Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática: de la teoría a la vida real

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1 Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática: de la teoría a la vida real Autoras Asunción Nieto a, Claudia Valenzuela b a Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico de Madrid. Madrid, España b Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid, España Correspondencia Asunción Nieto Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico San Carlos Profesor Martín Lagos, s/n Madrid, España Tel.: mnietob.hcsc@salud.madrid.org Claudia Valenzuela Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa Diego Leon, Madrid, España Tel.: claudiavale@hotmail.com RESUMEN La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial de causa desconocida, progresiva y enormemente letal, con una supervivencia media tras el diagnóstico de tres años aproximadamente. La pirfenidona es el primer medicamento aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI leve-moderada. Tras su aprobación en febrero de 2011, se puso en marcha en Europa el programa Named Patient Program (NPP), patrocinado por InterMune, para facilitar el acceso al tratamiento con pirfenidona antes de su comercialización en cada país. El registro NPP español se creó, en el seno del PII de enfermedades intersticiales de SEPAR, para conocer la experiencia clínica de los pacientes españoles con FPI tratados con pirfenidona antes de su comercialización. Se recogieron los datos demográficos, de función pulmonar y relacionados con la tolerabilidad y seguridad del fármaco. Esta experiencia preliminar de la vida real después de analizar los datos de los primeros noventa pacientes de nuestro registro permite afirmar que la pirfenidona es en general bien tolerada. Los efectos secundarios más frecuentes fueron los gastrointestinales y la fotosensibilidad de intensidad leve, datos similares a los resultados previamente publicados en los ensayos clínicos CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in IPF: Research of Efficacy and Safety Outcomes) y ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis). INTRODUCCIÓN La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial de causa desconocida, progresiva y letal, con una supervivencia media tras el diagnóstico de tres años aproximadamente. Su pronóstico es incluso peor que el de algunos tipos de neoplasias. La prevalencia es de trece casos por cada habitantes en mujeres y de veinte por cada en hombres, por lo que se calcula que en España la FPI afectaría a unas personas. La FPI cursa con una pérdida progresiva de la función pulmonar, aunque en algunos pacientes el deterioro puede ser muy rápido y entre un 5 y un 10% presentan episodios de exacerbaciones agudas 1-3. Las pruebas de función pulmonar han mostrado ser importantes predictores de mortalidad como marcadores pronósticos. Una disminución mayor o igual al 10% del porcentaje del valor teórico de la capacidad vital forzada (FVC) en 24 semanas se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad en casi cinco veces durante el año siguiente. Se sugiere, incluso, que pequeñas disminuciones, entre el 5 y el 10%, podrían predecir la mortalidad 3,4. En la última década un creciente número de ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo, han intentado encontrar opciones terapéuticas útiles para la FPI. La mayoría de ellos no han tenido éxito y en algunas ocasiones han mostrado un mayor riesgo de morbimortalidad, como en el caso de la anticoagulación y de la triple terapia con prednisona más azatioprina y N-acetilcisteína (NAC). En el consenso internacional sobre FPI del año 2011, a diferencia del publicado en el año 2000, existe una mayor evidencia científica que permite generar recomendaciones sobre una determinada terapia farmacológica, denominadas fuertes o débiles ya sean a favor o en contra 5. En este consenso se contraindica con carácter fuerte el uso de corticoides en monoterapia, colchicina, ciclosporina A, interferón gamma, bosentán y etanercept, y solamente con carácter débil la triple terapia, la NAC en monoterapia, los anticoagulantes y la pirfenidona 5. Sin embargo, estas recomendaciones necesitarían revisarse y actualizarse, ya que existen nuevos datos procedentes de algunos estudios publicados con posterioridad. Uno de ellos es el estudio PANTHER, en el que se 23

