PIRFENIDONA Fibrosis pulmonar idiopática INFORME CFT- HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA

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1 PIRFENIDONA Fibrosis pulmonar idiopática INFORME CFT- HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA 1.- Identificación del fármaco: Nombre Comercial: Esbriet Presentaciones: Esbriet 267 mg cápsulas duras, E/63 y E/252 Laboratorio: ROCHE Precio adquisición: PVL+IVA= Grupo Terapéutico: Inmunosupresores Código ATC: L04AX05 Vía de administración oral Tipo de dispensación H (Hospitalario) 2.- Solicitud: Dr. Francisco García Gil. FEA UGC Neumología. Fecha solicitud: 12 noviembre de Justificación y Resumen del informe: La fibrosis pulmonar idopática (FPI) se define como una neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón, de causa desconocida, con mal pronóstico y escasas opciones terapéuticas. Actualmente se utiliza acetilcisteina en monoterapia 3.1 Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: La normativa de la Sociendad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) sobre el diagnóstico y tratamiento de la FPI expone que la pirfenidona es un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas que inhibe la proliferación fibroblástica y la síntesis de proteínas pro-fibrogénicas y citocinas. Diversos estudios experimentales han demostrado el efecto antifibrótico de la pirfenidona. Su eficacia clínica se ha demostrado en tres ensayos clínicos fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con FPI en Europa y Estados Unidos. Los resultados de los estudios CAPACITY han demostrado que la pirfenidona a dosis de 2403mg/24h reduce la progresión de la enfermedad en un 30% y disminuye un 30% la caída rápida de la capacidad vital forzada (CVF). Además un menor porcentaje de los pacientes tratados con pirfenidona presentaron progresión rápida frente a los tratados con con placebo (20% y 35%, respectivamente), observándose también una mejora significativa en la capacidad de esfuerzo, determinada por la distancia recorrida en la DC6M, así como un aumento del intervalo libre de progresión. Hasta la fecha, la pirfenidona es el único fármaco con eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI. En la actualidad y como consecuencia de los resultados de los ensayos clínicos se aconseja su uso en pacientes con CVF>50% y capacidad de difusión en el pulmón del monóxido de carbono (Dlco) >35%. Debe considerarse como el fármaco de primera línea para el tratamiento de la FPI leve-moderada Resumen del informe Pirfenidona es un nuevo fármaco que está indicado y financiado para el tratamiento de la FPI en estadío leve-moderado. Los resultados de la variable principal, (disminución de la CVF>10% en 52 semanas) son reales pero existe controversia sobre su relevancia. Los ensayos no presentan impacto en supervivencia, aunque un análisis combinado de todos ellos sí la presenta. No se encuentran efectos adversos limitantes. El prinicipal problema es el coste del tratamiento, que lo situaría como muy ineficiente. Actualmente se dispone de una alternativa de acceso temporal gratuito, Nindetanib, que podría ser una opción. Los resultados de todos los estudios de estos fármacos y el análisis del coste se desarrollan en el informe. 1

2 4.- Farmacología Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación FDA: Tratamiento de la FPI leve a moderada (17/10/2014). EMA: Tratamiento de la FPI leve a moderada (28/02/2011). Indicación financiada SNS: Tratamiento de la FPI en pacientes que presentan una capacidad vital forzada (CVF) entre 50 y 80%. Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de la pirfenidona no se conoce bien todavía. Sin embargo, los datos disponibles indican que la pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar. La FPI es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 beta (IL-1β), habiéndose demostrado que la pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos. La pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Posología, forma de preparación y administración. Una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de nueve cápsulas al día durante un período de 14 días de la forma siguiente: Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al día (801 mg/día). Días 8 a 14: dos cápsulas, tres veces al día (1.602 mg/día). A partir del día 15: tres cápsulas, tres veces al día (2.403 mg/día). La dosis diaria recomendada para los pacientes con FPI es de tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos, es decir, un total de mg/día. Pacientes con insuficiencia hepática: La pirfenidona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2. La pirfenidona está contraindicada en la insuficiencia hepática grave y en la enfermedad hepática terminal. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La pirfenidona está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis. Farmacocinética. Absorción: La administración con alimentos reduce la Cmáx en un 50%, sin embargo, se recomienda la administración con alimentos para reducir la incidencia de náuseas y mareos. Distribución: Se une principalmente a la albúmina sérica (porcentaje medio total de unión entre el 50% y el 58%). La distribución de la pirfenidona en los tejidos es modesta (volumen de distribución medio de 70 litros). Biotransformación: Aproximadamente el 48% de la pirfenidona es metabolizada principalmente por CYP1A2. Otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1, contribuyen menos del 13%. En los estudios in vitro e in vivo realizados hasta la fecha no se ha detectado ninguna actividad del metabolito principal (5-carboxi-pirfenidona). Eliminación: El aclaramiento de la pirfenidona parece ser modestamente saturable. Aproximadamente el 80% de la dosis de pirfenidona administrada por vía oral se elimina en la orina en las 24 horas siguientes a su administración. 2

3 5.- Evaluación de la eficacia: - Existen publicados cuatro ensayos clínicos fase III o Dos de los estudios (PIPF-004 y PIPF-006) fueron multinacionales y se publicaron juntos: Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY); two ranndomised trials. Lancet.2011;377: o Recientemente se ha publicado un último estudio que evalúa el uso de pirfenidona en pacientes con FPI. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ASCEND. N Engl J Med 2014;370: Sobre los mejores outcomes, se puede decir que los criterios ATS/ERS establecen como medidas internacionalmente reconocidas de seguimiento de la fibrosis pulmonar: - El cambio porcentual en la CVF prevista - La distancia caminada en 6 minutos (DC6M). Igualmente establece que la evaluación de la eficacia debe hacerse tras al menos 3 meses de terapia y a los 6 y 12 meses. Resumen de resultados principales Tabla 1. Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377: Nº de pacientes: 435 (ensayo 004) (ensayo 006) -Diseño: Fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Se midieron los resultados en las semanas 2, 4, 6 y 12 y luego cada 12 semanas. Duración del estudio 72 semanas. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Ensayo 004 hay tres grupos de tratamiento: pirfenidona 1197mg/día (N=87), pirfenidona 2403 mg/dia (N=174) y placebo (N=174). Randomización 1:2:2. Ensayo 006: pirfenidona 2403 mg/día (N=171) y placebo (N=173). Randomización 1:1. En este informe no se tendrá en cuenta los resultados del brazo de pirfenidona 1197 mg/día. -Criterios de inclusión: Pacientes entre años con diagnóstico de FPI en los 48 meses anteriores y sin mejora de la enfermedad en el año previo al ensayo. CVF 50%, DLco 35%, DC6M de al menos 150 metros. -Criterios de exclusión: enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfermedad del tejido conectivo, estar en lista de espera para trasplante pulmonar. Tratamiento concomitante para la FPI, excepto ciclos cortos de azatioprina, ciclofosfamida, corticoides o acetilcisteína para exarcerbaciones agudas. -Tipo de análisis:itt Resultados de los datos agregados de ambos estudios Variable evaluada en el estudio