VASODILATACIÓN MEDIADA POR ÓXIDO NÍTRICO

Transcripción

1 VASODILATACIÓN MEDIADA POR ÓXIDO NÍTRICO V Reunión Nacional de la Sociedad Española de Hipertensión- Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial Madrid, 7-10 Marzo 2000

2 Nebivolol, óxido nítrico e hipertensión En el transcurso de la V Reunión Nacional de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial, que se celebró del 7 al 10 de marzo en Madrid, tuvo lugar un simposio satélite, patrocinado por Laboratorios Menarini, en el que se revisaron las propiedades farmacológicas y el potencial terapéutico de un innovador antihipertensivo: nebivolol. La reunión, que estuvo moderada por M. Luque Otero, de la Unidad de Hipertensión del Hospital Clínico «San Carlos» (Madrid) y L.M. Ruilope, de la Unidad de Hipertensión del Hospital M. Luque Otero Universitario «Doce de Octubre» (Madrid), sirvió para conocer mejor la relación entre óxido nítrico (NO) e hipertensión arterial (HTA). La investigación del óxido nítrico se ha convertido en uno de los campos más fructíferos de la medicina, constituyendo un punto fundamental en el tratamiento de determinadas enfermedades cardiovasculares y en el diseño de nuevas terapias farmacológicas. Desde hace algunos años se sabe que el NO es sintetizado en las células endoteliales y que explica las acciones del previamente denominado factor de relajación derivado del endotelio. Los últimos estudios experimentales han comprobado que la falta de NO como producto de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) endotelial conduce a un proceso de vasoconstricción e hipertensión, sugiriéndose la importancia de la vasodilatación dependiente de óxido nítrico en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo. Con todo, el NO no sólo es un excelente vasodilatador, sino también un buen inhibidor de la agregación plaquetaria, de la proliferación de las células del músculo liso de la pared vascular y de la activación de las células blancas. De ahí la importancia actual de la utilización de fármacos antihipertensivos que actúen modificando eficazmente la biodisponibilidad de este gas. En la actualidad, los antihipertensivos betabloqueantes constituyen un tratamiento bien establecido para la hipertensión esencial, recomendado como terapia de primera elección. Sin embargo, presentan algunos inconvenientes que condicionan y limitan su 1

3 utilización en la práctica clínica diaria. Nebivolol posee unas peculiaridades farmacológicas que lo distinguen del resto de los betabloqueantes, lo que constituye un avance revolucionario en el tratamiento de la HTA. Nebivolol combina, según el Dr. M. Dawes, una acción vasodilatadora prioritaria mediada por la liberación de óxido nítrico en el endotelio con una acción betabloqueante altamente cardioselectiva. Su seguridad y tolerabilidad son ejemplares similar a placebo. En modelos de hipertensión experimental y en pacientes hipertensos se ha confirmado que su administración en una dosis única diaria se asocia a un adecuado efecto antihipertensivo durante 24 horas. La administración del fármaco se puede realizar sin problemas en pacientes ancianos y en los que presentan enfermedad renal. L.M. Ruilope Nebivolol ejerce un destacado efecto vasodilatador y es capaz de corregir la hipertrofia ventricular izquierda y mejorar la distensibilidad de las grandes arterias. Además, su capacidad adicional para mantener y mejorar la función endotelial en las arterias es una peculiaridad única, que puede tener importantes implicaciones terapéuticas futuras. Según indicó el Dr. Luque Otero, «resulta fundamental conocer mejor el papel del endotelio, sobre todo como productor de óxido nítrico». También es importante conocer cómo el NO establece una relación trascendental con la vasodilatación. «En este contexto, es decisiva la aparición de un fármaco como nebivolol, que tiene la cualidad de revertir la disfunción endotelial y ejercer un potente efecto vasodilatador.» De dicho antihipertensivo, aclaró que se diferencia totalmente del resto de los betabloqueantes y «representa una nueva forma de tratar con éxito el problema de la hipertensión». 2

4 Vasodilatación mediada por óxido nítrico En menos de una década, la hipertensión ha pasado de ser un trastorno escasamente conocido y de dudosa relevancia clínica a convertirse en una enfermedad que despierta el interés masivo de médicos generales y especialistas, y que se asocia a un significativo incremento en la morbimortalidad cardiovascular. En consonancia con esta vertiginosa variación en la concepción Regulación células inflamatorias médica y social de la hipertensión se ha producido un progreso imparable en el arsenal farmacológico. Sin duda, nebivolol supone uno de los avances farmacológicos más importantes que se han introducido en los últimos años en el tratamiento de la hipertensión, ya que, entre otras cosas, abre nuevas posibilidades de utilización de un betabloqueante en una amplia variedad de pacientes hipertensos. Equilibrio coagulaciónfibrinólisis Endotelio Inhibición agregación plaquetaria Figura 1. Función endotelial Endotelio La asociación entre hipertensión arterial y disfunción endotelial es directa, ya que el aumento de la presión arterial se asocia, en muchos casos, a una alteración de la función endotelial con importantes implicaciones clínicas. La disfunción endotelial desempeña un papel fundamental en la génesis de la aterosclerosis, porque, como se demostró recientemente, precede al proceso aterosclerótico y da lugar a su aparición. Entre las funciones del endotelio destaca la regulación del tono vascular, la inhibición Regulación tono vascular de la actividad plaquetaria, el mantenimiento del equilibrio entre la trombólisis y la fibrinólisis, y la regulación de las células inflamatorias (figura 1). La conservación de la función endotelial se ha erigido en uno de los objetivos fundamentales para prevenir o controlar el desarrollo de aterosclerosis y constituye una diana terapéutica esencial para inhibir el desarrollo de lesiones aterosleróticas; de ahí, la importancia que tiene la instauración de hábitos de vida saludables y el uso de determinados fármacos. Y es que ya se cuenta con las bases científicas suficientes y los recursos terapéuticos adecuados para garantizar una correcta protección del endotelio. Nebivolol es la última, y una de las más prometedoras, alternativas farmacológicas para mejorar la función endotelial, según reconoció V. Lahera, del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la UCM (Madrid). «Este peculiar betabloqueante, que presenta una serie de características que enlazan más con otros fármacos eficaces en la disfunción endotelial que con los betabloqueantes clásicos, ofrece nuevas esperanzas en el control del endotelio.» 3

