalea Poco frecuentes: Trastorno de la atención, parestesias, somnolencia, trastorno del habla, temblor Raras: Convulsiones (particularmente en personas que presentan trastornos epilépticos o predisposición, las convulsiones), sedación, síncope Trastornos oculares Poco frecuentes: Alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Vértigo Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Angina de pecho, sobre todo en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, palpitaciones Raras Taquicardia Trastornos vasculares Frecuentes: Descenso de la presión arterial Poco frecuentes: Aumento de la presión arterial Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Disnea, rinorrea, tos Raras: Bostezos Muy raras: Depresión respiratoria Trastornos digestivos Frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, vómitos, náuseas, flatulencia Poco frecuentes: Distensión abdominal, eructos Raras: Trastornos dentales Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Elevación de las enzimas hepáticas Poco frecuentes: Cólico biliar Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Disfunción eréctil Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Prurito, reacción cutánea, hiperhidrosis Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: Espasmos musculares, fasciculaciones, mialgias Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Micción imperiosa Raras: Retención de orina Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Síndrome de abstinencia al fármaco, sensación de frío y de calor, escalofríos, trastornos asténicos Poco frecuentes: Dolor torácico, malestar, dolor, edema periférico, pérdida de peso Raras: Aumento de peso Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento Poco frecuentes: Lesiones por accidentes Se conocen las siguientes reacciones adversas adicionales para el principio activo oxicodona clorhidrato: Debido a sus propiedades farmacológicas, oxicodona clorhidrato puede producir depresión respiratoria, miosis, espasmo bronquial y espasmos de músculos no estriados, así como supresión del reflejo de la tos. Infecciones e infestaciones Raras: Herpes simple Trastornos del sistema inmunitario Muy raras: Respuestas anafilácticas Trastornos del metabolismo y de la nutrición Raras: Deshidratación, aumento del apetito Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Alteración del estado de ánimo y cambio de personalidad, disminución de la actividade hiperactividad psicomotora, agitación CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 8

9 Poco frecuentes: Trastornos de la percepción (p. ej., desrealización), reducción de la libido Desconocido: Dependencia farmacológica Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: Dificultad para concentrarse, migraña, disgeusia, hipertonía, contracciones musculares involuntarias, hipoestesia, coordinación anómala Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: Deterioro de la audición. Trastornos vasculares Poco frecuentes: Vasodilatación Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Disfonía Trastornos digestivos Frecuentes: Hipo Poco frecuentes: Úlcera bucal, estomatitis Raras: Melena, hemorragia gingival, disfagia Muy raras: Íleo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raras: Sequedad de la piel Muy raras: Urticaria Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Disuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Raras: Amenorrea Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: Edema Raras: Sed Desconocido: Tolerancia al fármaco. Sobredosis: Síntomas de intoxicación En función de los antecedentes del paciente, la sobredosis de Targin puede ponerse de manifiesto bien por síntomas producidos por oxicodona (agonista del receptor de opioides) o por naloxona (antagonista del receptor de opioides). Los síntomas de la sobredosis por oxicodona son miosis, depresión respiratoria, somnolencia que evoluciona a estupor, flacidez de la musculatura esquelética, bradicardia e hipotensión. En casos más graves se puede producir coma, edema pulmonar no cardiogénico e insuficiencia circulatoria, que pueden conducir a la muerte del paciente. Es improbable que la sobredosis de naloxona sola produzca síntomas. Tratamiento de la intoxicación El tratamiento del síndrome de abstinencia por sobredosis de naloxona debe ser sintomático, manteniendo al paciente en estricta observación. Los síntomas clínicos indicativos de sobredosis de oxicodona pueden tratarse mediante la administración de antagonistas de opioides (p. ej., naloxona clorhidrato 0,4 a 2 mg por vía intravenosa). Se debe repetir la administración cada 2 o 3 minutos, en función de las necesidades clínicas. También se puede administrar una infusión de 2 mg de naloxona clorhidrato en 500 ml de cloruro sódico al 0,9% o de dextrosa al 5% (0,004 mg de naloxona/ml). La velocidad de la infusión se adaptará a las dosis en bolo administradas previamente y a la respuesta del paciente. Hay que considerar la posibilidad de realizar un lavado gástrico. Se utilizarán las medidas de sostén (ventilación artificial, oxígeno, vasopresores e infusiones de líquidos) que se consideren necesarias para combatir el shock circulatorio que acompaña a la sobredosis. Puede ser necesario un masaje cardíaco o la desfibrilación en caso de parada cardíaca o de arritmia. Si es necesario, se utilizará ventilación asistida. Se mantendrá el metabolismo de los líquidos y de los electrólitos. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 9

10 Evaluación de la eficacia Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W Hopp M, Szombati I, Hermanns K, et al. Analgesicefficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severechronic pain. J Pain. 2008;9: Tipo de estudio: Estudio, randomizado, doble ciego y comparado con placebo. Fue diseñado para demostrar la superioridad de la combinación de oxicodona con naloxona en una formulación de liberación prolongada (PR) comparada con placebo con respecto a la eficacia analgésica. Material y método: El grupo control se compara la eficacia analgésica y la función intestinal de la combinación naloxona/oxicodona y oxicodona de liberación prolongada. La eficacia analgésica fue medida como el tiempo desde la dosis inicial del la medicación de estudio en múltiple eventos dolorosos en pacientes con dolor moderado a severo. El análisis consideró a 463 pacientes. Resultados: El tiempo de los eventos del dolor recurrente fue significativamente mayor en naloxona/oxicodona comparado con placebo (P < ); naloxona/oxicodona reduce el riesgo de eventos dolorosos en un 42% (p<.0001). La aparición de eventos dolorosos fue comparable para naloxona/oxicodona vs oxicodona, confirmando que la adición de naloxona PR a oxicodona PR no afecta negativamente a la eficacia analgésica de los opioides. Además, la oxicodona PR / naloxona PR ofrece beneficios en términos de una mejora en la función intestinal. Conclusiones: La combinación de oxicodona PR / naloxona PR ofrece a los pacientes una analgesia efectiva con la mejora de la disfunción intestinal inducida por opioides. En conjunto con la observación de que el perfil de seguridad de oxicodona PR / PR naloxona es coherente con la que se espera de otros analgésicos opioides, excepto el estreñimiento inducido por opioides, estos hallazgos indican que la adición de naloxona a la oxicodona ofrece una mejor tolerabilidad. Oxicodona PR / PR naloxona es por lo tanto un enfoque prometedor nuevo tratamiento para el tratamiento del dolor crónico. Meissner W, Leyendecker P, Müller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolongedrelease oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain. 2008; doi: /j.ejpain Introducción: Estreñimiento inducido por opioides puede tener un gran impacto negativo en la calidad de vida del paciente. Este estudio aleatorio, doble ciego evaluó la eficacia analgésica de liberación prolongada (PR) oxicodona oral cuando se administra conjuntamente con naloxona PR oral, y su impacto en el estreñimiento inducido por opioides en pacientes con dolor crónico severo. Otro objetivo fue identificar la relación entre la dosis óptima de oxicodona y naloxona. Material y método: Un total de 202 pacientes con dolor crónico (principalmente no relacionados con el cáncer, el 2,5% de los pacientes tenían dolor relacionado con el cáncer) en tratamiento estable oxicodona oral (40, 60 o 80 mg / día) fueron aleatorizados para recibir 10, 20, 40 mg /día de naloxona o placebo. Después de una fase de CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 10

11 mantenimiento de 4 semanas, los pacientes recibieron oxicodona sólo durante 2 semanas. La intensidad del dolor fue evaluado mediante una escala analógica numérica y la función intestinal se evaluó mediante el índice de la función intestinal. Resultados: Se observó que no hay pérdida de eficacia analgésica con naloxona. Las medias de las puntuaciones de intensidad del dolor en la asignación al azar fueron comparables para el placebo, 10 mg, 20 mg y 40 mg de naloxona, y se mantuvo sin cambios durante el tratamiento. La mejoría de la función intestinal al aumentar la dosis de naloxona. Naloxona 20 mg y 40 mejoró significativamente la función intestinal al final de la fase de mantenimiento en comparación con el placebo (p <0,05). En general, la combinación fue bien tolerada, sin efectos adversos inesperados. Hubo una tendencia hacia un aumento en la incidencia de la diarrea con altas dosis de naloxona. La relación 2:1 de oxicodona/naloxona fue identificada como la más adecuada para un mayor desarrollo. Conclusiones: La administración conjunta de naloxona/ oxicodona PR oral se asocia con una mejoría significativa en la función intestinal en comparación con oxicodona PR oral sola, sin reducción de la eficacia analgésica de la oxicodona. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, Müller-Lissner S, Löwenstein O, De Andrés J, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/ naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe non-cancer pain. Curr Med Res Opin. 2008;24: Introducción: La terapia de opioides se asocia frecuentemente con la limitación de estreñimiento. La naloxona es un antagonista de los opiáceos con baja biodisponibilidad sistémica por vía oral. Este ensayo clínico de fase III evaluaron la seguridad y eficacia de una combinación oral de razón fija de oxicodona de liberación prolongada (PR) y la naloxona PR en comparación con oxicodona en el alivio del estreñimiento inducido por opioides. Material y método: Este estudio doble ciego, multicéntrico se realizó en especialistas y centros de atención primaria en cuatro países europeos en un entorno de pacientes ambulatorios. En el estudio participaron 322 pacientes adultos con dolor oncológico moderado a grave, que requiere tratamiento con opiáceos en un rango de> o = 20 mg / día y <o = 50 mg / día de oxicodona. Tras una segunda fase en los pacientes fueron aleatorizados para recibir oxicodona PR / PR naloxona o la oxicodona durante 12 semanas. El resultado primario fue la mejoría en el estreñimiento, medido mediante el índice de la función intestinal (BFI). Evaluaciones exploratorias se centró en la intensidad del dolor y los parámetros adicionales del intestino. Resultados: Una mejora significativa en las puntuaciones de BFI ocurrió con oxicodona PR / PR naloxona en comparación con oxicodona PR después de 4 semanas de tratamiento doble ciego (-26,9 vs -9,4, respectivamente, p <0,0001), observada después de sólo 1 semana de tratamiento y continuó hasta final del estudio. También se informó de un aumento significativo del número de deposiciones completas espontáneas y disminución en el uso de laxantes. Esta mejora en la función intestinal se ha logrado sin comprometer la eficacia analgésica de la componente de la oxicodona, la intensidad del dolor se mantuvo constante durante todo el estudio. La incidencia de eventos adversos fue comparable en ambos grupos y en consonancia con los esperados de los analgésicos opioides. Como el estudio se limitó a un rango de dosis de hasta 50 mg de oxicodona equivalentes por día, se recomienda la investigación sobre las dosis más altas. Conclusión: La combinación fija de oxicodona PR / naloxona PR es superior a la oxicodona PR solo, ofreciendo a los pacientes una analgesia efectiva de manera significativa la mejora de estreñimiento inducido por opioides. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 11

12 Löwenstein O, Leyendecker P, Lux EA, Blagden M, Simpson KH, Hopp M, Bosse B, Reimer K. BMC Clin Pharmacol Sep 29;10:12. Introducción: Dos ensayos clínicos aleatorizados de 12 semanas, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, comparando los estudios oxicodona PR / PR naloxona y la oxicodona PR solo en los síntomas de la disfunción intestinal inducida por opioides en pacientes con moderada / grave dolor no maligno. Material y método: Estos estudios fueron diseñados de forma prospectiva a ponerse en común y la medida de resultado primario del análisis conjunto de datos fue demostrar la no inferioridad de 12 semanas de la eficacia analgésica de la oxicodona PR / PR naloxona versus oxicodona PR sola. Los pacientes con estreñimiento inducido por opioides fueron cambiados a la oxicodona y asignados al azar a dosis fijas de oxicodona PR / PR naloxona (n = 292) o a oxicodona (n = 295) durante 12 semanas (20-80 mg / día). Resultados: No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia analgésica se observó para los dos tratamientos (p = 0,3197, p no inferioridad <0,0001; IC del 95% -0.07, 0.23) y no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de uso de analgésicos medicación de rescate. Las mejoras en la función intestinal se observaron oxicodona PR / naloxona PR en la semana 1 y en cada punto de tiempo posterior (-15.1, p <0,0001; IC 95%: -17,3, -13,0). La incidencia de AE fue similar para ambos grupos (61,0% y 57,3% de los pacientes con oxicodona PR / PR naloxona y la oxicodona PR sola, respectivamente). Conclusiones: Los resultados de este análisis conjunto confirman que la oxicodona PR / naloxona PR proporciona una analgesia eficaz y sugiere que la oxicodona PR / PR naloxona mejora la función intestinal, sin comprometer la eficacia analgésica Clemens KE, Mikus G.Combined oral prolonged-release oxycodone and naloxone in opioid-induced bowel dysfunction: review of efficacy and safety data in the treatment of patients experiencing chronic pain. Expert Opin Pharmacother Feb;11(2): Introducción: A pesar de la eficacia analgésica demostrada, el uso de opioides se asocia con frecuencia limita la dosis disfunción intestinal que afecta seriamente la calidad de vida del paciente (QoL). Los agentes usados en la actualidad para administrar estreñimiento inducido por opioides no tratan la causa subyacente de opioides mediada por los receptores de la disfunción del intestino y son a menudo ineficaces. Existe, por tanto, una necesidad importante de opciones de tratamiento más eficaces. La combinación de oxicodona y la naloxona, antagonista opiáceo tiene el potencial para prevenir la disfunción intestinal inducida por opioides (OIBD), mientras que se mantiene la eficacia analgésica. Objetivos: Para revisar la seguridad y eficacia de oral de liberación prolongada (PR) oxicodona / naloxona en el tratamiento de pacientes con dolor crónico. Material y método: Búsqueda en MEDLINE (enero julio de 2009) para la literatura disponible para la oxicodona de liberación prolongada y naloxona en diferentes grupos de pacientes. Los resultados se limitan a los ensayos en idioma Inglés y clínica. Los datos fueron obtenidos también de los materiales del congreso. Un resumen de los datos demuestra la eficacia y la tolerabilidad de oxicodona PR / naloxona PR en el tratamiento del dolor crónico severo, sin la carga de eventos adversos graves gastrointestinales. La CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 12

13 formulación conjunta de un opioide muy eficaz y un antagonista que actúa localmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales se espera para simplificar el manejo del dolor. Conclusión: La combinación de oxicodona PR / naloxona PR ofrece la posibilidad de mantener la función normal del intestino en pacientes que requieren tratamiento con opiáceos - es un fuerte analgésico que es bien tolerado. Mueller-Lissner S. Fixed combination of oxycodone with naloxone: a new way to prevent and treat opioid-induced constipation. Adv Ther Sep;27(9): Epub 2010 Aug 11. La morfina y el tono de otros opioides aumentar y reducir la motilidad propulsiva en varios segmentos del intestino, mejoran la absorción de líquidos, e inhiben la secreción. Esta disfunción intestinal inducida por opioides puede presentarse como las heces poco frecuentes, heces duras, defecación difícil, hinchazón y sensación de vaciado incompleto de los intestinos, sino también sequedad de boca, reflujo gastroesofágico, plenitud epigástrica, y calambres abdominales. Afecta alrededor de un tercio de los pacientes en tratamiento con opioides. Medidas de estilo de vida, como ir al baño regularmente, la actividad física y la dieta rica en fibra, es muy improbable que tenga éxito. Los laxantes, como bisacodilo, picosulfato sodio, senósidos, macrogol y prucaloprida, puede aliviar la constipación inducida por opioides (OCI) en una proporción de los pacientes solamente. Un nuevo enfoque para contrarrestar la OCI es la coadministración de un antagonista opiáceo carece de la posibilidad de penetrar en el cerebro. En la UE, una combinación oxicodona-naloxona ha sido aprobado para este propósito. Ambos componentes están incluidos en una preparación oral de liberación prolongada. Tras su liberación, la naloxona actúa localmente en el intestino y antagoniza el efecto inhibidor de los opioides. Después de ser absorbida de forma paralela a la oxicodona, la naloxona es rápida y completamente inactiva por un alto efecto de primer paso en el hígado. En una proporción de dosis 2:1 puede mejorar la OCI, sin interferir con el efecto analgésico. Evaluación de seguridad No se dispone de datos de estudios sobre la toxicidad de la combinación de oxicodona y naloxona para la reproducción. No se han realizados estudios de carcinogenicidad a largo plazo con la combinación de oxicodona/naloxona ni con oxicodona sola. En cuanto a naloxona oral, se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad durante 24 meses en ratas tratadas con dosis de hasta 100 mg/kg/día. Los resultados indican que, en estas condiciones, naloxona no es carcinogénica. Oxicodona y naloxona por separado tienen potencial clastogénico en estudios in vitro. Sin embargo, en condiciones in vivo no se han observado efectos similares, ni siquiera en dosis tóxicas. Los resultados indican que se puede descartar con la certeza suficiente que Targin suponga un riesgo mutágeno para los seres humanos en las concentraciones terapéuticas. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 13

14 Evaluación económica Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Oxicodona Oxycontin 10 mg 28 comp. Naloxona/Oxicodona Targin 10/5 mg 56 comp. Precio unitario (PVL+IVA) 0,54 eurs. 0,94 eurs. Precio neto Posología 15,27 eurs. 1 comp/12h 52,89 eurs. 1 comp/12h Coste diario 1,08 eurs 1,88 eurs. Conclusiones - Targin se trata de una combinación de naloxona/ oxicodona, indicada en el tratamiento del dolor intenso, que solo se puede tratar con analgésicos opiodes. - La naloxona, de baja disponibilidad sistémica, contrarresta la acción de la oxicodona en los receptores opiodes del intestino. - En los estudios realizados, se ha comprobado la mejoría de la función intestinal de los pacientes, no comprometiendo la eficacia analgésica (comparable a la de la oxicodona). - La pauta debe ajustarse a la intensidad del dolor y al paciente. En caso de retirar el tratamiento, reducir la dosis poco a poco. - La combinación naloxona/oxicodona supone un aumento de 0.80 euros por coste diario respecto a la presentación de oxicodona sola. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 14

15 Bibliografía 1. Ficha técnica Targin 2. Clemens KE, Mikus G.Combined oral prolonged-release oxycodone and naloxone in opioid-induced bowel dysfunction: review of efficacy and safety data in the treatment of patients experiencing chronic pain. Expert Opin Pharmacother Feb;11(2): Löwenstein O, Leyendecker P, Lux EA, Blagden M, Simpson KH, Hopp M, Bosse B, Reimer K. BMC Clin Pharmacol Sep 29;10: Meissner W, Leyendecker P, Müller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolongedrelease oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain. 2008; doi: /j.ejpain Mueller-Lissner S. Fixed combination of oxycodone with naloxone: a new way to prevent and treat opioid-induced constipation. Adv Ther Sep;27(9): Epub 2010 Aug Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, Müller-Lissner S, Löwenstein O, De Andrés J, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/ naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe non-cancer pain. Curr Med Res Opin. 2008;24: Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W Hopp M, Szombati I, Hermanns K, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain. 2008;9: CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 15