Pirfenidona 2403 mg/día N = 345 Resultado principal - Pacientes con cambio (disminución) en CVF 10% en la semana 72 Resultados secundarios de interés - SLP* N = 347 RAR o HR (IC95%) p NNT (IC 95%) 74 (21.4%) 106 (30.5%) 9,1 (4,3 a 13,9) 0,003 11(6-39) 0,74 (0,57-0,96) 0,025 - Cambio medio en DLco - 8,8-9,6 0,7 (-1,1 a 2,5) 0,3 - Empeoramiento de FPI (tiempo) Resultados destacables del ensayo 004 respecto a los datos agregados Variable evaluada en el estudio Pirfenidona 2403 mg/día N = 174 Resultado principal - Pacientes con cambio (disminución) en CVF 10% en la semana 72 N = 174 0,78 (0,54 a 1,14) 0,2 RAR o HR (IC95%) p NNT (IC 95%) 35 (20%) 60 (35%) 14,4 (7,4 a 21,3) 0,001 7(20 a 4) Resultados secundarios de interés - SLP 0,64 (0,44 a 0,95) 0,023 Resultados destacables del ensayo 006 respecto a los datos agregados Variable evaluada en el estudio Pirfenidona 2403 mg/día N = 171 Resultado principal - Pacientes con cambio (disminución) en CVF 10% en la semana 72 Resultados secundarios de interés - SLP N = 173 RAR (IC95%) p NNT (IC 95%) 39 (23%) 46 (27%) 3,8 (-2,7 a 10,2) 0,44 27(8 a 19) 0,84 (0,58-1,22) 0,355 - Cambio en el estadiaje de la FPI por 0,894 HRCT** *Progresión definida como tiempo hasta la disminución de la CVF 10%, disminución 15% del DLco o muerte. **Esta variable sólo se estudió en el ensayo 006 HRCT: High-resolution TC 3

4 El diseño del estudio y las variables principal y secundarias son las correctas según las recomendaciones de las guías de expertos. Es destacable el hecho de que la variable principal (disminución del CV 10%) resultara significativa en el ensayo 004 y en el análisis de grupos agregados pero no en el ensayo 006. La relevancia clínica de estos datos es discutible. En primer lugar no se ha comunicado en los trabajos la magnitud del periodo libre de progresión, es decir, cual es la mediana de meses en que un paciente con pirfenidona retrasa su caída de la CV un 10% respecto a los que tomen placebo. Una inspección visual de la curva de supervivencia permite apreciar que este valor no sería mayor de las semanas, es decir de los 2-3 meses. También destaca que la inmensa mayoría de los pacientes, (más del 60% en inspección visual de la curva), mantienen una disminución de la capacidad vital inferior al 10% a lo largo de todo el periodo. Es decir, debido a que se incluyeron pacientes con enfermedad leve-moderada, la población susceptible de ser evaluada en una pequeña fracción de la población total. Las variables secundarias cambio en la puntuación de disnea y modificación del estadiaje de FPI por HRCT no resultan significativa para ninguno de los tres análisis. Tabla 2. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ASCEND. N Engl J Med 2014;370: Nº de pacientes: 555 (Pirfenidona: 278, : 277) -Diseño: Multicéntrico, fase III, doble ciego, randomizado (1:1), controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Pirfenidona 2403 mg/día vs: placebo durante 52 semanas. -Criterios de inclusión: Pacientes entre años con diagnóstico de FPI en los 48 meses anteriores y sin mejora de la enfermedad en el año previo al ensayo. CVF 50 a 90%, DLco 30%, DC6M de al menos 150 metros. -Criteios de exclusión: enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfermedad del tejido conectivo, estar en lista de espera para trasplante pulmonar. Tratamiento concomitante para la FPI, excepto ciclos cortos de azatioprina, ciclofosfamida, corticoides o acetilcisteína para exarcerbaciones agudas. -Tipo de análisis:itt Resultados Variable evaluada en el estudio A las 52 semanas Resultado principal - Pacientes fallecidos o con disminución del 10% CVF, N (%) Pirfenidona N= (16,5) N = (31,8) RAR o HR (IC95%) p NNT 15,3 (8,2-22,2) 0,001 7 (5-13) - Cambio en CVF, mediana, ml Resultados secundarios - Cambio prueba DC6M, disminución de 50m o más ,9% ,7% 193 9,8% < ,04 - Supervivencia libre de progresión a las 52 sem* 0.57( ) 0,001 - Disminución CVF 10% 6,5% 17,7% - Disminución DC6M 50m 16,5% 19,5% - Mortalidad por cualquier causa 11 (4%) 20 (7,2%) 0.55 ( ) 0,1 4

5 - Mortalidad por FPI 3 (1,1%) 7 (2,5%) Análisis combinado con ensayos Pirfenidona CAPACITY N=623 N=624 Mortalidad, N (%) 22 (3,5) 42 (6,7) Mortalidad por FPI, N(%) 7 (1,1) 22 (3,5) *Progresión definida como muerte, disminución de CVF 10% o de DC6M 50 m. 0,44 ( ) 0,23 RAR (IC 95%) P NNT 3,2 (0,8-5,6) HR=0,52 (0,31-0,87) 2,4 (0,7-4,1) HR=0,32 (0,14-0,76) 0,01 0, (18-125) 42 (25-143) Los resultados no consiguen disminuir la mortalidad de forma significativa, pero se presentó un análisis combinado y ajustado de mortalidad con los pacientes de los ensayos CAPACITY y ASCEND con una mejora en este resultado. NINTEDANIB. En el mismo número de publicación de los resulados del estudio ASCEND, se publican también los de otro fármaco nuevo para la FPI, Nintedanib, que se resumen a continuación. Se trata de dos ensayos clínicos fase III (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) que evalúan la eficacia y seguridad de Nintedanib en pacientes con FPI. Tabla 3. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. INPULSIS-1 e INPULSIS-2. N Engl J Med 2014; 370: Nº de pacientes: INPULSIS- 1: 513 pacientes (nintedanib: 309, placebo: 204); INPULSIS-2: 548 pacientes (nintedanib:329, placebo: 219). -Diseño: Multicéntrico, fase III, doble ciego, randomizado (3:2), controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: nintedanib 150 mg BID vs: placebo durante 52 semanas. -Criterios de inclusión: Pacientes > 40 años con diagnóstico de FPI en los 5 años anteriores. CVF > 50%, DLco 30-79%. Los pacientes debían haberse realizado un HRTC en los 12 meses previos. -Criterios de exclusión: transaminasas o bilirrubina> 1.5 ULN, enfermedad cardiaca (infarto de miocardio en los 6 meses previos o angina inestable 1 mes previo a la randomización), pacientes considerados por el investigador como candidatos a trasplante pulmonar durante el estudio, pacientes que recibiesen dosis completas de anticoagulantes o dosis altas de fármacos antiplaquetarios, haber recibido > 15 mg/kg prednisona en las dos semanas previas, pacientes que hubiesen recibido pirfenidona, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A o cualquier fármaco en investigación en las 8 semanas previas. -Tipo de análisis:itt Resultados Variable evaluada en el estudio A las 52 semanas Resultado principal - Tasa anual de descenso en CVF, ml Resultados secundarios -Tiempo hasta la primera exacerbación Nintedanib N=309 INPULSIS-1 (N=513) N = 204 RAR o HR (IC95%) P -114,7-239,9 125,3 (77,7-172,8) 1,15 (0,54-2,42) p=0,67 Nintedanib N=329 INPULSIS-2 (N=548) RAR o HR (IC95%) N = 219 P -113,6-207,3 93,7 (44,8-142,7) 0.38 (0,19-0,77) p= Pacientes con al menos una exacerbación aguda, % 6,1 5,4. 3,6 9,6 - Cambio en SGRQ* 4,34 4,39-0,05 (2,50-2,40) p=0,97 2,8 5,48-2,69 (4,95-0,43) p=0,02 - Cambio en CVF, mediana, ml -95,1-204,0 109,9 ( ) -95, ,8 (70,9-148,6) - Cambio en CVF, %. -2,8-6,0 3,2 (2,1-4,3) -3,1-6,2 3,1 (1,9-4,3) - Pacientes con disminución <5% CVF, N(%) 163 (52,8) 78 (38,2) 14,5 (5,8-23,2) p=0, (53,2) 86 (39,3) 13,9 (5,5-22,3) p=0,001 - Pacientes con disminución <10% CVF, N(%) 218 (70,6) 116 (56,9) 13,7 (5,2-22,2) p< (69,6) 140 (63,9) 5,7 (-2,4-13,7) p= Riesgo de exacerbación aguda, RR** 1,17 (0,56-2,46) p=0,68 *SGRQ=St. George s Respiratory Questionnaire. **Riesgo de exacerbación aguda. El riesgo de presentar una exacerbación aguada se definió como el número de pacientes con una exacerbación aguda dividido por el tiempo total en riesgo x 100. El Risk Ratio (RR) se calculó como el ratio entre las tasas de exacerbación aguda en ambos grupos. 0,38 (0,19-0,77) p=0,007 5

6 Resultados del análisis combinado de INPULSIS-1 e INPULSIS-2 Variable evaluada en el estudio Nintedanib A las 52 semanas N=638 - Tasa anual de descenso en CVF, ml N = ,5 RAR o HR(IC95%) P 109,9 (75,9-144,0) NNT -Tiempo hasta la primera exacerbación 0,64 (0,39-1,05) p=0,08 - Riesgo de exacerbación aguda, RR 0,65 (0,39-1,06) p=0,08 - Cambio en CVF, mediana, ml -94,5-205,0 110,6 (83,2-137,9) p=0,001 - Cambio en CVF, %. -2,9-6,1 3,2 (2,4-4,0) p= Pacientes con disminución <5% CVF, N(%) 338 (53,0) 164 (38,8) 14,2 (8,2-20,3) p=0,001 7 (4-12) - Pacientes con disminución <10% CVF, N(%) 447 (70,1) 256 (60,5) 9,5 (3,7-15,4) p=0, (6-27) - Cambio en SGRQ* 3,53 4,96-1,43 (-3,09-0,23) p=0,09 - Muerte por cualquier causa, N (%) 35 (5,5) 33 (7,8) 0,70 (1,43-1,12) p=0,14 - Muerte por causa respiratoria, N (%) 24 (3,8) 21 (5,0) 0,74 (0,41-1,34) p=0,34 - Muerte durante el tratamiento, N (%) 24 (3,8) 26 (6,1) 0,68 (1,39-1,19) p=0,16 Comparación indirecta Si nos centramos en los ensayos ASCEND e INPULSIS-1 y -2 que evalúan tanto el porcentaje de pacientes que disminuyen la CVF>10% como el descenso absoluto en ml de CVF, no es posible hacer una comparación indirecta porque existen diferencias en los criterios de inclusión en ambos ensayos (en los ensayos INPULSIS-1 y -2 se aceptan a pacientes con valores normales de CVF [CVF>50%] mientras que el ASCEND sólo acepta pacientes con una CVF 50-90%), lo que hace que en el INPULSIS-1 y -2 haya pacientes en mejor estado. Esto se refleja en los resultados. La pérdida de CVF en ml en términos absolutos es menor en los pacientes del INPULSIS-1 y - 2 que en los del ASCEND, (-205 ml en el brazo placebo frente a 428mL o frente a 235 ml incluso en Pirfenidona, respectivamente). Sin embargo, el porcentaje de pacientes que disminuyen la CVF>10% es menor en los estudios de Pirfenidona, un 16,5% en el ASCEND frente a 29,9% en el análisis combinado de los ensayos INPULSIS-1 y -2. Por otro lado el porcentaje de pacientes que disminuyen la CVF>10% en los brazos de placebo es distinto en ambos ensayos (31,8% en ASCEND y 39,5% en el análisis combinado de INPULSIS-1 e INPULSIS-2). 6

7 6.- Evaluación de la seguridad El perfil de seguridad descrito en el informe EPAR y en los ensayos clínicos es similar. Se muestra a continuación los efectos adversos descritos en el ensayo CAPACITY por frecuencia de aparición. Tabla. Efectos adversos de pirfenidona. Tomado de Noble et al. Lancet 2011; 377: Respecto a variaciones en los datos de laboratorio, la ficha técnica refleja que de forma frecuente puede aparecer un aumento en los niveles de las enzimas hepatobiliares. La reacción de fotosensibilidad tiene un marcado patrón estacional, siendo más frecuente en los meses con mayor radiación solar. Se recomienda evitar o reducir al mínimo la exposición solar para prevenir su aparición. 7

8 7.- Evaluación del coste 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental. PIRFENIDONA Precio unitario (PVL+IVA) 6,67* Posología Para dosis estable a partir del día 15: 3 cápsulas / 8h 9 cápsulas/día Coste día 60,1 Coste tratamiento/año (*) Coste para el hospital. 7.2-Coste eficacia incremental. Coste Eficacia Incremental (CEI) Referencia VARIABLE evaluada evaluado comparado Incremento SLP Coste incremental CAPACITY SLP* Pirfenidona 12 sem=0.231 años CEI por año de SLP , Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia VARIABLE evaluada evaluado CAPACITY+ ASCEND Mortalidad por cualquier causa comparado RAR- IC95% NNT-IC95% Pirfenidona 3,2 (0,8-5,6) 32 (18-125) Coste incremental CEI (IC95%) , ( ) Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia VARIABLE evaluada evaluado CAPACITY+ ASCEND Mortalidad por FPI comparado RAR- IC95% NNT-IC95% Pirfenidona 2,4 (0,7-4,1) 42 (25-143) Coste incremental CEI (IC95%) , ( ) 7.3- Impacto en el Hospital Se estiman en 4 el número de pacientes candidatos. Actualmente el acceso a Nintedanib es gratuito. 8.- Conclusiones La FPI es una forma de enfermedad pulmonar progresiva con un mal pronóstico y sin un tratamiento claro establecido. Hasta ahora se había empleado como tratamiento N- acetilcisteína sola o combinada con inmunosupresores. Pirfenidona disminuye la mortalidad de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática con los datos del análisis combinado de los estudios ASCEND y CAPACITY. Para una patología de rápido y fatal desenlace, este debería ser el objetivo primario. Se ha demostrado que pirfenidona enlentece de forma estadísticamente significativa la progresión de la enfermedad referida a la disminución de la capacidad vital. El porcentaje de pacientes en los que la capacidad vital disminuye por debajo del 10% al cabo de 18 meses (72 semanas) es menor para pirfenidona comparada con placebo, lo que es considerado clínicamente relevante por las sociedades científicas implicadas. Este efecto, que es pequeño en magnitud, se inicia en la semana 12 y se mantiene al menos en este intervalo. A pesar de los resultados se mantiene controversia sobre la relevancia clínica del tratamiento con pirfenidona, ya que la inmensa mayoría de los pacientes mantienen una disminuición de la 8

9 capacidad vital inferior al 10% a lo largo de todo el periodo, al incluirse pacientes con enfermedad leve-moderada. Esta es la población finalmente seleccionada para ser financiado el tratamiento con pirfenidona. En segundo lugar, no se ha comunicado en los trabajos la magnitud del periodo libre de progresión, es decir, cual es la mediana de meses en que un paciente con pirfenidona retrasa su caída de la CVF un 10% respecto a los que tomen placebo. Una inspección visual de la curva de supervivencia permite apreciar que este valor no sería mayor de las semanas, es decir de los 2-3 meses. No se tienen referencias de la magnitud del posible beneficio en supervivencia global, cuando la disminución de la mortalidad a las 52 semanas es del 3,2 % (96.5% vs 93,3%). Tampoco existe ninguna valoración sobre la calidad de vida en un tratamiento con reacciones adversas gastrointestinales frecuentes ni se obtienen beneficios en la escala de disnea utilizada. En cualquier caso el perfil de seguridad es aceptable y por tanto no determinante para su empleo en la FPI. Junto a la controversia sobre la relevancia de eficacia demostrada, el alto coste es el principal problema de este medicamento. La CFT acuerda incluir el fármaco, con las siguientes condicones de uso: Tiempo del diagnóstico de FPI de seis a 48 meses. Edad entre 40 y 80 años FVC > 49 % y < 81% FEV1 > 79% %Dlco > 29% y < 91 % Test de la marcha con distancia recorrida en seis minutos superior a 150 metros Ausencia de mejoría de la fibrosis pulmonar idiopática en el año anterior. Sería necesario también evaluar a los pacientes para comprobar estabilización o mejoría de la enfermedad ( FVC < 10% y Dlco < 15%) en cualquier periodo de 12 meses o inferior para continuar con el tratamiento. Se recomienda considerar la posibilidad de tratamiento con Nintedanib a través de programa de uso compasivo. 9.- Bibliografía Marín R, Santos B. Pirfenidona en Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). Informe para la CFT del Hospital de Valme. Adaptado de Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. Octubre 2014 Noble P, Albera C, Bradford W. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377: King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ASCEND. N Engl J Med 2014;370: Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. INPULSIS-1 e INPULSIS-2. N Engl J Med 2014; 370: Hunninghake GM. A new hope for idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: Raghu G, Collard HR, Egan JJ et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183, (2011). Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Walters EH, D Amico R, Richeldi L. Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Sponsor s Briefing Document for the FDA Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee Meeting. PIRFENIDONE Capsules NDA Disponible en: [acceso: 19/03/2012] Azuma et al. Exploratory analysis of a phase III trial of pirfenidone identifies a subpopulation of patients with idiopathic pulmonary fibrosis as benefiting from treatment. Respiratory Research 2011;12: Nota de prensa. NHLBI communications office. Commonly used three-drug regimen for idiopathic pulmonary fibrosis found harmful. Octubre Disponible en: [acceso 16/03/2012] 9

10 King Jr T, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011;378: