EFICACIA DE LAMOTRIGINA EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR: PSIQUIATRÍA BASADA EN EVIDENCIA

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1 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSTGRADO PROGRAMA DE POSTGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS CENTRO DE DESARROLLO ESTRATÉGICO E INFORMACIÓN EN SALUD Y SEGURIDAD SOCIAL (CENDEISSS) HOSPITAL NACIONAL PSIQUIÁTRICO EFICACIA DE LAMOTRIGINA EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR: PSIQUIATRÍA BASADA EN EVIDENCIA TRABAJO DE INVESTIGACIÓN PARA OPTAR POR EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN PSIQUIATRÍA AUTOR: DR. KENNETH SANABRIA JIMÉNEZ TUTOR: DR. RODOLFO SALAZAR FONSECA LECTORA: DRA. IVANIA SALAS BOGANTES JULIO 2011

2 Volar es más que elevar los pies del suelo, es elevar la imaginación a donde las barreras del espacio no la encierren y los clavos de la opresión no la crucifiquen

3 Caja Costarricense del Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado (SEP) Programa de Postgrado en Especialidades Médicas Postgrado en Psiquiatría APROBACIÓN TRABAJO DE GRADUACIÓN La dirección del Comité de Postgrado en Psiquiatría, y este tribunal, hacen constar que el Trabajo Final de Graduación: Eficacia de lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar: Psiquiatría basada en evidencia, elaborado por el Dr. Kenneth Sanabria Jiménez, fue sometido a revisión por el tribunal examinador y es aprobado, cumpliendo de esta forma por lo estipulado por la Universidad de Costa Rica y el Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social para optar por el título de Especialista en Psiquiatría. Dr. Rodolfo Salazar Fonseca Presidente del Tribunal Coordinador Nacional Comité Director del Postgrado en Psiquiatría Tutor de Tesis Médico Especialista en Psiquiatría Dra. Ivania Salas Bogantes Lectora de Tesis Médico Especialista en Psiquiatría

4 AGRADECIMIENTO Decido agradecer a todo el personal del Hospital Nacional Psiquiátrico por el valioso aporte de cada uno de ellos en mi formación académica y profesional en este campo de la psiquiatría. A todo el cuerpo docente del postgrado en psiquiatría de la Universidad de Costa Rica, que con su espíritu desinteresado y de entrega me enseñaron a percibir al ser humano de una manera diferente. Al director del postgrado, Dr. Rodolfo Salazar, por sus enseñanzas en el curso de investigación y por sacar de su tiempo para ser lector y tutor de esta investigación.

5 DEDICATORIA A todos los que sufren los excedentes anímicos de la enfermedad bipolar, sujetos que motivaron la presente investigación. A las personas que me han acompañado en este viaje hacia la profesionalización de mi trabajo. A la vida misma y su remolinos de emociones, a la gente que la completa, a mi familia.

6 RESUMEN Objetivo Determinar la eficacia de lamotrigina para el tratamiento del paciente adulto con trastorno bipolar. Fuentes de datos Las principales fuentes bibliográficas que se utilizaron se localizaron en las bases de datos Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, MEDLINE, PubMed, y EMBASE. Así como algunos libros de texto, artículos de revista y tesis de graduación tomados de la biblioteca del Hospital Nacional Psiquiátrico. Como palabras claves de búsqueda se incluyeron: bipolar, lamotrigine and bipolar, lithium vs lamotrigine and bipolar, lamotrigine, mania, mania and lamotrigine, depression and lamotrigine, valproate and lamotrigine, y sus equivalentes en el idioma español. Selección de estudios Se incluyeron estudios que valoran la eficacia de lamotrigina en terapia combinada, como monoterapia o en comparación a otro regulador del humor en el tratamiento del episodio maníaco, hipomaníaco, depresivo, mixto, o en el ciclador rápido, de pacientes adultos con trastorno bipolar. Se seleccionaron 7 estudios de revisión y metanálisis internacionales, 5 ensayos clínicos sobre el uso de lamotrigina en asociación a otro fármaco, 6 ensayos clínicos que valoraron la eficacia de lamotrigina en comparación a otro regulador del humor y 2 ensayos clínicos que evaluaron a lamotrigina en monoterapia. Además se revisaron 4 estudios sobre el uso de lamotrigina como potenciador de antidepresivos, dos de los cuales eran revisiones de varios estudios y los otros dos correspondían a ensayos clínicos.

7 Resultados principales y conclusiones Se observó que lamotrigina muestra eficacia clínica en el manejo de la depresión bipolar, no parece mostrar eficacia clínica para el manejo del episodio maníaco o hipomaníaco, no hay datos suficientes para argumentar que sea eficaz en el manejo del episodio mixto, podría ser eficaz para el manejo del trastorno bipolar rápidamente ciclante, pero es necesario que se haga una revisión mayor al respecto, con mayor cantidad de estudios como referencia. Igualmente parece mostrar eficacia como potenciador de antidepresivos, pero se necesita mayor evidencia. Además, lamotrigina muestra una eficacia superior en la fase de mantenimiento del tratamiento del trastorno bipolar, principalmente en lo referente a profilaxis del episodio depresivo. Lamotrigina, clínicamente, no muestra eficacia como un regulador del estado de ánimo. Actúa y muestra eficacia como un antidepresivo con bajo riesgo de viraje hacia manía o hipomanía. Con un efecto antidepresivo que no parece superar al de los antidepresivos tradicionales, pero que podría ser comparable al de citalopram y litio.

8 ÍNDICE Introducción...1 Capítulo I: Justificación, importancia y descripción del estudio realizado....3 ANTECEDENTES Antecedentes Internacionales 4 Antecedentes Nacionales..7 Antecedentes Locales..7 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA..9 DELIMITACIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN 10 OBJETIVOS 11 METODOLOGÍA.12 Capítulo II: Trastorno Afectivo Bipolar (TAB).14 TRASTORNO AFECTIVO BIOPLAR Reseña histórica 15 Definición..16 Epidemiología.16 Etiología..17 Manifestaciones clínicas.. 18 Diagnóstico 19 Diagnóstico diferencial.19 Clasificación..20 Curso y pronóstico 23

9 Capítulo III: Tratamiento Farmacológico del TAB.25 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TAB En el trastorno afectivo bipolar tipo I 26 En el trastorno afectivo bipolar tipo II..30 FÁRMACOS DE USO COMÚN EN EL TAB Litio.31 Anticonvulsivantes..33 Antipsicóticos típicos.35 Antipsicóticos atípicos..35 Benzodiacepinas 37 Antidepresivos 37 Capítulo IV: Lamotrigina..39 FARMACOLOGÍA Farmacocinética 40 Farmacodinamia..41 Efectos adversos..42 Interacciones farmacológicas.44 Utilización en embarazo y lactancia..45 LAMOTRIGINA EN LOS TRASTORNOS AFECTIVOS En la depresión.46 En episodios agudos maníacos o mixtos.47 En la terapia de mantenimiento..48 Algunos reportes de casos 49 Capítulo V: Uso de lamotrigina en el Hospital Nacional Psiquiátrico (HNP) de Costa Rica durante el año

10 Capítulo VI: Resultados, discusión y conclusiones..58 RESULTADOS 59 Artículos de revisión y metanálisis..60 Estudios clínicos 62 DISCUSIÓN Y ANÁLISIS.71 CONCLUSIONES.78 REFERENCIAS..79 Anexos..90

11 ÍNDICE DE CUADROS Y GRÁFICOS CUADROS CUADRO 1: Tratamiento farmacológico del episodio maníaco según las guías internacionales..27 CUADRO 2: Tratamiento farmacológico del episodio depresivo según las guías internacionales..28 CUADRO 3: Tratamiento farmacológico de mantenimiento según las guías internacionales...29 CUADRO 4: Manejo farmacológico del TAB II..30 CUADRO 5: Estudios revisados en la presente investigación por autor y año de publicación...59 GRÁFICOS GRÁFICO 1: Distribución mensual del número de tabletas de lamotrigina (LMG) 25mg y 100mg despachadas por la farmacia del HNP durante el año 2010 (números absolutos). 53 GRÁFICO 2: Distribución de la cantidad de recetas de lamotrigina (en números absolutos) realizadas, según servicio hospitalario, en pabellones de agudos del HNP durante el año GRÁFICO 3: Distribución de la cantidad de recetas de lamotrigina (en números absolutos) realizadas, según servicio hospitalario, en pabellones de crónicos del HNP durante el año GRÁFICO 4: Cantidad de recetas (en números absolutos) de lamotrigina realizadas por la consulta externa dl HNP durante el año GRÁFICO 5: Distribución de la cantidad de recetas de lamotrigina (en números absolutos) realizadas por servicios de hospitalización y de consulta externa del HNP durante el año GRÁFICO 6: Eficacia de lamotrigina en el episodio depresivo según número de estudios..73 GRÁFICO 7: Eficacia de lamotrigina en el episodio maníaco según número de estudios (del total de artículos realizados)..75

12 INTRODUCCIÓN El trastorno afectivo bipolar ha mostrado una creciente prevalencia en el curso del tiempo. Se ha visto una relación de la bipolaridad con el 50% de las depresiones y el 5% de los episodios maniacales e hipomaniacales de pacientes que consultan en los servicios de psiquiatría (Saddock et al, 2005). La Organización Mundial de la Salud lo reporta como la sétima causa de atención médica a nivel mundial (Crisholm, 2005). Pese a esfuerzos en investigaciones y avances científicos en lo referente al tratamiento de la enfermedad bipolar, se continúan observando complicaciones para una adecuada calidad de vida en los pacientes. Con tasas de suicidio de hasta un 15% y datos que muestran que 1 de cada 3 pacientes bipolares tienden a cronificarse (Saddock et al, 2005). Para el trastorno bipolar I, hasta un 60% de los pacientes tienen problemas interpersonales o laborales crónicos entre los episodios agudos. Del 5 al 15% de los pacientes presentan cuatro o más episodios dentro de un año (ciclos rápidos), lo que se asocia con mal pronóstico (López-Ibor J et al, 2002). En el trastorno bipolar II, del 5 al 15% de pacientes presentan múltiples (cuatro o más) episodios afectivos dentro del mismo año. Un 15% sigue mostrando labilidad afectiva y problemas interpersonales y laborales entre los episodios (López-Ibor J et al, 2002). Para el tratamiento de la bipolaridad se cuenta en la actualidad con una gran cantidad de medicamentos, los llamados reguladores del estado de ánimo, donde destacan el litio, algunos antipsicóticos y los anticonvulsivantes. En este último grupo, los más estudiados han sido ácido valproico y carbamazepina. Sin embargo, en los últimos 20 años, el antiepiléptico lamotrigina ha incursionado como un posible regulador del estado de ánimo, principalmente para el manejo de los síntomas depresivos (Calabrese et al, 2008). 1

13 Desde la década de los 90, ha habido un número creciente de publicaciones sobre el uso de lamotrigina en el trastorno bipolar. A la vez, en el país pareciera haber un consumo importante del medicamento tanto en lo privado como en la seguridad social. En Costa Rica, datos demuestran que, sólo en el Hospital Nacional Psiquiátrico, en el año 2010 se realizaron 352 recetas de lamotrigina de 25 mg para un total de tabletas; mientras que para Lamotrigina de 100 mg se realizó un despacho de tabletas (Servicio de Farmacia, Hospital Nacional Psiquiátrico). La cantidad de medicamentos anual representa un costo importante para la seguridad social. El adecuado uso del medicamento es responsabilidad del médico que lo receta, para quien es una obligación conocer las recomendaciones internacionales basadas en estudios clínicos y de evidencia. Por la importancia que esta psicopatología ha tenido a lo largo del tiempo, y la pobre investigación realizada en nuestro medio sobre el uso de Lamotrigina en psiquiatría, esta investigación analizará los resultados de estudios clínicos que valoran la eficacia del fármaco, solo o en combinación con otros medicamentos, para el manejo de la enfermedad bipolar, con el fin de dar un apoyo a los médicos psiquiatras respecto a la prescripción del mismo en dicha patología. 2

14 Capítulo I: Justificación, importancia y descripción del estudio realizado 3

15 ANTECEDENTES Antecedentes Internacionales Existen guías internacionales de manejo farmacológico para el trastorno bipolar, dentro de las cuales se mencionan las establecidas por la Asociación Americana de Psiquiatría 2002 (APA, por sus siglas en inglés), el Algoritmo de Texas 2002, las recomendaciones de la Asociación Británica de Farmacología, las guías de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica y las guías canadienses para el manejo de pacientes con diagnóstico de trastorno afectivo bipolar (CANMAT). (APA, 2002; Gilbert, 1998; Godwin, 2009; Yatham et al, 2006). En un estudio (Bauer S, Mitchner L; 2004), se hizo una revisión sobre la eficacia de agentes usados para tratar y prevenir síntomas depresivos y maníacos del trastorno bipolar y de un total de 81 estudios, de alrededor de 4330 participantes se encontró que para el manejo de la manía mostraron eficacia: litio, valproato, olanzapina y verapamilo; para el tratamiento de la depresión sólo el litio obtuvo criterios de eficacia; para la profilaxis de la manía y depresión mostraron eficacia lamotrigina y litio. De este estudió se concluyó que sólo el litio cumplía con los criterios para ser definido como un estabilizador del humor al demostrar eficacia en los 4 roles (tratamiento de manía y depresión; profilaxis de manía y depresión). La Asociación Americana de Psiquiatría (Hirshfeld, 2002a) le atribuye al litio y al ácido valproico el máximo nivel de confiabilidad, y a lamotrigina, carbamazepina y olanzapina un nivel moderado, aclarando que algunas de estas tres últimas se pueden utilizar como monoterapia para el mantenimiento, si resultó eficaz como terapéutica aguda del último episodio afectivo. También se otorga un nivel moderado de confiabilidad a la potenciación con una medicación de mantenimiento adicional, pero la potenciación con un antipsicótico típico o con un antidepresivo es de un nivel menor y varía según las circunstancias individuales. 4

16 Informes sobre efectos beneficiosos de lamotrigina en el ánimo de los pacientes con epilepsia ha dado lugar a su utilización y estudio en los trastornos afectivos. Se ha descrito en la literatura una eficacia para los síntomas depresivos de pacientes epilépticos que marcó el interés de la psiquiatría por lamotrigina (Muzina D, Calabrese J, 2008). Lamotrigina ha mostrado mayor eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda (Calabrese et al, 1999). Los estudios de mantenimiento de Bowden et. al (2003) y Calabrese et. al (2003), que comparaban a lamotrigina con litio y placebo, apoyaron la utilización de lamotrigina como eutimizante y contribuyeron para su aprobación por la FDA en el 2003 como tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar de tipo I (Muzina D, Calabrese J, 2008). En el tratamiento de la depresión bipolar inicial, se recomienda iniciar el tratamiento con litio o lamotrigina, pero cuando el episodio depresivo es muy severo, algunos psiquiatras utilizan la combinación de uno de esos dos junto con un antidepresivo simultáneamente. Calabrese (2004) propone como segunda línea, después de litio y lamotrigina, el uso de olanzapina o la asociación de olanzapina con fluoxetina (Wikinski S, Jufe G, 2005). En un estudio de Kusumakar y Yatham (1997) se observó que al término de la cuarta semana respondieron 16 de 22 (72%) pacientes bipolares deprimidos resistentes a una combinación de valproato con otro eutimizante o un antidepresivo. En el estudio doble ciego de Calabrese (1999) se observó una mejoría en las evaluaciones de depresión de Hamilton y la escala de Montgomery, en comparación con el placebo, tras 7 semanas de monoterapia en pacientes deprimidos bipolares tipo I pero no cicladores rápidos. Existe evidencia clínica y de publicaciones que apoyan el uso de lamotrigina en la depresión unipolar resistente, o en pacientes con respuesta parcial a los antidepresivos 5

17 tradicionales. Agregando lamotrigina a una dosis creciente hasta mg/día, en un período de prueba de 6 a 9 semanas (Muzina D, Calabrese J, 2008). Para el tratamiento de la depresión bipolar, la lamotrigina se recomienda como terapia de primera línea con una confianza clínica moderada, sin embargo, el litio adquiere una mayor confianza como tratamiento inicial de la depresión bipolar aguda (Hirschfeld et al, 2003). En la depresión bipolar de tipo I, no se debe utilizar lamotrigina como monoterapia, debido a una eficacia relativamente escasa en relación con la posibilidad de recidiva maníaca (Muzina D, Calabrese J, 2008). Lamotrigina no ha demostrado eficacia en la manía aguda en estudios clínicos realizados (Wikinski S, Jufe G, 2005). La lamotrigina no ha mostrado actividad antimaniaca en los estudios controlados con placebo (Bowden, 2003). Sin embargo, en otros estudios; como el de Calabrese et. al (1999) se demostró clara respuesta a la lamotrigina en pacientes maníacos, hipomaníacos y mixtos. En estudios posteriores se ha observado que lamotrigina presenta sólo una eficacia leve o moderada en la manía y que normalmente no debe utilizarse como monoterapia en los trastornos maniacos agudos (Muzina D, Calabrese J, 2008). La lamotrigina parece tener un efecto beneficioso en los ciclados rápidos, principalmente del bipolar tipo II, por su efecto antidepresivo (Bowden, 2002; Fatemi, 1997; Calabrese, 2000; citados en Wikinski S, Jufe G, 2005). En general, como tratamiento inicial del ciclado rápido se tiene al litio o ácido valproico, y como alternativa se propone a la lamotrigina (Hirschfeld, 2002a). Pero es frecuente que se tenga que recurrir a la combinación de más de un estabilizador o con un antipsicótico atípico (Wikinski S, Jufe G, 2005). 6

18 Antecedentes Nacionales En la actual investigación no se encontraron artículos costarricenses sobre investigaciones clínicas realizadas que se relacionen con el uso de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar. Se encontró un artículo de revisión, escrito por la Dra. Lilia Solórzano, publicada en la revista Cúpula, en donde básicamente se habla sobre la eficacia de lamotrigina en la depresión bipolar basado en los resultados de Calabrese (1999, 2003) y Bowden (2003) (Solórzano L, 2009). Antecedentes Locales En el Hospital Nacional Psiquiátrico (HNP), se cuentan con los trabajos de graduación para optar por la especialidad en psiquiatría de la Dra. Schapiro (Schapiro A, 2005), en el que se hizo una revisión sobre el manejo farmacológico del trastorno bipolar, y la investigación realizada por la Dra. Subirós sobre la caracterización de pacientes bipolares reingresados al HNP (Subirós C, 2010). En la primera, se anota a lamotrigina como una estrategia efectiva en el manejo de la depresión bipolar, basado fundamentalmente en los estudios de Calabrese (1999, 2001). No lo nombran en el manejo de la manía aguda. Y sí lo anotan como una opción en el manejo de los cicladores rápidos: existen beneficios importantes en el uso de Lamictal en el retraso de virajes tanto a manía como a depresión (APA, 157 Reunión Anual, Calabrese, 2003) (Schapiro, 2005). También se anota a lamotrigina dentro del protocolo de manejo de recaídas y como una estrategia alternativa en la aparición de un episodio depresivo luego de la remisión de un episodio maníaco (Schapiro, 2005). Sin embargo, al no ser una revisión exclusiva sobre el uso de lamotrigina, hay escasos detalles respecto a la efectividad del mismo. 7

19 En el segundo estudio, se realizó una caracterización de los pacientes reingresados al HNP, el cual, a pesar de no ser un estudio sobre la aplicación de lamotrigina, anota como una de sus conclusiones que el empleo de los reguladores del afecto en la población estudiada en su mayoría, se realizó de manera adecuada. Llama la atención la prescripción de lamotrigina como parte de la prevención de recaídas en episodios maniacales lo que se encuentra en contraposición con lo revisado en la literatura (Subirós C, 2010). 8

20 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA En nuestro medio, la utilización de lamotrigina para el trastorno bipolar ha mostrado crecimiento. Pese a ello, parece haber un mal uso del mismo, en situaciones clínicas en las que no está indicado, según las recomendaciones internacionales. Hay evidencia poco clara respecto a la eficacia del fármaco para el tratamiento de estos pacientes. Con resultados que parecen contradictorios respecto a su potencial antimaníaco. En el Hospital Nacional Psiquiátrico, la prescripción anual de tabletas de lamotrigina, sumando las potencias de 25 mg y 100 mg, además del costo que eso representa para la seguridad social, se lleva a cabo en un panorama clínico que no está del todo claro. Por ello, se considera de importancia hacer un alto para analizar si se está realizando un adecuado uso del medicamento. Es necesario hacer una actualización de los estudios sobre la eficacia de lamotrigina en el trastorno afectivo bipolar que sirva de guía para los clínicos. Esta investigación, tiene el propósito de generar conocimiento sobre el tratamiento de la bipolaridad, puntualizando sobre el anticonvulsivante lamotrigina. Tratará de aclarar la duda respecto a su efecto clínico para reorientar su uso en aquellos casos en los cuales realmente se debe esperar una respuesta favorable con su administración. Con lo anterior se pretende que se contribuya a mejorar la calidad de vida de los enfermos bipolares a través del uso racional de la medicación. 9

21 DELIMITACIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN Delimitación del Problema de Investigación La investigación surgió del interés por conocer la verdadera aplicación clínica del fármaco en estudio para los pacientes bipolares. Esto por la experiencia de trabajo en los diferentes servicios del Hospital Psiquiátrico y otros centros del país, en los que parecía ser un medicamento de uso tan común como cualquiera de los otros reguladores del afecto, e incluso parecía que desplazaba al litio en cuanto a frecuencia de indicación. Aspectos como eficacia clínica, efectos secundarios, mecanismo de acción, población beneficiada y otros, son de gran interés para dar un claro panorama de uso. Definición del Problema de investigación Describir la eficacia de lamotrigina para los pacientes bipolares puede llevar a los médicos tratantes a evitar la errónea administración por desconocimiento respecto al verdadero campo de beneficio del mismo. Lo que representaría una mejoría en la calidad de vida de los pacientes y un mejor apego al tratamiento, asociado a una mayor confianza entre el paciente y su médico. Por lo anterior, se planteó como pregunta del problema a indagar, cuál es la eficacia de lamotrigina para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar? Formulación del Problema Cuál es la eficacia de lamotrigina para el tratamiento del paciente adulto con trastorno afectivo bipolar? 10

22 OBJETIVOS Objetivo General Determinar la eficacia de lamotrigina para el tratamiento del paciente adulto con trastorno bipolar. Objetivos Específicos - Analizar los resultados de estudios clínicos de los últimos 6 años (entre los años 2005 al 2010), sobre la eficacia de lamotrigina en el tratamiento de pacientes adultos con trastorno bipolar. - Comparar los resultados de estudios clínicos sobre eficacia de la lamotrigina en el tratamiento de pacientes adultos con trastorno bipolar. - Describir la eficacia de lamotrigina, en cada una de las fases del tratamiento y de la enfermedad, de pacientes adultos con trastorno bipolar. - Identificar la respuesta clínica de lamotrigina como monoterapia, terapia de combinación o potenciador de otro fármaco. 11

23 METODOLOGÍA Se realizará un estudio monográfico, por su amplitud, ya que es un estudio específico sobre un tema concreto dentro de la psiquiatría. Es actual debido a su alcance temporal, porque se toma en cuenta la información publicada en los últimos 6 años (2005 inclusive, al 2010). En relación con la práctica se clasifica de ciencias aplicadas, pues pretende la aplicación de los resultados de la investigación con fines prácticos. Es de naturaleza teórica, ya que consiste en una discusión de ideas expresadas por otros autores. Según su carácter se clasifica como descriptivo, porque se limita a describir los resultados encontrados en las investigaciones publicadas. Es clasificada, por sus fuentes, como secundaria, dado que son datos y hechos recogidos por distintas personas y para otros fines e investigaciones diferentes. La metodología de este estudio es recopilar suficiente información que responda al cuestionamiento, objetivo general y específicos por medio del análisis de información adquirida por fuentes primarias y secundarias. Para realizar la investigación se utilizaron referencias bibliográficas, que incluyeron estudios clínicos, como los ensayos clínicos aleatorizados y revisiones de resultados de varios estudios previos. Además se revisaron fuentes bibliográficas que sirvieron como referencias teóricas del tema. Según las 4S de Haynes (2001a, 2001b; en Gray G, 2004) se analizaron: sistemas, sinopsis, síntesis (algunos encontrados en Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness), estudios clínicos (obtenidos de las bases de datos: MEDLINE, PubMed, y EMBASE). Los estudios fueron seleccionados con base en criterios específicos como: Estudios de poblaciones adultas con edades mayores a los 18 y menores a los 65 años, sin importar el sexo. 12

24 El rango de período de publicación de los artículos seleccionados será a partir del año 2005 hasta el Todos los artículos son referentes al uso de lamotrigina en el tratamiento de pacientes adultos que padecen Trastorno Afectivo Bipolar. Los países en los cuales se realizaron los estudios no interesó tanto como el idioma en que se publicó. Se utilizarán como límites de búsqueda en bases de datos: A) Tipo de artículo: estudios clínicos, meta-análisis, guías prácticas, estudios controlados aleatorizados, revisiones, bibliografía, estudios comparativos, estudios clínicos controlados, guías, artículos de revistas, revisiones integradas científicas. B) Lenguajes: inglés y español. C) Especies: humanos. D) Género: femenino y masculino. E) Edad: 19 años a más. Las principales fuentes bibliográficas que se utilizaron se localizaron en las bases de datos anotadas con anterioridad. La última búsqueda de los artículos se hizo al día 15 de diciembre del Como palabras claves en la búsqueda se utilizaron: bipolar, lamotrigine and bipolar, lithium vs lamotrigine and bipolar, lamotrigine, mania, mania and lamotrigine, depression and lamotrigine, valproate and lamotrigine, y sus equivalentes en el idioma español. Se excluyeron las publicaciones en otros idiomas que no sean el inglés o el español y las que fueron publicadas antes del año Así mismo, se excluyeron aquellos estudios que evalúan lamotrigina en el manejo del trastorno bipolar con otra comorbilidad psiquiátrica o médica. 13

25 Capítulo II: Trastorno Afectivo Bipolar (TAB) 14

26 TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR Reseña Histórica Se ha descrito que los primeros manicomios se construyeron en el siglo VIII en Fez, Marruecos y Bagdad, con influencia islámica y cristiana, que defendían un trato humano de la enfermedad mental; mientras que el primer hospital para enfermos mentales fue inaugurado en 1409 en la ciudad española de Valencia (Gelder M et al, 2003). En 1854, Jean Falret, concibió por primera vez la enfermedad maníaco depresiva como un trastorno único, definía expresamente una enfermedad en que esta sucesión de manía y melancolía se manifiesta con continuidad y de forma casi regular. Incluso para el mismo año Baillarger describió el mismo concepto, enfatizó que los episodios maníacos y depresivos no eran accesos diferentes, sino más bien fases distintas del mismo acceso (Gelder M et al, 2003). Emil Kraepelin, destacó aquellos aspectos de la enfermedad maníaco depresiva que la diferenciaban más claramente de la dementia praecox: el curso periódico o episódico, el pronóstico más benigno y una historia familiar de enfermedad maníaco depresiva. Partiendo de Kraepelin, Bleuler conceptualiza la relación entre enfermedad maníaco depresiva y la demencia precoz (esquizofrenia) como un continuo sin una línea clara de demarcación. Bleuler no consideraba los síntomas del humor como algo específico, creía que la localización de un paciente en el espectro dependía del número de rasgos esquizofrénicos que presentaba (Gelder M et al, 2003). Karl Leonhard observó que, dentro de la amplia categoría de enfermedad maníaco depresiva, algunos pacientes tenían historias de depresión y manía, mientras que otros tenían solamente depresión. Entonces señaló que los pacientes con historia de manía (que denominó bipolares ) tenían una incidencia más amplia de manía en sus familias cuando se comparan con aquellos con depresión solamente (que denominó monopolares) (Gelder M et al, 2003). 15

27 Definición La Clasificación Internacional de las Enfermedades, en su décima edición (CIE-10), define Trastorno Bipolar como un trastorno caracterizado por la presencia de episodios reiterados (es decir, al menos dos) en los que el estado de ánimo y los niveles de actividad del enfermo están profundamente alterados, de forma que en ocasiones la alteración consiste en una exaltación del estado de ánimo y un aumento de la vitalidad y del nivel de actividad (manía o hipomanía) y en otras, en una disminución del estado de ánimo y un descenso de la vitalidad y de la actividad (depresión) (Organización Mundial de la Salud, 1992). Por otra parte, el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, en su Texto Revisado (DSM IV-TR), no anota una definición específica de trastorno bipolar, y más bien, habla sobre el espectro de los trastornos bipolares, los cuales incluyen a: trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, la ciclotimia y el trastorno bipolar no especificado (American Psychiatric Association, 2000). Epidemiología En el DSM IV-TR se anota que la prevalencia del trastorno bipolar I es de 0,4 al 0,6%; para el trastorno bipolar II es de 0,5%; mientras que la del trastorno ciclotímico es del 0,4 al 1% (López-Ibor J, Valdés M, 2002). Otros datos muestran que para el trastorno bipolar tipo I hay una prevalencia dentro de la población general del 0,5% al 2,4% y para el tipo II del 0,2% al 5,0%. Mostrando similitud por sexo, entre hombres y mujeres, aunque se ha descrito que las mujeres presentan menor proporción de episodios maniacales que los hombres y un mayor riesgo de ciclaje rápido (Burt et al, 2004; Kessing, 2004; Hendrik et al, 2000). La edad promedio de inicio está entre los 17 y los 21 años, los que inician antes de los 19 años se relacionan con un mayor deterioro funcional (Yatham et al, 2006). 16

28 Los portadores del trastorno bipolar tipo II presentan una mejor calidad de vida y con mejores redes de apoyo, en comparación a los que padecen el trastorno de tipo I. Un 40% menos de prevalencia en áreas rurales que urbanas se ha reportado (Judd, 2003). El patrón estacional muestra una elevación de los episodios maníacos durante el verano, así como un aumento de episodios depresivos y suicidios durante el invierno (Saddock, 2005). Etiología El trastorno bipolar es multifactorial. Se considera que no existe una única causa, sino muchos factores que actúan en conjunto (Marneros y Goodwin, 2007). Los individuos con trastorno bipolar tienden a experimentar desencadenantes de episodio que suponen acontecimientos interpersonales o relacionados con logros personales (Saddock et al, 2005). La "Teoría del kindling" (se refiere a un aumento de excitabilidad en las neuronas del sistema límbico) afirma que las personas que están genéticamente predispuestas al trastorno bipolar pueden experimentar una serie de acontecimientos estresantes, cada uno de los cuales disminuye el umbral al que puede darse un cambio de estado de ánimo. Eventualmente se puede desencadenar un episodio (que de este modo se hace recurrente) por sí mismo. No obstante, no todos los individuos experimentan a consecuencia de ello episodios en ausencia de acontecimientos vitales positivos o negativos (Marneros y Goodwin, 2007). Recientemente se han dado a conocer investigaciones realizadas en Japón que señalan una hipótesis sobre un posible origen mitocondrial de este trastorno (Stork y Renshaw, 2005). El trastorno es prevalente según el historial familiar, es decir, que suele haber antecedentes familiares, bien, de trastorno bipolar o de otro tipo de trastorno del humor como la depresión. Más de dos tercios de las personas que padecen trastorno bipolar 17

29 han tenido al menos un pariente cercano con el trastorno o con depresión mayor unipolar (McGuffin P et al, 2003). La fisiopatología y sus mecanismos subyacentes son poco entendidos para el trastorno bipolar. La evidencia de los estudios preclínicos hasta ahora publicados sugiere que pueda compartir algunos mecanismos biológicos con la epilepsia. Se ha planteado que exista un desequilibrio entre aminoácidos excitadores, fundamentalmente glutamatos, y los inhibidores, principalmente el ácido gama amino butírico y la disfunción de las bombas de cationes como las bombas de sodio y calcio que explica la patogenia del trastorno bipolar y otras patologías como la epilepsia (Brown E. Sherwood, 2006). Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas del trastorno bipolar, dependen del episodio predominante. Así, para un episodio depresivo, destacan principalmente el estado de ánimo depresivo y la pérdida de interés o de la capacidad para el placer. También se puede presentar pérdida importante de peso sin hacer régimen o aumento de peso (por ejemplo un cambio de más del 5% del peso corporal en 1 mes), o pérdida o aumento del apetito en casi cada día, insomnio o hipersomnia, agitación o enlentecimiento psicomotores, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes), disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión y pensamientos recurrentes de muerte (no sólo temor a la muerte), ideación suicida recurrente sin un plan específico o una tentativa de suicidio o un plan específico para suicidarse. (López-Ibor J, Valdés M; 2002). Por otra parte, cuando predomina el episodio maníaco, se pueden presentar síntomas de un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, autoestima exagerada o grandiosidad, disminución de la necesidad de dormir, más hablador de lo habitual o verborreico, fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado, distraibilidad, aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo, los estudios o sexualmente) o agitación psicomotora, 18

30 implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (López-Ibor J, Valdés M; 2002). En el trastorno bipolar con predominio de episodio mixto, se observan síntomas y signos típicos tanto del episodio depresivo como del episodio maníaco. Además de que la alteración en el estado de ánimo es lo suficientemente grave como para provocar un deterioro laboral, social o de las relaciones con los demás, o para necesitar hospitalización con el fin de prevenir los daños a sí mismo o a los demás, o hay presencia de síntomas psicóticos (López-Ibor J, Valdés M; 2002). Diagnóstico El trastorno bipolar I se caracteriza por uno o más episodios maníacos o mixtos, habitualmente acompañados por episodios depresivos mayores. El trastorno bipolar II se caracteriza por uno o más episodios depresivos acompañados por al menos un episodio hipomaníaco. El trastorno bipolar no especificado se diagnostica en aquellos casos en los que no se cumplen criterios para ninguna de las categorías anteriores (López-Ibor J, Valdés M; 2002). El CIE-10 y el DSM IV-TR agrupan al trastorno bipolar en una serie de categorías con sus respectivos criterios diagnósticos, los cuales sirven de guía nosológica (ver anexos). Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial del trastorno afectivo bipolar incluye aquellas enfermedades que puedan cursar con síntomas depresivos, maníacos y/o psicóticos. En un episodio depresivo el trastorno bipolar debe ser diferenciado del trastorno depresivo mayor, y comparten el mismo diagnóstico diferencial. En general deben descartarse problemas médicos, neurológicos, provocados por sustancias, trastornos mentales, otros trastornos del estado de ánimo, duelo no complicado y esquizofrenia (Sadock B, Sadock V, 2008). 19

31 Dentro de los problemas médicos habrá que pensar en (anotado en el DSM-IV como trastorno de estado de ánimo causado por una afección médica no psiquiátrica): mononucleosis (en pacientes con depresión), disfunciones suprarrenales o tiroideas (en los pacientes con sobrepeso o infrapeso), SIDA (en pacientes homosexuales, varones bisexuales, prostitutas y personas con abuso de sustancias por vía intravenosa), neumonía vírica y otras afecciones médicas en ancianos (Sadock B, Sadock V, 2008). Dentro de los problemas neurológicos a tomar en cuenta, por los síntomas depresivos que pueden provocar, están la enfermedad de Parkinson, enfermedades desmielinizantes (incluida la demencia tipo Alzheimer), la epilepsia, las enfermedades cerebrovasculares y los tumores (Sadock B, Sadock V, 2008). Los trastornos mentales que pueden cursar con síntomas depresivos, y por lo tanto deben ser descartados en el episodio depresivo de un trastorno bipolar y un trastorno depresivo mayor, son muchos de los citados en el DSM-IV. Según Saddock et al (2008), los trastornos mentales que habitualmente cursan con síntomas depresivos son: trastorno adaptativo con estado de ánimo deprimido, trastornos por consumo de alcohol, trastornos de ansiedad (ansiedad generalizado, mixto ansioso-depresivo, de angustia, de estrés postrauma, obsesivo-compulsivo), trastornos alimentarios (anorexia nerviosa, bulimia nerviosa), trastornos del estado de ánimo (bipolar I, bipolar II, ciclotímico, distímico, depresivo mayor, depresivo menor, debido a una enfermedad médica, depresivo breve recidivante, inducido por sustancias), esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastornos somatomorfos (especialmente, trastorno por somatización). Clasificación Las manifestaciones clínicas del trastorno afectivo bipolar han sido agrupadas en categorías por la Organización Mundial de la Salud, en su Clasificación Internacional de las Enfermedades Décima Edición (CIE-10), y por la Asociación Psiquiátrica Americana, en el DSMIV-TR. (Dichos criterios los pueden encontrar anotados en la sección de anexos). 20

32 Según CIE-10, el trastorno bipolar se clasifica dependiendo del episodio actual predominante. Por lo tanto, se distinguen: F31.0 Trastorno bipolar, episodio actual hipomaníaco. F31.1 Trastorno bipolar, episodio actual maníaco sin síntomas psicóticos. F31.2 Trastorno bipolar, episodio actual maníaco con síntomas psicóticos. F31.3 Trastorno bipolar, episodio actual depresivo leve o moderado. F31.4 Trastorno bipolar, episodio actual depresivo grave sin síntomas psicóticos. F31.5 Trastorno bipolar, episodio actual depresivo grave con síntomas psicóticos. F31.6 Trastorno bipolar, episodio actual mixto. Según DSM IV-TR, el espectro bipolar incluye los diagnósticos de trastorno bipolar, más la ciclotimia (ver anexos), clasificándose de la siguiente manera: - Trastorno Bipolar I, episodio maníaco único. - Trastorno Bipolar I, episodio más reciente hipomaníaco. - Trastorno Bipolar I, episodio más reciente maníaco. - Trastorno Bipolar I, episodio más reciente mixto. - Trastorno Bipolar I, episodio más reciente depresivo. - Trastorno Bipolar I, episodio más reciente no especificado. - Trastorno Bipolar II. - Trastorno Ciclotímico. - Trastorno Bipolar no especificado. 21

33 En las Clínicas Psiquiátricas de Norteamérica (1999), Hangop Akiskal y Olavo Pinto proponen la siguiente clasificación, la cual no es una clasificación oficial, pero en la práctica clínica podría resultar útil: 1) Bipolar I: full-blown mania. Se refiere a aquellos enfermos que generalmente presentan una instauración explosiva de manía con psicosis o un estado mixto de depresión y manía (manía disfórica). 2) Bipolar I ½: depresión con transformación hacia hipomanía. No está claramente marcado donde la hipomanía termina y la manía comienza. Estos pacientes están entre estos dos extremos, con períodos de transformación a la hipomanía, que causa algunos problemas al paciente y a los otros, pero sin mostrar el potencial destructivo que se presenta siempre con la extrema agitación de la completa manía con psicosis. 3) Bipolar II: depresión con hipomanía. Presentan depresiones de moderadas a severas, que se intercalan con episodios hipomaníacos de por lo menos 4 días de duración, sin deterioro marcado. Los cambios cíclicos de afecto permiten períodos de funcionamiento normal. 4) Bipolar II ½: depresiones ciclotímicas. Son pacientes con períodos cortos de hipomanía (1-3 días) seguidas por minidepresiones, que llenan los criterios para trastorno ciclotímico, y sobre esta base se instaura un episodio depresivo mayor. Puede ser difícil el diagnóstico, pues la inestabilidad ciclotímica tiende a confundir hacia un diagnóstico de trastorno de personalidad del grupo B, principalmente con el trastorno límite. 22

34 5) Bipolar III: hipomanía asociada a antidepresivos. Muchos pacientes con episodios espontáneos de manía o hipomanía también los desarrollan, en ocasiones, durante el tratamiento antidepresivo. En este caso, está generalmente mediado por tendencias temperamentales ciclotímicas. A diferencia de aquellos pacientes que son clínicamente depresivos y desarrollan la hipomanía sólo durante el tratamiento antidepresivo. Se sugiere que estos pacientes tienen un temperamento depresivo (un trastorno distímico), que se distingue del resto de los distímicos por una historia familiar de trastorno bipolar, generalmente. 6) Bipolar III ½: bipolaridad enmascarada y desenmascarada por abuso de estimulantes. Son pacientes en los que los períodos de excitación están íntimamente relacionados con el uso o abuso de alcohol y sustancias, en los que no siempre es fácil discernir si estos períodos fueron dados en ausencia del consumo. 7) Bipolar IV: depresión hipertímica. Son pacientes con una depresión clínica tardía en la vida, la cual está sobreimpuesta a un temperamento hipertímico. Estos pacientes son típicamente hombres en la década de los 50 años de edad, los que manejaron una vida de ambición, alta energía, confianza, y patrones interpersonales extrovertidos que le ayudaron a avanzar en la vida, a lograr éxitos en negocios y política. Curso y pronóstico Para el trastorno bipolar I, la edad media de inicio es de 20 años, es un trastorno recidivante, con unas recaídas del 90% en aquellos que presentan un episodio maníaco único. 60 a 70% de los episodios maníacos se presentan inmediatamente antes o después de un episodio depresivo (López-Ibor J, Valdés M; 2002). Se ha sugerido, por los resultados de estudios, que se presentan en promedio unos cuatro episodios cada diez años. A medida que aumenta la edad tiende a disminuir el 23

35 intervalo entre episodios. Hasta un 60% de los pacientes tienen problemas interpersonales o laborales crónicos entre los episodios agudos. Del 5 al 15% de los pacientes presentan cuatro o más episodios dentro de un año (ciclos rápidos), lo que se asocia con mal pronóstico. Cuando se presenta un episodio maníaco con síntomas psicóticos es más probable que los subsiguientes tengan síntomas psicóticos. Además, la recuperación interepisódica incompleta es más frecuente cuando el episodio actual está acompañado por síntomas psicóticos no congruentes con el estado de ánimo (López-Ibor J, Valdés M, 2002). En el trastorno bipolar II, de un 60 a 70% de los episodios hipomaníacos se presentan inmediatamente antes o después de un episodio depresivo. Al igual que en el tipo I, conforme aumenta la edad se acorta el intervalo entre episodios. Del 5 al 15% de pacientes presentan múltiples (cuatro o más) episodios afectivos dentro del mismo año (ciclos rápidos). El patrón de ciclos rápidos se asocia con peor pronóstico. La mayoría vuelven a la normalidad total entre los episodios, aunque un 15% sigue mostrando labilidad afectiva y problemas interpersonales y laborales. A lo largo de 5 años, entre el 5 y el 15% presentarán un episodio maníaco (López-Ibor J, Valdés M, 2002). 24

36 Capítulo III: Tratamiento Farmacológico del TAB 25

37 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TAB Antes de iniciar una terapéutica, es necesario tener claros los objetivos del tratamiento. La pregunta básica del qué pretendemos obtener con determinado fármaco antes de iniciarlo debe pasar por la razón del médico tratante. Las metas de la farmacoterapia en el trastorno bipolar son aplacar las exacerbaciones agudas, prevenir las recurrencias y mejorar el funcionamiento interepisódico (Wikinski S, Jufe G, 2005). Para ello se requiere una valoración completa del paciente, tomando en cuenta su seguridad y la de los que le rodean, además de la comorbilidad médica y psiquiátrica. Según las guías de las asociaciones psiquiátricas internacionales se dan las siguientes recomendaciones, a manera resumida: En el trastorno Afectivo Bipolar tipo I Para el episodio maníaco, depresivo y manejo de mantenimiento las diferentes asociaciones psiquiátricas dan algunas recomiendan (ver cuadro 1, cuadro 2 y cuadro 3). 26

38 Cuadro 1. Tratamiento farmacológico del episodio maníaco según las guías 1era elección American Psychiatric Association 2002 Litio, valproato, olanzapina, litio + antipsicótico atípico 2da elección Combinación de agentes de primera línea, TEC Texas Medication Algoritm Proyect 2002 Litio, valproato, olanzapina internacionales Combinaciones de agentes de primera línea British Association of Pharmachology 2009 Antipsicótico atípico, valproato, litio, carbamazepina Litio o valproato + antipsicótico atípico, clozapina, TEC World Federation of Societies of Biological Psychiatry Litio, valproato, olanzapina, risperidona, carbamazepina Combinaciones entre reguladores del afecto y antipsicóticos atípicos, TEC Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments 2007 Litio, valproato, olanzapina, risperidona, litio o valproato + antipsicótico atípico Carbamazepina, litio + valproato, TEC Fuente: Fontoulakis et al, 2005; Yatham, et al, 2006; Goodwin et al, 2009 (Tomado con autorización de Subirós, 2010). 27

39 Cuadro 2. Tratamiento farmacológico del episodio depresivo según las guías 1era elección American Psychiatric Association 2002 Litio, lamotrigina, litio + antidepresivo, TEC 2da elección Combinación de agentes de primera línea, TEC Texas Medication Algoritm Proyect 2002 internacionales British Association of Pharmachology 2009 Litio, valproato o antipsicótico atípico + ISRS, lamotrigina, litio, valproato Estrategias de potenciación TEC World Federation of Societies of Biological Psychiatry Litio, valproato, olanzapina, (Litio, valproato, olanzapina) + lamotrigina o antidepresivo Combinaciones de agentes de primera línea, TEC Antidepresivo + regulador del afecto, ISRS + (litio lamotrigina, valproato o carbamazepi na) Combinaciones entre agentes de primera línea, estrategias de potenciación TEC Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments 2007 Litio, lamotrigina, litio o valproato + ISRS, litio + valproato Litio o valproato + lamotrigina Fuente: Fontoulakis et al, 2005; Yatham, et al, 2006; Goodwin et al, 2009 (Tomado con autorización de Subirós, 2010). 28

40 1era elección Cuadro 3. Tratamiento farmacológico de mantenimiento según las guías American Psychiatric Association 2002 Litio, valproato, lamotrigina 2da elección TEC, Combinación de agentes de primera línea, descontinuar antipsicótico Texas Medication Algoritm Proyect 2002 internacionales Monoterapia de litio, olanzapina o valproato, uso intermitente de antidepresivo Combinaciones de agentes de primera línea British Association of Pharmachology 2009 Litio Reguladores del afecto, antidepresivo o lamotrigina + regulador del afecto, clozapina, combinaciones de primea elección, TEC World Federation of Societies of Biological Psychiatry Litio, regulador del afecto, ISRS + (litio, lamotrigina, valproato o carbamazepina) Combinaciones entre agentes de primera línea, estrategias de potenciación TEC Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments 2007 Litio, lamotrigina, valproato, olanzapina Carbamazepina, litio + valproato, litio + carbamazepina, litio o valproato + olanzapina TEC Fuente: Fontoulakis et al, 2005; Yatham, et al, 2006; Goodwin et al, 2009 (Tomado con autorización de Subirós, 2010). El principal objetivo en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar es la prevención de las recaídas, pero también es importante la disminución, o desaparición, de síntomas subsindrómicos y del riesgo suicida. Otros objetivos son: la disminución de la velocidad del ciclado y de la inestabilidad del humor, así como la mejoría del funcionamiento interpersonal, social y vocacional del paciente (Hirschfeld, 2002a; Baldessarini, 2000; citados en Wikinski S, Jufe G, 2005). 29

41 La Asociación Americana de Psiquiatría ha otorgado un alto nivel de confiabilidad al tratamiento de mantenimiento luego de un episodio maníaco, y un nivel de confiabilidad moderado al tratamiento de mantenimiento luego de un episodio depresivo. Les atribuye al litio y al ácido valproico el máximo nivel de confiabilidad, y a la lamotrigina, carbamazepina y olanzapina un nivel moderado, aclarando que algunas de estas tres últimas se pueden utilizar como monoterapia para el mantenimiento, si resultó eficaz como terapéutica aguda del último episodio afectivo. También se otorga un nivel moderado de confiabilidad a la potenciación con una medicación de mantenimiento adicional, pero la potenciación con un antipsicótico típico o con un antidepresivo es de un nivel menor y varía según las circunstancias individuales (Hirshfeld, 2002a). En el Trastorno Afectivo Bipolar II Se ha establecido menos recomendaciones respecto al TAB I, pero en general se recomienda lo siguiente: Cuadro 4. Manejo farmacológico del TAB II Manejo farmacológico agudo Manejo farmacológico de mantenimiento 1era elección No hay evidencia suficiente Litio, lamotrigina para emitir criterios 2da elección Litio, lamotrigina, litio o valproato + antidepresivos, litio + valproato, antipsicóticos atípicos + antidepresivos Valproato, litio o valproato o antipsicóticos atípicos + antidepresivos Fuente: Calabrese et al, 2005; Amsterdam J, 2005 (tomado con autorización de Subirós, 2010). 30