2 analizaron tres grupos de tratamientos: triple terapia frente a NAC en monoterapia y frente a placebo. Un análisis intermedio de 238 pacientes publicado en octubre de 2011, en el que se comparó la triple terapia y el placebo, mostró en el primer grupo una mayor mortalidad (11% frente al 1%), hospitalizaciones más frecuentes (29% frente al 8%) y más efectos adversos graves (31% frente al 9%), por lo que se suspendió inmediatamente la inclusión de pacientes en el grupo de la triple terapia 6. Se siguió con los grupos de NAC y placebo; los resultados se publicaron en mayo de 2014 y no mostraron beneficio de NAC en monoterapia frente a placebo, sumándose así a la lista de estudios con resultados negativos 7. Otra nueva evidencia existe con un potente inhibidor intracelular de receptores de tirosincinasas, el nintedanib. Este ejerce su efecto en el factor derivado del crecimiento de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Los estudios INPULSIS, publicados en mayo de 2014, mostraron que nintedanib, a dosis de 150 mg dos veces al día en los pacientes con FPI, reduce significativamente el descenso de la tasa anual de la FVC, lo cual es consistente con un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, además de presentar un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptables. Esto ha llevado a su aprobación por la EMA en enero de 2015 para el tratamiento de la FPI 8. En cuanto a la pirfenidona (5-metil-1-fenil-2[1H]-piridona), es un fármaco de administración oral con actividad antifibrótica y antiinflamatoria. Su mecanismo no está del todo dilucidado, pero se ha demostrado que modula el depósito de matriz extracelular, la producción de citosinas y factores de crecimiento y la proliferación fibroblástica. Un aspecto importante de su mecanismo antifibrótico está asociado con la inhibición de la producción y la actividad del factor transformador de crecimiento β (TGF-β). Dos ensayos clínicos japoneses (un fase 2 y un fase 3), que evaluaron la eficacia y seguridad de la pirfenidona en el tratamiento de los pacientes con FPI, y dos ensayos clínicos fase 3 del programa CAPA- CITY llevados a cabo en varios países europeos y Australia han mostrado una reducción en la pérdida de función pulmonar, en el porcentaje del valor teórico de la FVC, a favor de la pirfenidona comparada con el placebo, presentando el fármaco una buena tolerancia y seguridad 9,10. La Cochrane Collaboration ha realizado un metaanálisis de los tres ensayos clínicos en fase 3 publicados y muestra que el tratamiento con pirfenidona reduce el riesgo de progresión de la enfermedad y de muerte en un 30% 11. Ante estas evidencias la EMA concedió la autorización para la comercialización de pirfenidona para el tratamiento de la FPI de leve a moderada en febrero de Los pacientes con FPI leve o moderada fueron caracterizados en los estudios fase 3 en base a criterios funcionales: FVC mayor o igual del 50% del valor teórico, capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) mayor o igual del 35% del valor teórico, bien la FVC o bien la DLco menor o igual a 90% y distancia recorrida en la prueba de la marcha de los seis minutos (PM6M) mayor o igual de 150 metros.el estudio ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in IPF) es un estudio multinacional, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, de fase 3, para evaluar la eficacia y seguridad de la pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Este estudio se llevó a cabo a solicitud de la FDA para confirmar los resultados de los estudios CAPACITY. Publicado también en mayo de 2014, demostró la superioridad de la pirfenidona frente al placebo para reducir, de forma estadísticamente significativa, la progresión de la FPI medida mediante el porcentaje de disminución de FVC en la semana El análisis conjunto de los estudios ASCEND y CAPACITY mostró el efecto de la pirfenidona en la reducción de la mortalidad por todas las causas en un 48% con respecto al placebo. Se confirmó además el buen perfil de seguridad y tolerancia del fármaco. Este fármaco de administración por vía oral, a dosis máximas de mg al día, presenta un perfil de seguridad aceptable. Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gastrointestinales (náuseas, dispepsia), las reacciones cutáneas tipo rash y fotosensibilidad y los mareos. Los efectos secundarios, que suelen ser de intensidad de leve a moderada, pueden ser manejados con una reducción temporal de dosis o discontinuación temporal del tratamiento. Durante su uso se debe monitorizar además la función hepática, al ser su metabolismo a este nivel En este sentido el estudio RECAP es un estudio de extensión, abierto, que estudia la seguridad a largo plazo de la pirfenidona en los pacientes con FPI que completaron el programa CAPACITY. Dispone de datos de más de 170 pacientes durante un periodo superior a cinco años, llegando, en algunos casos a diez y confirma la tolerancia y la seguridad de la pirfenidona 13. Tras su aprobación en febrero de 2011 por la EMA, se puso en marcha en Europa el programa Named Patient Program (NPP), patrocinado por InterMune, para facilitar el acceso al tratamiento con pirfenidona antes de su comercialización en cada país. En España, en el marco de este proyecto NPP, 170 pacientes han iniciado el tratamiento con pirfenidona entre abril de 2011 y septiembre de REGISTRO ESPAÑOL NPP Población y métodos El registro NPP español se ha creado, en el seno del PII de enfermedades intersticiales de SEPAR, para conocer la experiencia clínica de los pacientes españoles con FPI tratados con pirfenidona. La recogida de datos se inició en noviembre del 2012 en una plataforma online. Se invitó a participar a todos los neumólogos que tuvieran pacientes con FPI tratados con pirfenidona. El diagnóstico de FPI se realizó de acuerdo con los criterios de las guías de la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) del 2002 o de la posterior de ATS/ERS, la Japanese Respiratory Society (JRS) y la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT) de Se han recogido variables demográficas, los síntomas y signos clínicos, y datos de función pulmonar y de radiología. En el momento de iniciar el tratamiento con pirfenidona, se midieron los siguientes parámetros funcionales: FVC, volumen espirado en el primer segundo (FEV 1 ), D LCO y capacidad pulmonar total (TLC) por pletismografía, y PM6M. En cuanto a la seguridad y tolerabilidad del fármaco, se recogieron los datos de dosis diaria, necesidad de reducción de la misma y/o supresión de tratamiento temporal o definitivo y los efectos secundarios más frecuentes: gastrointestinales, alteraciones cutáneas, fotosensibilidad, pérdida de peso y alteración de enzimas hepáticas, y que según su intensidad se clasificaron en leves, moderados o graves. Se registraron además los tratamientos concomitantes con corticoides, inmunosupresores, NAC, inhibidores de la bomba de protones y la necesidad de oxigenoterapia tanto en reposo como para la deambulación. Se recogieron también variables de seguimiento (clínico, funcional y de tolerancia) de los pacientes a los tres meses y posteriormente cada seis meses, aproximadamente, para valorar la efectividad del tratamiento. Todos estos datos fueron extraídos de la monitorización habitual y rutinaria realizada por cada neumólogo a sus pacientes con FPI. Una vez exportados los datos a un programa Excel se ha realizado el análisis descriptivo y de la evolución funcional mediante la comparación entre la última visita y la visita basal por el wilconxon test. 24

3 Resultados Desde que se inició la recogida de datos en noviembre de 2012 y hasta mayo de 2013 habían participado 21 profesionales de diferentes centros y se había incluido a 90 pacientes (Tabla 1). En la Tabla 2 se recogen las variables demográficas y de función pulmonar de los pacientes incluidos, que se compararon con las de los ensayos clínicos CAPACITY. En nuestra cohorte, los hombres representaban el 66% de la misma y tenían una edad media de 66,7 años. Al inicio del tratamiento nuestros pacientes presentaban una media de la FVC del 69% del valor teórico y una media de la D LCO del 45%.Trece pacientes (14%) tenían una FVC menor del 50% del valor teórico y 23 pacientes (25%) una D LCO menor del 35%. En cuanto a los tratamientos concomitantes, 46 pacientes estaban tratados con dosis antioxidantes (1.800 mg) de NAC de forma combinada con la pirfenidona. Se analizaron además la seguridad y la tolerancia del tratamiento. Sesenta pacientes (53%) tuvieron algún efecto secundario. Tabla 1 Relación de centros participantes y número de pacientes incluidos COMUNIDADES AUTÓNOMAS PACIENTES Aragón 1 Asturias 1 Cantabria 1 País Vasco 1 Castilla y León 3 Andalucía 4 Cataluña 16 Navarra 16 Comunidad Valenciana 23 Madrid 24 25

4 Tabla 2 Características de los 90 pacientes incluidos en el registro NPP/SPP comparados con los de los ensayos clínicos NPP/SPP CAPACITY Sexo n (%) 66 varones (%) 68-75% Edad media (rango) 66,7 (89-52) años 68 FVC 69% del valor teórico 73-76% D LCO 45% del valor teórico 46-47% PM6M distancia recorrida 415 metros PM6M SpO2 inicial 94% - PM6M SpO2 final 85% > 85%* Los efectos secundarios más frecuentes (Figura 1) fueron las alteraciones gastrointestinales, que ocurrieron en un 42% de los pacientes, si bien el 24% de estas alteraciones fueron leves. El siguiente efecto secundario en frecuencia fue la fotosensibilidad, que apareció en el 14% de los pacientes, aunque en ninguno con intensidad grave. Otros efectos secundarios registrados fueron la astenia en 7 pacientes (8%), el mareo en 4 pacientes (4%) y la anorexia o hiporexia en 4 pacientes (4%). En el control analítico se objetivó un aumento significativo de las transaminasas en 4 pacientes (4%). Casi la mitad de los pacientes llevaban más de 12 meses tratados (Figura 2). Disponíamos de visitas de seguimiento en 30 pacientes, con un rango de entre 1 y 49 meses. Se han analizado los datos de la FVC en litros, FVC y D LCO en % del valor teórico. En la Tablas 3, 4 y 5 se presentan los datos comparando el valor de la última visita y el valor de la visita basal. En cuanto a la FVC, algunos pacientes mejoraron y otros empeoraron independientemente del tiempo del tratamiento, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas. Lo mismo ocurrió con la D LCO. En cuanto a la prueba de la marcha de 6 minutos, no se ha analizado, dado que sólo se disponía de este dato en 11 pacientes. Figura 1 Efectos secundarios más frecuentes en los pacientes del registro NPP español Alteraciones gastrointestinales 5 Fotosensibilidad Sin efecto secundario Grave Moderada 26

5 Figura 2 Tiempo del tratamiento con pirfenidona de los pacientes del registro NPP español Tiempo de tratamiento Tiempo de tratamiento, 6-12 meses, 39 Tiempo de tratamiento, > 12 meses, 43 Pacientes Tiempo de tratamiento, < 6 meses, 8 Discusión La pirfenidona es un fármaco con propiedades antifibróticas, aprobado por la EMA como tratamiento de la FPI leve y moderada en febrero de En Europa el acceso al fármaco antes de su comercialización en cada país ha sido posible a partir del programa NPP. En España se han recogido los datos de los pacientes tratados bajo este programa a partir de un registro que nació en el grupo EPID de SEPAR. Hasta mayo de 2013 se recogieron datos de 90 pacientes en 21 centros españoles, aunque en la actualidad disponemos de más de 120 pacientes y nuevos centros que se han incorporado. En esta experiencia preliminar de la vida real analizando los datos de los 90 pacientes de nuestro registro, observamos que los pacientes de nuestra cohorte no eran exactamente iguales que los incluidos en los ensayos clínicos. Según se ha mostrado (Tabla 2), se trataba de poblaciones comparables en cuanto a edad y sexo, pero en cuanto a función pulmonar al inicio del tratamiento algunos pacientes no cumplían estrictamente los criterios de inclusión aplicados en los ensayos clínicos, pues 13 y 23 pacientes tenían valores de FVC y D LCO inferiores al 50% y al 35% de los valores teóricos, respectivamente, con lo que se deduce que la FPI era de mayor gravedad. Esta circunstancia se ha repetido en otros registros de pacientes tratados con pirfenidona en la vida real, debido, en parte, a las expectativas que los neumólogos puedan tener en el beneficio del fármaco en un paciente concreto, aunque no cumpla estrictamente los criterios de inclusión. Cuatro pacientes eran mayores de 80 años, hecho que tampoco ocurre en los ensayos clínicos. A pesar de estas diferencias, tanto la tolerancia al fármaco, en términos de efectos secundarios, como la retirada del tratamiento, han sido superponibles a lo recogido en los pacientes que han participado en los ensayos clínicos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron las molestias gastrointestinales, debido a que la pirfenidona produce un enlentecimiento del vaciamiento gástrico. En el estudio CAPACITY 9 se comunicaron los siguientes efectos secundarios gastrointestinales: 36% náuseas, 19% dispepsia y 14% vómitos. En nuestro registro los efectos gastrointestinales no se discriminaron y los presentaron un 42% de los pacientes, lo cual es una cifra superponible a lo descrito. En cuanto a la fotosensibilidad, la frecuencia fue la misma: un 14% en los pacientes de nuestro registro y en el estudio CAPACITY. Igualmente fue superponible la frecuencia de los demás efectos secundarios. Esto indica que la tolerancia al fármaco es reproducible en los pacientes de la vida real, incluso aunque alguno de ellos no cumpla los criterios de selección utilizados en los ensayos clínicos. En este sentido, además de las diferencias en la función pulmonar hemos encontrado que hasta un 51% de pacientes recibían dosis antioxidantes de NAC. La NAC aumenta la síntesis de glutatión, un potente mediador antioxidante, y disminuye la fibrosis en animales de experimentación. En el estudio IFIGENIA 14 se comparaba la combinación de esteroides más azatioprina y NAC a dosis de mg / día con la de esteroides más azatioprina, y los pacientes tratados con la triple terapia mostraron una menor tasa de caída de la función pulmonar. Pero tras la publicación de los resultados del estudio PANTHER 7 se demostró, no solo que la triple terapia (prednisona más azatioprina y NAC) era nociva, sino que la NAC en monoterapia no tiene efecto beneficioso cuando se compara con placebo. No existe aún ninguna evidencia de que el tratamiento combinado de pirfenidona y NAC sea más útil que la pirfenidona sola, y en este sentido existe un ensayo clínico en marcha. Sin embargo, una vez más parece que la práctica clínica se adelanta a la evidencia científica en la combinación de tratamientos. En cuanto a la eficacia del tratamiento, sólo disponemos de datos de seguimiento en treinta pacientes (Tablas 3, 4 y 5). Este problema en el seguimiento en los registros de pacientes es también una constante y resulta difícil conseguir la incentivación suficiente para que el registro se mantenga activo en este sentido. Con los datos de que disponemos, lo 27

6 que podemos afirmar es que la función pulmonar en algunos pacientes mejoró y en otros empeoró, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas. Esto podría deberse a que el número de pacientes analizados es pequeño o a que, a pesar de todo, aunque esta sea una enfermedad progresiva que evoluciona hacia la pérdida de función pulmonar, estos pacientes se mantuvieron estables y por eso no hay diferencias a lo largo de la evolución. Se necesitan un mayor número de pacientes y el seguimiento de los mismos para poder sacar conclusiones más sólidas. Tabla 3 Seguimiento de la función pulmonar FVC (capacidad vital forzada) en litros de los pacientes del NPP español FVC en litros Seguimiento meses N mín. máx. media IC 95% P 6 9-0,2 +0,5-0,03-0,09 0,2 0, ,7 +0,3 +0,04-0,25 0,1 0,91 > ,5 +0,5 0,05-0,4 0,4 0,7 No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas Tabla 4 Seguimiento de la función pulmonar FVC (capacidad vital forzada) en % de los pacientes del NPP español FVC en % valor estimado Seguimiento meses N mín. máx. media IC 95% P ,5 (-5 7) 0, ,5 (-4 6) 0,3 > (-10 18) 0,17 No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas 28

7 Tabla 5 Seguimiento de la función pulmonar, capacidad de transferencia de monóxido de carbono (D LCO ) de los pacientes del NPP español D LCO en % valor estimado Seguimiento meses N mín. máx. media IC 95% P (-10 7) 0, ,5 (-8,7-1,1) 0,06 > 12 5 Resultados no valorables por baja N No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas En conclusión, el perfil de tolerabilidad y seguridad del fármaco en nuestro registro es aceptable y superponible a los resultados de los ensayos clínicos, a pesar incluso de que algunos pacientes incluidos no cumplían estrictamente los criterios de FPI leve-moderada. En cuanto a eficacia, se observa una tendencia a la estabilidad de la función pulmonar, pero no se pueden sacar conclusiones estadísticamente significativas debido al número escaso de seguimientos completos. 29

8 Bibliografía 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. International multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: Xaubet A, Ancochea J, Bollo E, Fernández-Fabrellas E, Franquet T, Molina-Molina, M, et al. Normativa sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol. 2013;49: Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, Colby TV, Cramer D, Renzoni EA, et al. Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010;35: Du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, et al. Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183: Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, Lasky JA, Martinez FJ. Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2012;366: Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370: Richeldi L, Du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370: Noble PW, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glassberg MK, Kardatzke D, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011;377: Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Azuma A, Ogura T, Taguchi Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010;35: Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Walters EH, et al. Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;9:CD King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370: Costabel U, Albera C, Cohen A, Bradford W, King TE Jr, Noble P, et al. The long-term safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): Interim data from the RECAP extension study. Abstract presented at the European Respiratory Society Annual Congress Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al.; Forthe IFIGENIA Study Group. High- Dose Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2005;353: