Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina. Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo 17 Lección 2

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1 Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo 17 Lección 2 1

2 Productos especializados derivados de los aminoácidos Los aminoácidos como precursores biosintéticos Ciertos aminoácidos, además de cumplir con su función principal como bloques para la construcción de las proteínas, son precursores esenciales de una importante variedad de biomoléculas, incluidos los nucleótidos y las coenzimas nucleotídicas, el hemo, varias hormonas y neurotransmisores y el glutatión. (La biosíntesis y degradación de los nucleótidos y del hemo son objeto de estudio en Módulos subsiguientes. La síntesis de coezimas nucleotídicas no será objeto de estudio) 1. Aminas fisiológicamente activas La adrenalina, la noradrenalina, la dopamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina), el ácido γ-aminobutírico (GABA) y la histamina son hormonas y/o neurotransmisores derivados de aminoácidos. Por ejemplo, como hemos visto, en el músculo, la adrenalina activa a la adenilato ciclasa, y estimula la degradación del glucógeno; la deficiencia en la producción de dopamina se asocia con la enfermedad de Parkinson, una condición degenerativa que causa "parálisis con temblor", la serotonina causa la contracción del músculo liso; el GABA es uno de los principales neurotransmisores inhibitorios del cerebro y la histamina está involucrada en las respuestas alérgicas y en el control de la secreción de ácido por el estómago. La biosíntesis de cada una de estas aminas biológicamente activas implica la descarboxilación del precursor aminoacídico correspondiente. Las descarboxilasas de los aminoácidos son enzimas dependientes de PLP. La formación de histamina y de GABA son procesos de un solo paso.

3 En la síntesis de serotonina, a partir de triptofano, la descarboxilación es precedida por una hidroxilación por medio de la triptofano hidroxilasa, una de las tres enzimas de mamíferos que tiene como cofactor a la 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina. Entre muchas de las funciones de la serotonina están la percepción del dolor, el sueño y diversos tipos de conducta, normal y anormal (particularmente incluye trastornos afectivos), produce la contracción de los músculos lisos de arteriolas y bronquiolos. Además participa en la regulación de la temperatura y la presión arterial. La serotonina es precursor de la hormona sintetizada en la glándula pineal, la melatonina, implicada en la regulación del ritmo circadiano y un inductor del sueño. La dopamina, la adrenalina y la noradrenalina son llamadas catecolaminas porque son aminas derivadas del catecol La conversión de la tirosina en estas diferentes catecolaminas ocurre de la siguiente manera: 1. La tirosina es hidroxilada a 3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA) por medio de la tirosina hidroxilasa, otra enzima que requiere tetrahidrobiopterina. 2. La L -DOPA es descarboxilada para formar dopamina. 3. Una segunda hidroxilación produce noradrenalina. 4. La metilación del grupo amino de la noradrenalina por medio de la S- adenosilmetionina (SAM, véase más adelante) produce adrenalina.

4 La catecolamina específica que produce una célula depende de que enzimas de la vía estén presentes. Así, en la médula adrenal, el producto predominante es la adrenalina que actúa como hormona, mientras que en algunas áreas del cerebro, la noradrenalina es más común y actúa como un neurotransmisor. En otras áreas, principalmente en la sustancia negra, la vía termina en la síntesis de dopamina. De hecho, la enfermedad de Parkinson, que es causada por la degeneración de la sustancia negra, ha sido tratada con relativo éxito mediante la administración de L - DOPA, el precursor inmediato de la dopamina. La dopamina misma no es efectiva porque no pude atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, la L -DOPA puede alcanzar sus sitios de acción donde es descarboxilada para dar dopamina. La enzima que cataliza esta reacción, la aminoácido aromático descarboxilasa, descarboxila todos los aminoácidos aromáticos y por consiguiente, es también responsable de la formación de serotonina. En un intento de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, una parte de la médula adrenal de los pacientes es quirúrgicamente transplantada a su cerebro. Presumiblemente, la dopamina y la L - DOPA liberada por este tejido sirven de reemplazo de aquella que se perdió por degeneración en la sustancia negra. La L -DOPA también es un precursor del pigmento negro de la piel, melanina. Por otro lado, la tirosina está involucrada en la síntesis de hormonas tiroideas (T 3 y T 4 ) en la glándula tiroides. 2. Triptofano El metabolismo del triptofano tiene destinos metabólicos: Como vimos, el triptofano es precursor de la síntesis de serotonina y melatonina. La ingestión de alimentos ricos en triptofano ocasiona somnolencia debido a que la serotonina es también inductora del sueño. Una disponibilidad limitada de triptofano por el cerebro puede interferir con el sueño. La disponibilidad de triptofano disminuye cuando otros aminoácidos compiten con éste por el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Una concentración elevada de otros aminoácidos en plasma, después de una comida rica en proteínas, disminuye el transporte de triptofano e induce insomnio. El efecto inductor del sueño de los glúcidos se debe a la disminución de los niveles de aminoácidos en plasma, ya que por acción de la insulina, los aminoácidos son incorporándolos al músculo eliminándolos de la circulación. Esto disminuye la competencia y ocasiona un aumento de la cantidad de triptofano que puede ingresar al cerebro.

5 3. Glutatión El glutatión (GSH, γ-glutamilcisteinilglicina), un tripéptido que contiene un enlace γ-amida inusual, participa en varias procesos de detoxificaciones, transporte y metabólicos. Por ejemplo, es un sustrato para las reacciones de la glutatión peroxidasa (1), ayudando a destruir los peróxidos generados por las oxidasas; está involucrado en la biosíntesis de los leucotrienos (4) y el balance entre sus formas reducida (GSH) (2, glutatión reductasa) y oxidada (GSSG) (1, glutatión peroxidasa) mantiene los grupos sulfhidrilos de las proteínas intracelulares en sus correctos estados de oxidación (3). El ciclo del γ-glutamilo, brinda un vehículo para el transporte inducido por energía de los aminoácidos dentro de las células a través de la síntesis y la degradación del GSH. El GSH es sintetizado a partir de glutamato, cisterna y glicina por medio de la acción consecutiva de la γ-glutamilcisteína sintetasa (1) y la GSH sintetasa (2). La hidrólisis del ATP proporciona la energía libre necesaria para cada reacción. El grupo carboxilo es activado para la síntesis del enlace peptídico por medio de la formación de un intermediario acil fosfato: La degradación del GSH es catalizada por la γ-glutamil transpeptidasa (3), la γ- glutamil ciclotransferasa (4), la 5-oxoprolinasa (5) y por una proteasa celular (6). El transporte de aminoácidos ocurre debido a que, mientras que el GSH es sintetizado intracelularmente y se ubica principalmente dentro de la célula, la γ-

6 glutamil transpeptidasa, que cataliza la degradación del GSH, se halla situada en la cara externa de la superficie de la membrana y acepta a los aminoácidos, particularmente a la cisteína y a la metionina. El GSH es transportado primero hacia la superficie externa de la membrana celular, donde ocurre la transferencia del grupo γ-glutamilo desde el GSH a un aminoácido externo. El γ-glutamil aminoácido es luego transportado nuevamente dentro de la célula y convertido en glutamato por un proceso en dos etapas en el cual el aminoácido transportado es liberado y se forma 5-oxoprolina como intermediario. El último paso del ciclo, la hidrólisis de la 5- oxoprolina, requiere de la hidrólisis del ATP. 4. S-adenosilmetionina (SAM) La degradación de la metionina comienza con su reacción con ATP pata formar S-adenosilmetionina (SAM). El grupo metilo altamente reactivo del ion sulfonio lo hace un importante agente biológico de metilación. Por ejemplo, la SAM es el dador de grupos metilo en la síntesis de la fosfatidilcolina a partir de la fosfoetanolamina y en la conversión de noradrenalina en adrenalina. Las reacciones de metilación que involucran a la SAM producen, además del aceptor metilado, la S- adenosilhomocisteína. Este producto es hidrolizado para dar adenosina y homocisteína en la próxima reacción de la vía de degradación de la metionina. La homocisteína puede ser metilada para formar metionina por medio de una reacción que requiere B 12 en la cual el N 5 -metil-thf es el dador de grupos metilo.

7 Alternativamente, la homocisteína puede combinarse con la serina para producir cistationina por medio de una reacción que requiere PLP, la cual subsecuentemente forma cisteína. El α-cetobutirato continua a lo largo de la vía degradativa para formar propionil-coa y luego succinil-coa. La hiperhomocisteinemia está asociada con enfermedad. El desequilibrio entre la velocidad de producción de la homocisteína, a través de las reacciones de metilación que utilizan la SAM y, su velocidad de degradación por medio de la remetilación para formar metionina o por la reacción con serina para formar cistationina en la vía de biosíntesis en la cisteína, puede resultar en un aumento de la liberación de la homocisteína al medio extracelular y finalmente al plasma y la orina. Las concentraciones moderadamente elevadas de homocisteína en el plasma, hiperhocisteinemia, por razones que aún son poco conocidas, está íntimamente asociadas con la enfermedad cardiovascular, el deterioro cognitivo y defectos en el tubo neural [la causa de diversos defectos severos al nacimiento incluidas la espina bífida (defectos en la médula espinal que generalmente resultan en parálisis) y la anencefalia (una anomalía congénita, invariablemente fatal durante el desarrollo del cerebro, que es la causa que conduce a la muerte del recién nacido)]. Actualmente, la hiperhomocisteinemia está controlada por medio de la ingesta de precursores de vitaminas de las coenzimas que participan en la degradación de la homocisteína, a saber, B 6 (piridoxina, el precursor de PLP, B 12 y folato). El folato parece aliviar especialmente la hiperhomocisteinemia; su administración a las mujeres embarazadas reduce dramáticamente la incidencia de los defectos en el tubo neural en el recién nacido. La metionina sintasa (alternativamente homocisteína metiltransferasa), es la única enzima asociada a la coenzima B 12 en mamíferos además de la metilmalonil-coa mutasa. Sin embargo, en la metionina sintasa, el ion Co de la cobalamina está unido axialmente por un grupo metilo formando la metilcobalamina en vez de por un grupo 5'-desoxiadenosilo como ocurre en la metilmalonil-coa mutasa. Esto se debe a que la cobalamina funciona como aceptor del grupo metilo del N 5 -metil-thf para producir metilcobalamina (y THF), que a su vez dona el grupo metilo a la homocisteína para producir metionina. 5. Creatina El almacenamiento de fosfato de alta energía, especialmente en el músculo cardíaco y esquelético, tiene lugar por la transferencia del grupo fosfato del ATP a la creatina. La creatina se sintetiza por transferencia del grupo guanidinio de la arginina a la glicina y la posterior adición de un grupo metilo por la SAM.