5 El endotelio es productor de toda una serie de factores vasoactivos, siendo el óxido nítrico el agente más conocido, aunque también destacan la prostaciclina, el factor hiperpolarizante y determinados agentes vasoconstrictores como el tromboxano. Igualmente, el endotelio es el encargado de producir especies reactivas de oxígeno, factores que promueven el crecimiento de las células musculares lisas y fibroblastos, moléculas de adhesión de monocitos y factores que regulan la coagulación y la fibrinólisis. «Esta multiplicidad de funciones del endotelio revela su trascendental papel regulador en el organismo humano», afirmó el ponente. En condiciones normales, la célula endotelial se considera la principal célula homeostática porque regula la permeabilidad de macromoléculas y de microproteínas, evitando su penetración en la pared vascular. Además, mantiene el equilibrio entre vasodilatación y vasoconstricción, controla la agregación plaquetaria, es capaz de modular la adhesión de leucocitos y también consigue regular el crecimiento Hipertensión NO Superóxidos Tabaquismo Disfunción endotelial Diabetes Figura 2. Disfunción endotelial Aterosclerosis Dislipemia «El primer paso para evitar el aumento de la morbimortalidad cardiovascular pasa por controlar y revertir la disfunción endotelial» (V. Lahera) y la muerte celular programada de las células musculares lisas. La alteración o disfunción de la célula endotelial variará sensiblemente su actividad (figura 2). Esta reacción se produce cuando se encuentra en un ambiente inadecuado como en el caso de soportar una presión arterial elevada; o cuando existen concentraciones inadecuadas de LDL oxidada o diabetes. En estas situaciones, la célula se altera, perdiendo su función homeostática; de manera que aumenta la permeabilidad de macromoléculas y microproteínas, predomina el tono vasoconstrictor, incrementa la agregación plaquetaria, se eleva el crecimiento de las células del músculo liso vascular y aumenta la adhesión de leucocitos. Todos estos efectos, derivados de la disfunción endotelial, están involucrados en el inicio y desarrollo de la enfermedad aterosclerótica. Del mismo modo, y según recordó el Dr. Lahera, «parece claro que factores como la HTA, la diabetes, la dislipemia o el tabaquismo inducen disfunción endotelial, que dará lugar a aterosclerosis. El inicio del proceso aterosclerótico supondrá una elevación del riesgo de la enfermedad cardiovascular y de la morbimortalidad». Por ello, y según añadió, «el primer paso para evitar el aumento de la morbimortalidad cardiovascular pasa por controlar y revertir la disfunción endotelial». Recientemente se han publicado tres trabajos que confirman que la disfunción endotelial es un excelente predictor de episodios cardíacos. En estos estudios de larga duración se analizó la función endotelial midiendo la dilatación mediada por flujo después de la infusión de acetilcolina en la arterial braquial o en las coronarias. Se 4

6 «La disfunción endotelial se puede definir como un desequilibrio entre factores vasodilatadores y vasoconstrictores» (V. Lahera) corroboró la asociación entre una significativa alteración de la función endotelial y el incremento de la tasa de angina, de infarto agudo de miocardio, de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), de bypass y, en general, una elevación de episodios cardíacos severos. Estos resultados revelan que la disfunción endotelial no sólo sirve para predecir el desarrollo de enfermedad cardiovascular, sino también su riesgo de morbimortalidad. Para resumir las principales evidencias que relacionan la disfunción endotelial con la hipertensión, el Dr. Lahera revisó los resultados obtenidos en diversos estudios, en los que se demuestra, por ejemplo, que la administración de acetilcolina en la arteria braquial produce un incremento del flujo sanguíneo menor en los pacientes hipertensos que en los normotensos. Otro estudio, en el que se administraba también acetilcolina, reveló que las coronarias de los pacientes hipertensos experimentaban una peor vasodilatación. La conclusión que se extrae de éstos y otros ensayos es que en los pacientes con hipertensión arterial existe una mala relajación dependiente del endotelio; de ahí, la creciente importancia que se está concediendo al óxido nítrico. Asimismo, hace algunos años pudo comprobarse que una disminución de óxido nítrico podía ser responsable del desarrollo de hipertensión arterial. El primer estudio que reveló cómo la inhibición de la síntesis de NO causaba una elevación sostenida de la presión arterial fue realizado por el profesor Salvador Moncada, efecto que se revertía con la administración de un sustrato de la óxido nítrico sintetasa. Posteriormente, se ha podido demostrar que el aumento de presión arterial en estos casos era dosis- y tiempo-dependiente, ya que cuanto más tiempo estaba inhibida la enzima, más ascendía la presión arterial. Tratando de profundizar en el origen vascular de este fenómeno, se evaluó la reactividad vascular en lechos mesentéricos perfundidos, sugiriéndose que una gran parte de la hipertensión inducida por el déficit de NO se origina por la sobreproducción de dos vasoconstrictores, la angiotensina II y la noradrenalina. Con objeto de simplificar estos conceptos, el Dr. Lahera afirmó que «la disfunción endotelial se puede definir como un desequilibrio entre factores vasodilatadores fundamentalmente óxido nítrico y vasoconstrictores como angiotensina II, tromboxano o endotelina-1, siendo en este caso más elevada la presencia de factores vasoconstrictores». Pero la relación entre óxido nítrico e hipertensión no es unidireccional, son dos factores que interactúan entre sí. Existen evidencias de que una disminución de NO puede conducir al desarrollo de hipertensión, pero también muchos datos ponen de relieve que la hipertensión produce un descenso acusado de óxido nítrico. Otro de los aspectos analizados por el ponente fue la posible implicación del exceso de oxidación en la génesis de la HTA, asegurando que «existe una elevación del estrés oxidativo en la hipertensión arterial. Este hecho conduce a un desequilibrio entre la disponibilidad de óxido nítrico y el anión superóxido, uno de los radicales de oxígeno más importantes. El anión superóxido se combina con gran afinidad con el óxido nítrico dando lugar al peroxinitrito, un compuesto con destacada capacidad oxidante y uno de los principales responsables de la peroxidación lipídica. 5

7 Además, posee una gran capacidad para dañar el ADN celular, así también puede disociarse y producir otra especie reactiva, el anión hidroxilo. A su vez, este radical participa en la nitración de proteínas». Según añadió el especialista de la Complutense, «existen suficientes evidencias experimentales que indican un aumento de NADH/NADPH oxidasa y de xantina oxidasa en la hipertensión, lo que exacerba la presencia de superóxido y reduce la disponibilidad de óxido nítrico. Por otra parte, se sabe que a partir Disfunción endotelial Vasoconstricción Vasodilatación Terapia antihipertensiva Figura 3. Normalización de la función endotelial «Los principales factores que median la disfunción endotelial en la hipertensión son el aumento de la producción de anión superóxido y la disminución de la disponibilidad de óxido nítrico por formación de peroxinitrito» (V. Lahera) del anión superóxido puede generarse peróxido de hidrógeno por la superóxido dismutasa, otra vía adicional de producir anión hidroxilo». Un reciente estudio publicado por el grupo de trabajo del Dr. Javier Díez ha puesto de manifiesto que en las ratas espontáneamente hipertensas existe un aumento de la expresión de una de las subunidades de la NADH/NADPH oxidasa p22 phox, lo que respalda la teoría de que un aumento de anión superóxido puede ser responsable de la baja disponibilidad de óxido nítrico que se registra en la hipertensión arterial. Resumiendo el estado del conocimiento científico en este campo, el Dr. Lahera subrayó que «los principales factores que median la disfunción endotelial en la hipertensión son el aumento de la producción de anión superóxido y la disminución de la disponibilidad de NO por formación de peroxinitrito. Además, diversos datos indican cómo en algunos territorios vasculares puede haber un aumento de tromboxano, que antagonizaría los efectos vasorrelajantes del óxido nítrico. También existen algunas evidencias que sugieren la posible implicación de la endotelina en todo este proceso». Gracias a este mejor conocimiento etiopatogénico de la disfunción endotelial se ha podido mejorar sensiblemente el tratamiento de este problema, confirmándose en diversos estudios que determinados antihipertensivos pueden mejorar significativamente el control del endotelio. En este caso, el tratamiento antihipertensivo es capaz de normalizar la funcionalidad del endotelio, restableciendo el equilibrio entre los factores vasodilatadores y los vasoconstrictores (figura 3). Por eso, no es de extrañar, como comentó el Dr. Lahera, «que los fármacos que actúan satisfactoriamente sobre la angiotensina II puedan mejorar la disfunción endotelial». Hasta hace poco tiempo, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II), algunos antagonistas de los canales de calcio y las estatinas eran los únicos fármacos que habían demostrado un efecto benefi- 6

8 cioso sobre la disfunción endotelial. Sin embargo, según el Dr. Lahera, «en estos momentos también puede considerarse que nebivolol puede revertir la disfunción endotelial. Desde hace ya algunos años está disponible este innovador fármaco que ha revolucionado el campo de los antihipertensivos y de los betabloqueantes, ya que añade propiedades hasta ahora inexistentes en este grupo de compuestos. Lo cierto es que nebivolol es algo más que un betabloqueante». Nebivolol potencia la presencia de óxido nítrico, aumentando sensiblemente su disponibilidad. En un estudio experimental presentado por el Dr. Lahera se analizó el efecto de este fármaco sobre la presión de perfusión renal en el riñón aislado de rata y se encontró que concentraciones crecientes de nebivolol se asocian a disminuciones de la presión de perfusión, es decir, ocasionan vasodilatación renal. Cuando en el mismo estudio se produjo un bloqueo del óxido nítrico, se inhibió el efecto positivo de nebivolol, lo que viene a confirmar que la vasodilatación inducida por éste depende en gran parte del óxido nítrico. Igualmente, se evidenció que la perfusión del riñón con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE 5 ), enzima implicada en la degradación del GMPc, amplía el efecto de nebivolol. Según un estudio reciente, la dilatación de la arteria coronaria de perro inducida por ADP puede ser potenciada por este fármaco. Asimismo, estos resultados positivos se repiten en estudios realizados en arterias coronarias humanas en los que se comprobó un incremento del 80% en la formación de nitratos. Estos resultados demuestran la asociación entre la administración de nebivolol y el importante aumento en la formación de óxido nítrico. «Nebivolol potencia la producción y presencia de óxido nítrico y puede tener una destacada acción antioxidante disminuyendo la presencia de radicales libres de oxígeno» (V. Lahera) Por otro lado, también existen datos bibliográficos que apuntan a que el efecto antiproliferativo de nebivolol en el músculo liso de la arteria coronaria humana está mediado por la mayor disponibilidad de NO. Por último, el ponente mostró los resultados de otro estudio del que se desprende que, realmente, nebivolol actúa positivamente sobre especies reactivas de oxígeno en concreto, sobre los radicales de hidroxilo. Sintetizando las evidencias recogidas en estos ensayos, el Dr. Lahera comentó que «nebivolol potencia la producción y presencia de óxido nítrico y, además, puede tener una destacada acción antioxidante disminuyendo la presencia de radicales libres de oxígeno». Por todos estos motivos, concluyó el Dr. Lahera, «ahora mismo podemos disponer de una alternativa terapéutica más para actuar eficazmente frente a las enfermedades asociadas a la presencia de factores vasoconstrictores, como la diabetes, la HTA, la hipercolesterolemia y el tabaquismo, pudiendo reducirse de esta manera el riesgo de padecer enfermedad aterosclerótica. Con el uso de nebivolol se puede contrarrestar el efecto negativo que se deriva de una menor disposición de óxido nítrico o una sobrexpresión de factores como la endotelina-1, la angiotensina II, el tromboxano o el superóxido». Ámbito terapéutico P. Aranda, de la Unidad de Hipertensión del Hospital «Carlos Haya» (Málaga), presentó los principales resultados clínicos obtenidos con nebivolol, y que confirman las hipótesis iniciales sobre sus particulares beneficios en el tratamiento de los pacientes hipertensos. 7

9 «Los betabloqueantes insistió el Dr. Aranda han sido propuestos desde hace mucho tiempo como fármacos de primera elección en el tratamiento de la hipertensión.» Incluso, en las recientes recomendaciones terapéuticas internacionales, respaldadas por el documento de consenso del VI Joint National Committee, se expresa todavía la necesidad de utilizar estos agentes como terapia de primera elección. Con todo, y según se observa en estudios como el CONTROLPRES o el COMPAS, el empleo de estos antihipertensivos en España sigue siendo escaso, no superando la tasa del 10%. Este dato contrasta con el uso mayoritario que se hace de estos fármacos en países muy desarrollados como el resto de Europa o EE.UU. Las razones que explican la escasa utilización de los betabloqueantes en nuestro país, a juicio del ponente, son varias. «Existe una falta de confianza sobre su manipulación farmacológica; presentan problemas de tolerabilidad, importantes contraindicaciones y destacados efectos secundarios, tanto clínicos como bioquímicos. Además, los efectos hemodinámicos de estos fármacos se contraponen a la situación hemodinámica de muchos pacientes hipertensos, lo que limita en gran medida su uso en la práctica clínica diaria. A este respecto se sabe que los betabloqueantes clásicos incrementan las resistencias vasculares periféricas y reducen el gasto cardíaco.» Figura 4. Ventajas terapéuticas de los betabloqueantes «Los betabloqueantes reducen aproximadamente un 25% la tasa de mortalidad postinfarto agudo de miocardio y la mortalidad en insuficiencia cardíaca grado II-IV de la New York Heart Association» (P. Aranda) 8 A pesar de estas limitaciones, el experto andaluz expuso una serie de razones básicas que justifican la utilización de estos fármacos como antihipertensivos (figura 4). «Por un lado, reducen de forma consistente y significativa la morbimortalidad cardiovascular, como evidencian estudios prospectivos llevados a cabo en pacientes hipertensos. Por otro, se debe tener en cuenta que existe una elevada morbimortalidad cardiovascular en los hipertensos, que surge de una mayor incidencia de cardiopatía isquémica, arritmias e insuficiencia cardíaca. En este sentido, se ha demostrado que los betabloqueantes reducen aproximadamente un 25% la tasa de mortalidad post-infarto agudo de miocardio y la mortalidad en insuficiencia cardíaca grado II-IV de la NYHA. Por otra parte, la clara correlación existente entre frecuencia cardíaca y mortalidad cardiovascular hace indispensable el uso de estos fármacos, puesto que ya el estudio Framingham reveló que los pacientes hipertensos muestran una frecuencia cardíaca más elevada que los normotensos. De la misma forma, se justifica la utilización de los betabloqueantes en la hipertensión debido a su papel trascendental en el control de hipertensos hiperdinámicos. Finalmente, los betabloqueantes son imprescindibles en la terapia combinada sobre todo si se tiene en cuenta que en torno a un 45-50% de los pacientes hipertensos se controlará Morbimortalidad cardiovascular Mortalidad postinfarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca grado II-IV (NYHA) Útiles en terapia de combinación con diuréticos, alfabloqueantes, IECA, ARA II o dihidropiridinas

10 con monoterapia independientemente del fármaco utilizado, pudiéndose asociar satisfactoriamente a otros fármacos, lo que incrementa sus beneficios clínicos. Así, los betabloqueantes son unos magníficos aliados para los diuréticos, los alfabloqueantes, los IECA, los ARA II y las dihidropiridinas.» El Dr. Aranda enumeró las principales características del betabloqueante ideal. «Debe ofrecer una adecuada eficacia antihipertensiva en dosis única, reducir las resistencias vasculares periféricas, presentar un moderado efecto cronotrópico negativo, no debe ejercer un efecto negativo sobre el rendimiento miocárdico ni producir efectos negativos sobre la hemodinámica renal, debe poseer una buena tolerancia clínica y bioquímica, poder emplearse en patologías asociadas a la hipertensión arterial lo que no hacen los clásicos como atenolol y, por último, poder combinarse con otros antihipertensivos.» Como apostilló el experto del «Carlos Haya», «nebivolol cumple con los requisitos indispensables del betabloqueante ideal, superando las limitaciones de los betabloqueantes clásicos» (figura 5). Se trata de un fármaco nuevo que combina de manera única la capacidad de potenciar la liberación de óxido nítrico en el endotelio con Efecto vasodilatador mediado por óxido nítrico Mantiene y mejora la función endotelial arterial Corrige la hipertrofia vascular Cardioselectividad (bloqueante beta-1) Efecto antihipertensivo durante 24 horas Seguridad y tolerabilidad similar a placebo Figura 5. Características de nebivolol «Nebivolol cumple con los requisitos indispensables del betabloqueante ideal, superando las limitaciones de los betabloqueantes clásicos» (P. Aranda) 9 una acción de bloqueo betadrenérgico altamente cardioselectiva. Por ello, se considera que este fármaco ofrece importantes posibilidades en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares y, en especial, en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. Nebivolol es una mezcla racémica y desde el punto de vista estructural difiere de los betabloqueantes convencionales, que suelen desarrollarse utilizando modelos de agonistas beta fisiológicos, como la adrenalina o la noradrenalina. En estos casos, los isómeros levógiros constituyen el componente activo; en consecuencia, cabe predecir que el antagonismo beta convencional radique en el isómero l- de estos compuestos. Sin embargo, nebivolol contiene el isómero d- como antagonista beta activo, mientras que el isómero l- es inactivo en dicha función. Este fármaco es un antihipertensivo vasodilatador mediado por óxido nítrico que tiene una acción betabloqueante altamente cardioselectiva, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca y de acción alfabloqueante. No obstante, a diferencia del efecto de bloqueo beta, los dos isómeros de nebivolol facilitan la liberación endotelial de óxido nítrico y, en este aspecto, es más probable que el isómero l- sea el más potente.

11 En resumidas cuentas, el Dr. Aranda destacó que «nebivolol posee dos isómeros, el l- nebivolol y el d-nebivolol, ambos con actividad vasodilatadora mediada por óxido nítrico endotelial, «aunque el segundo es el único con actividad betabloqueante». El l-nebivolol favorece la vasodilatación mediada por NO, lo que permite la reducción de las resistencias vasculares periféricas. Por su parte, d-nebivolol también ejerce una vasodilatación mediada por óxido nítrico y, además, es un antagonista beta-1 altamente «Nebivolol es un antihipertensivo vasodilatador mediado por óxido nítrico que tiene una acción betabloqueante altamente cardioselectiva, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca y de acción alfabloqueante» (P. Aranda) 10 selectivo, lo que posibilita una sensible mejoría de los parámetros cardíacos. Desde el punto de vista farmacocinético, se sabe que la absorción del fármaco después de la administración es rápida y no se modifica por la cantidad o calidad de alimento ingerido simultáneamente, lo que se traduce en importantes implicaciones en la mejoría del cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes. El pico plasmático se consigue durante las primeras dos horas (0,5-2 h). Del mismo modo, y en lo que respecta a su metabolismo, el ponente destacó que «nebivolol es un fármaco lipofílico con una importante metabolización hepática notable efecto de primer paso. La vía metabólica más importante es la hidroxilación aromática que lleva a la formación de metabolitos hidroxilados activos». El Dr. Aranda recordó que «a pesar de tener una vida media plasmática relativamente corta (1-3 h), la de sus metabolitos hidroxilados cubre las 24 horas, lo que asegura un efecto prolongado con una sola administración diaria». La excreción del fármaco es dual, realizándose un 38% por la orina y un 48% a través de las heces. Este tipo de excreción permite el uso de nebivolol en casos de insuficiencia renal en pacientes ancianos. Un 98% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, tanto el isómero d- como el l-. En cuanto a su biodisponibilidad, se sabe que es relativamente baja, pero este déficit queda compensado por la excelente biodisponibilidad de sus metabolitos activos. Los efectos farmacológicos de nebivolol también resultan especialmente satisfactorios habida cuenta de que, en lo que respecta al isómero d-, se ha comprobado que éste ejerce una acción bloqueante beta-1 muy selectiva, superior al resto de fármacos de esta familia. Este hecho revela el sobresaliente y específico efecto cardioselectivo de nebivolol en comparación con otros betabloqueantes. A su juicio, «dicho efecto tiene una repercusión muy positiva, ya que se producen reducciones menos severas de la frecuencia cardíaca en casos de taquicardia de esfuerzo. Esto, sin duda, se traduce en una resistencia más prolongada al esfuerzo, a diferencia de lo que sucede con otros antagonistas beta como atenolol». Otra propiedad farmacológica reseñable es que, a diferencia de lo que sucede con el resto de los betabloqueantes, reduce significativamente la resistencia vascular periférica. Así, por ejemplo, en voluntarios sanos se ha observado que la administración de este fármaco se asocia a una importante vasodilatación, que es inhibida por L-NAME; un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico. El mismo efecto se produce en la población hipertensa, es decir que nebivolol produce una vasodilatación dependiente del endotelio. Incidiendo ya en los efectos beneficiosos de este bloqueante beta-1 adrenérgico, el Dr. Aranda recordó que «la inhibición del tono simpático que se produce por el bloqueo de

12 los receptores beta da lugar a una disminución de la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas y a una reducción de la presión de pulso y de la velocidad del flujo sanguíneo. De la misma forma, a raíz de la mayor disponibilidad de NO por la reducción de su combinación con los radicales libres, se considera que nebivolol tiene una importante acción antioxidante y reduce la liberación de renina y la actividad del sistema renina-angiotensina». En resumen, aseguró que «este fármaco, desde un punto de vista hemodinámico, presenta un perfil idóneo, ajustándose a las propiedades ideales que precisa la mayoría de los pacientes hipertensos». Estas propiedades se traducen, desde un punto de vista clínico, «en una eficacia antihipertensiva mejorada, consiguiendo una reducción gradual y mantenida de la presión arterial durante las 24 horas del día, con un índice V/P muy elevado (0,89). Aún en el periodo valle se observa que la reducción de la presión arterial sigue siendo muy significativa, lo que lleva a una mayor disminución de la morbimortalidad en el enfermo hipertenso sobre todo si se tiene en cuenta que a primeras horas de la mañana es cuando incrementa la aparición de episodios cardiovasculares. Con todo, puede decirse que nebivolol garantiza la reducción de las cifras de presión arterial, respetando el ritmo cardíaco. Por otra parte, nebivolol ejerce un efecto antihipertensivo similar al de otros potentes antihipertensivos de referencia. Así, dosis de 5 mg de nebivolol se asocian a unos efectos antihipertensivos similares a dosis de 100 mg/día de atenolol, 100 mg/bid de metoprolol, 20 mg/bid de nifedipino y superiores a 10 mg de enalapril», matizó el especialista. Dadas sus propiedades particulares, nebivolol se ha mostrado como un fármaco que «Nebivolol garantiza la reducción de las cifras de presión arterial, respetando el ritmo cardíaco» (P. Aranda) 11 puede tener nuevas indicaciones en pacientes hipertensos en los que antes no era recomendable la utilización de los betabloqueantes. Según determinó el Dr. Aranda, «nebivolol presenta una eficacia similar a la de otros betabloqueantes y otros antihipertensivos de referencia, pero posee un perfil mejorado, desde el punto de vista hemodinámico, gracias a su elevada cardioselectividad. Estas propiedades añadidas de nebivolol son especialmente atractivas para el tratamiento de determinados pacientes, como los hipertensos ancianos. Tradicionalmente, existían algunas limitaciones básicas en la utilización de betabloqueantes en estos pacientes, ya que se asociaban a una menor eficacia en comparación con los diuréticos e inducían unos efectos hemodinámicos muy poco apropiados para el perfil fisiopatológico del anciano hipertenso. En cambio, en estos pacientes la administración de nebivolol puede ser muy recomendable debido a sus satisfactorios efectos en la cardiopatía isquémica la primera causa de morbimortalidad en el hipertenso anciano y al efecto positivo que pueden ejercer sobre la frecuencia cardíaca. De hecho, se sabe que el aumento de la frecuencia cardíaca eleva la mortalidad en el anciano, puesto que favorece un incremento de las necesidades miocárdicas de O 2, un aumento de la potencialidad arritmogénica y contribuye negativamente en la presión de pulso». Para tratar de corroborar si este fármaco puede procurar un efecto mejorado en pacientes hipertensos ancianos, el grupo de trabajo del Dr. Aranda realizó un estudio que incluyó 43 pacientes hipertensos mayores de 65 años con hipertensión esencial ligera-moderada. Una vez transcurrido el periodo de inclusión, se administraron a los pacientes 2,5 mg de nebivolol v.o., y un mes más tarde, si no se

13 había logrado el control estricto de la presión arterial diastólica PAD <90 mmhg, se elevó la dosis del fármaco hasta 5 mg. En el tercer mes de tratamiento, si quedaba algún paciente no controlado, se añadían al tratamiento 25 mg de hidroclorotiazida. El seguimiento se efectuó hasta los seis meses. Concretando los resultados más significativos derivados de este estudio, el ponente señaló que «hubo un descenso acusado y mantenido de la presión arterial, reduciéndose tanto la PAD como la PAS. El descenso medio de la PAS fue de 34 mmhg, mientras que el de la PAD fue de 19 mmhg y en promedio, la presión de pulso se redujo en 15 mmhg. Igualmente, con 2,5-5 mg de nebivolol se obtiene un ligero descenso de la frecuencia cardíaca, reduciéndose en un promedio de 9 latidos/min. En cuanto al grado de control de la presión arterial, después de un mes de tratamiento un 58% de los pacientes presentaba una PAD <90 mmhg y un 36% registraba una PA <140/90 mmhg. Tras 3 meses de tratamiento, la tasa de pacientes con PAD <90 mmhg ascendió hasta el 69%, siendo un 57% los enfermos que presentaban presiones arteriales inferiores a 140/90 mmhg. A los seis meses de iniciarse el tratamiento con nebivolol, hasta un 84% de los hipertensos ancianos incluidos en el ensayo mostraban cifras de PAD inferiores a 90 mmhg, y un 69% tenían una PA <140/90 mmhg». Otro aspecto analizado en este estudio fue la tolerabilidad y seguridad clínica y bioquímica de nebivolol en este grupo particular de pacientes. En este sentido, según subrayó el experto, «el comportamiento del fármaco fue excelente, ya que sólo un 12,8% de los pacientes presentó algún efecto secundario, siendo éstos de carácter leve y transitorio. Únicamente tres pacientes solicitaron la interrupción del tratamiento debido a la presencia «El perfil de efectos no deseados de nebivolol es similar al placebo» (P. Aranda) 12 de efectos no deseados asociados a la medicación. La seguridad del fármaco se completa con su acción inocua sobre los principales parámetros bioquímicos. Su elevada cardioselectividad hace que no se produzcan modificaciones significativas ni en los parámetros lipídicos ni en los del metabolismo hidrocarbonado; tampoco varía el nivel de creatinina ni de ácido úrico». Estos datos de tolerabilidad del fármaco son consistentes y coherentes con los que se han documentado en la bibliografía. Comparativamente, el perfil de efectos no deseados de nebivolol es similar al placebo, lo que evidencia su excelente tolerabilidad. En cuanto a los efectos adversos propios de los betabloqueantes, se ha observado que con la administración de nebivolol se producen muy pocos casos de bradicardia 0,7%, de hipotensión 0,2% y de broncospasmo en pacientes asmáticos 0,5%. «Con todas estas evidencias, es necesario asumir que nos encontramos ante un fármaco peculiar, con una eficacia antihipertensiva similar a la de otros antihipertensivos de referencia, pero con un mejor perfil hemodinámico, una buena tolerabilidad clínica y bioquímica y muchas posibilidades de ofrecer al paciente hipertenso unos beneficios que van más allá del mero control de la presión arterial. En definitiva, creo que es un fármaco por el que debemos apostar decididamente en el tratamiento de la hipertensión arterial», sentenció el Dr. Aranda. Vasodilatación Siguiendo con la evaluación de las propiedades de nebivolol y con el análisis de sus beneficios en estudios experimentales y clínicos, M. Dawes, del Hospital St. Thomas (Londres), presentó los resultados más signi-

14 ficativos desde su experiencia particular con este betabloqueante. Para empezar, el experto británico insistió en que nebivolol es el antagonista adrenérgico de los receptores beta-1 más selectivo. Sin embargo, matizó que presenta un destacado efecto hemodinámico que no proviene, en realidad, de su actividad beta-1. Además, posee un sobresaliente efecto vasodilatador in vivo. Cuando se administra a ratas espontáneamente hipertensas, nebivolol causa una disminución súbita de la presión arterial. Cuando se administra a perros, se observa una sensible disminución de la resistencia periférica total y un aumento del gasto cardíaco; mientras que si se utiliza en pacientes hipertensos, personas con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca, ostenta una acción neutra sobre la función ventricular izquierda. Según afirmó el Dr. Dawes, «todos estos resultados nos sugieren que nebivolol actúa como vasodilatador in vivo, pero tiene unas propiedades adicionales». Como posibles mecanismos implicados en dichos efectos, es preciso aclarar que el fármaco no posee una actividad simpaticomimética ni una propiedad antagonista alfa-1. «Así las cosas, se ha planteado que su efecto pueda estar mediado, de alguna forma, por la vía L-arginina/NO.» Estudios llevados a cabo in vitro con arterias coronarias de perro han demostrado que la administración de nebivolol, tras la exposición a prostaglandinas, permite una relajación dependiente del endotelio con carácter, además, dosis-dependiente. «La vasorrelajación desaparece cuando se utiliza un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico y, aún más, también se ha comprobado que la aplicación de nebivolol sobre tejidos en los que no hay endotelio no se acompaña de efectos vasodilatadores.» «Nebivolol presenta un destacado efecto hemodinámico que no proviene de su actividad beta-1» (M. Dawes) 13 A partir del conocido experimento de Furchgott, que demostró que la acetilcolina ejerce un efecto vasodilatador dosis-dependiente en aorta de conejo no observado en ausencia de endotelio, se iniciaron numerosos trabajos para identificar el principal factor de relajación derivado del endotelio. Fue a principios de los ochenta cuando se identificó al óxido nítrico, molécula que participa en numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Así, el óxido nítrico se puede encontrar en el tejido neuronal, forma parte de la cascada de procesos inflamatorios y desempeña un papel fundamental en el sistema cardiovascular, entre otros. Como recordó el ponente, «el NO sintetizado dentro de la célula endotelial difunde a las células del músculo liso donde induce un aumento de GMPc que desencadena la vasorrelajación». El óxido nítrico tiene un importante efecto antiaterogénico, ya que en la luz del vaso sanguíneo inhibe la adherencia y la agregación plaquetarias, la migración y activación de los leucocitos dentro de la pared del vaso, y por último la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular (figura 6). El mejor conocimiento de las propiedades y el mecanismo de acción del óxido nítrico ha posibilitado la síntesis de agonistas, como es el caso de la acetilcolina, que estimulan la producción de óxido nítrico. También se han desarrollado agentes como la L-nitromonometilarginina (L-NMMA), que inhibe la producción de óxido nítrico al actuar de forma competitiva sobre la óxido nítrico sintetasa. Partiendo de estos recursos, el grupo del Dr. Dawes ha tratado de confirmar si nebivolol se comportaba como un buen vasodilatador en humanos, y si este efecto estaba mediado por la vía L-arginina/NO. Para ello,

15 se midió el flujo sanguíneo por pletismografía de oclusión venosa en ambos antebrazos de voluntarios sanos de raza caucásica, con un control adecuado de la temperatura. La arteria braquial fue canulada con una aguja de calibre 27 intrarterial, administrándose solución salina o nebivolol. Se utilizaron algunos recursos básicos para permitir la entrada de flujo arterial e impedir el retorno venoso. Como principales resultados, destacó que Efecto vasodilatador Síntesis de GMPc Efecto antiaterogénico Adherencia y agregación plaquetaria Migración y activación leucocitaria Proliferación y migración de células musculares lisas Figura 6. Acciones del óxido nítrico endotelial 14 «el aumento de la dosis de nebivolol, infundido de forma acumulativa, induce una elevación del flujo sanguíneo dosisdependiente indicando su efecto vasodilatador. El incremento de las dosis llega prácticamente a duplicar el flujo sanguíneo del antebrazo infundido y no se registran cambios significativos en la presión arterial del brazo contralateral brazo control». Estos resultados contrastan con los obtenidos con atenolol, utilizando un modelo de evaluación similar. En este caso, su infusión no tiene un efecto significativo en el flujo sanguíneo del antebrazo, lo que indica que no tiene efecto vasodilatador. Estudios posteriores evaluaron si la vasodilatación derivada del uso de nebivolol implicaba al óxido nítrico. Para ello, se trató de comprobar si la coinfusión de nebivolol con L-NMMA inhibía la respuesta vasodilatadora obtenida tras la administración del fármaco. Esta hipótesis inicial pudo finalmente confirmarse. Como control de actividad, se repitió el protocolo utilizando carbacol, un agente con reconocida capacidad para estimular la óxido nítrico sintetasa. También en este caso, la capacidad vasodilatadora disminuye sensiblemente por la administración conjunta de L-NMMA. En cambio, el efecto del nitroprusiato de sodio no se vio alterado. Estos trabajos se han ido ampliando, tanto en número como en tiempo, probándose también dosis cada vez más elevadas de nebivolol. Los resultados obtenidos son semejantes a los registrados en los estudios iniciales; es decir, nebivolol aumenta el flujo sanguíneo en el antebrazo de los pacientes, tendencia que se revierte casi totalmente cuando se realiza la coinfusión de L-NMMA. La infusión de nebivolol durante un periodo prolongado, en ausencia de L-NMMA, mantiene invariable el efecto inicial del fármaco, por lo que se puede concluir que «el L-NMMA es el principal responsable de la inhibición de la respuesta de nebivolol en estos casos, y no se debe a un posible problema de taquifilaxis», matizó el experto británico. De la misma manera, y según añadió, «se ha comprobado que la utilización de L-arginina (sustrato de la óxido nítrico sintetasa), infundida al mismo tiempo que L-NMMA en pacientes que habían recibido nebivolol, contrarresta la inhibición competitiva por la administración de L-NMMA». Con estos estudios, según reconoció el propio ponente, «se ha conseguido demostrar que nebivolol aumenta el flujo sanguíneo en el antebrazo de individuos sanos normotensos, lo que es una consecuencia de la activación de la vía L-arginina/NO. Por otra parte, muchas enfermedades cardiovasculares se caracterizan por una disfunción del endotelio. En la bibliografía se recogen infinidad de estudios que demuestran que en los pacientes hipertensos

16 existe un mal funcionamiento de la vía L-arginina/NO. De ahí, nuestro interés en trasladar a la clínica diaria los resultados que habíamos obtenido con nebivolol en individuos sanos». Los resultados de los estudios llevados a cabo en pacientes hipertensos, como indicó el Dr. Dawes, no han podido ser más positivos, confirmándose las hipótesis y las evidencias iniciales. En concreto, en un estudio abierto se incluyeron pacientes con hipertensión arterial esencial y con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años (n= 8). La mitad de los pacientes llevaba más de seis meses con tratamiento farmacológico, mientras que el resto había sido recientemente diagnosticado. Todos tenían cifras de PA próximas a 160/90 mmhg. Se excluyeron pacientes con lesión establecida en algún órgano diana, o los que mostraban un colesterol total superior a 6,9 mmol/l y aquellos en los que estaba expresamente contraindicado el uso de betabloqueantes. El tratamiento antihipertensivo previo se suprimió dos semanas antes de iniciarse el estudio. Tras la canulación de la arteria braquial, se infundió solución salina para establecer el flujo basal y, a continuación, se infundieron dosis crecientes de nebivolol 88,5, 177 y 354 µg/min, cada dosis durante 6 min, seguidas de solución salina durante 12 min e infusión de L-NMMA durante 30 min. Durante los últimos 18 min de infusión de L-NMMA se coinfundió nebivolol en las mismas dosis anteriores. «Los resultados de este estudio demuestran claramente el aumento del flujo sanguíneo en el antebrazo de los pacientes hipertensos por la administración de nebivolol», aseguró el Dr. Dawes. En contraste, cuando se procedió a la coinfusión del «Nebivolol causa un aumento dosis-dependiente en el flujo sanguíneo del antebrazo cuando se administra a través de la arteria braquial en pacientes con hipertensión esencial no complicada» (M. Dawes) 15 fármaco con L-NMMA se produjo una significativa inhibición del efecto vasodilatador de nebivolol. En el brazo contralateral, en el que no se infundió ninguna de estas sustancias, no se registraron cambios significativos del flujo sanguíneo, lo que demuestra que el efecto de nebivolol es local. En cualquier caso, se confirmó que este fármaco causa un aumento dosis-dependiente en el flujo sanguíneo del antebrazo cuando se administra a través de la arteria braquial en pacientes con hipertensión esencial no complicada, que se consigue bloquear con L-NMMA. No obstante, estos resultados no logran explicar cómo el fármaco aumenta la biodisponibilidad de óxido nítrico. En respuesta a esta cuestión pendiente, el experto significó que «el incremento de la biodisponibilidad de óxido nítrico inducido por la administración de nebivolol podría estar determinado por la estimulación de los receptores beta-2 en el endotelio. Otra alternativa podría ser ajena a los receptores beta; así, se sugiere que la mayor biodisponibilidad de óxido nítrico estaría mediada por el efecto antioxidante de nebivolol». Como conclusiones de su intervención, el ponente destacó que «nebivolol es un excelente vasodilatador in vivo gracias a la activación de la vía L-arginina/NO. Se muestra como un agente bloqueante beta-1 muy selectivo y tiene un sobresaliente efecto vasodilatador, por lo que podría ser muy útil en los pacientes hipertensos que presentan enfermedad vascular periférica. Pero aún está por conocer lo mejor de este fármaco, ya que se desconocen los beneficios cardiovasculares que pueden derivarse de su uso a largo plazo y sus beneficios antiaterogénicos».

17 Entrevista Dr. M. Dawes Hospital St. Thomas. Londres (Reino Unido) «Resulta prometedora la intuición de que los mejores efectos de nebivolol aún están por conocerse» A qué se debe su interés particular por el estudio del mecanismo de acción de nebivolol? Sin duda, debo reconocer que desde el principio me entusiasmaron sus posibilidades terapéuticas, que parten de un innovador y sugerente mecanismo de acción. Es como un reto para mí poder aprender algo nuevo, cada día, sobre este fármaco. Y el reto lo suelo superar con éxito, ya que cada día me sorprendo con una característica o una propiedad del fármaco desconocida hasta ese momento. En nuestro grupo de trabajo hemos iniciado numerosos trabajos con este agente, y estamos muy orgullosos de los resultados obtenidos, tanto in vitro como in vivo. Ciertamente, resulta prometedor saber que los mejores efectos de nebivolol aún están por conocerse. De los trabajos que han llevado a cabo, qué conclusiones destacaría? Creo que lo más importante es que hemos podido demostrar, tanto en modelos experimentales como en humanos, que la administración de nebivolol se asocia a una excelente respuesta vasodilatadora, que está mediada por el óxido nítrico y se puede revertir infundiendo L-NMMA. Nebivolol aumenta la disponibilidad de óxido nítrico y, por otro lado, se ha evidenciado que es un excelente agente betabloqueante cardioselectivo, lo que le convierte en un fármaco muy seguro. En concreto, en esta reunión ha presentado los resultados de diversos estudios en los que se evaluaba la acción de nebivolol en los vasos sanguíneos del antebrazo en individuos con hipertensión esencial. Así es. Nosotros ya habíamos demostrado con anterioridad que su administración en la arteria braquial aumenta el flujo sanguíneo del antebrazo en normotensos, produciéndose este efecto a través de la activación de la vía L-arginina/óxido nítrico. Entonces, para conseguir datos realmente útiles en la clínica, era preciso corroborar estas evidencias en pacientes hipertensos. Y los resultados han sido exitosos, descubriéndose que nebivolol produce vasodilatación en el lecho vascular del antebrazo en individuos con hipertensión esencial. Puesto que esta respuesta es antagonizada por L-NMMA, se puede concluir que la vasodilatación observada depende de la activación de la vía L-arginina/óxido nítrico. Pero, hasta qué punto es importante que la acción vasodilatadora del fármaco sea dependiente del óxido nítrico? Esto tiene una lectura práctica muy importante, ya que el óxido nítrico es una sustancia que cumple un papel fundamental en los organismos vivos. Según se sabe desde 1987, controla el flujo sanguíneo y la presión arterial, descubriéndose más tarde que desempeña un papel fundamental en la regulación de la función plaquetaria, de las células blancas, y en el control de la proliferación celular en el músculo de la pared arterial. Lo cierto es que el NO tiene un papel regulador en la fisiología normal de la pared 16