USO DEL TEST DE HPV EN EL SEGUIMIENTO DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES DE

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1 USO DEL TEST DE HPV EN EL SEGUIMIENTO DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES DE ALTO GRADO (LIE AG) LUEGO DE TRATAMIENTO ESCISIONAL. Autores: Velazco A; Perrotta M; Peremateu S; Marcos F; Gogorza S. Sección de Patología del TGI y Colposcopia Servicio de Ginecología. Hospital Italiano de Buenos Aires INTRODUCCION El cáncer de cuello uterino continúa siendo una enfermedad altamente prevalente en el mundo, en especial en los países en desarrollo, donde la falta de programas de tamizaje organizado es una de las causas de la alta incidencia de esta enfermedad 1. La incesante búsqueda de métodos que identifiquen en tiempo y forma sus precursores es una exitosa forma de luchar contra este flagelo. Así podemos mencionar el éxito de la introducción de la citología exfoliativa del cuello uterino en programas de tamizaje, pero sus falsos negativos (entre 25 y 30% para distintos estudios) 2 siguen siendo una limitante del método tanto en el tamizaje como en el seguimiento del LIE tratado. En un intento de mejorar estos resultados, fueron introducidas nuevas técnicas basadas en los avances de la biología molecular en este tema donde el conocimiento del rol del HPV en la génesis del cáncer es el fundamento. El uso del test de HPV con técnica de captura de híbridos es un método introducido en la práctica clínica en tres escenarios 3-4 : 1. Para tamizaje en conjunto con la citología 2. Para selección o triage en pacientes con citologías ASCUS y L-SIL 3. Como test de cura luego de tratamiento escisional en pacientes con LIE AG 5 ; 6, 7. 1

2 La resección quirúrgica (LLETZ resección del la zona de transformación con asa- o conización), es el tratamiento de elección del LIE AG, ya que nos permite un control histopatológico de la pieza descartando la presencia de enfermedad micro o macro invasora. El éxito terapéutico con esta modalidad es alto, sin embargo puede ocurrir persistencia o recurrencia en el 5-25% de los casos 8-9, fundamentalmente en los dos primeros años de seguimiento. Por lo tanto estas pacientes requieren de un cuidadoso seguimiento a fin de detectar tempranamente la falla terapéutica. Es por ello que las pacientes tratadas por un LIE AG, son seguidas cada 4-6 meses por 2 años, y subsecuentemente en forma anual, dado su mayor riesgo de persistencia o recurrencia de la lesión. Contar con un test sensible, específico y con alto valor predictivo negativo, permitiría un control post terapéutico más espaciado y más seguro. La justificación del uso de la tipificación viral en el seguimiento del LIE tratado, está basada en la evidencia que muestra que para el desarrollo, mantenimiento y progresión al LIE AG se requiere de una infección persistente por un HPV de alto riesgo oncogénico (HR-HPV) 10, y además muchos estudios han mostrado mayor sensibilidad del test HPV al compararla con la citología, y con otros predictores de enfermedad residual, tal como el estado de los márgenes de resección OBJETIVO: Determinar el rendimiento (performance) del test de HPV luego del tratamiento escisional del LIE AG como predictor temprano de recurrencia y compararlo con la citología y el estado de los márgenes. 2

3 MATERIAL Y METODO: Estudio prospectivo observacional. Fueron incluidas todas las pacientes tratadas con diagnóstico de LIE AG (CIN II-III) con tratamiento escisional (LLETZ o conización), en la Sección de Patología del Tracto Genital Inferior del Servicio de Ginecología del Hospital Italiano de Buenos Aires, entre enero del 2005 y julio de 2009, obtenidas de la base de datos del servicio. Todas fueron tratadas y seguidas en el mismo centro por el mismo equipo quirúrgico. Se realizó resección LLETZ con simple o doble asa en 165 pacientes, con anestesia local, en sala de prácticas ambulatoria. Las asas fueron seleccionadas en base al tamaño de la lesión que debía ser extirpada. Las conizaciones quirúrgicas o con radiofrecuencia (asas de Elizalde o microaguja), fueron realizadas en 54 pacientes, bajo anestesia general en quirófano ambulatorio. La profundidad y extensión del cono dependían de la topografía de la lesión, la morfología del cuello y la edad de la paciente. Los procedimientos fueron realizados bajo guía colposcópica. Las pacientes fueron instruidas sobre los cuidados postoperatorios, y citadas para control entre los 20 y 30 días posteriores. Los especímenes fueron examinados por patólogos de experiencia; los datos histopatológicos de las piezas quirúrgicas fueron registrados en la historia clínica, especificando el grado y extensión de la lesión, compromiso endoglandular y estado de los márgenes. Fueron excluidas del análisis 9 pacientes por presentar micro o macro invasión en la pieza quirúrgica; 30 pacientes continuaron sus controles post tratamiento en otros centros, y en 62 pacientes no fue posible realizar el test de captura híbrida durante el seguimiento; por lo tanto nuestro material de estudios está constituido por 118 pacientes. El seguimiento post tratamiento fue semestral por dos años con citología, colposcopia y tipificación viral. 3

4 En el primer control a los 6 meses del tratamiento se realizó una captura de híbridos (CH) -Captura de Híbridos II Digene - para HPV, junto con la citología exofoliativa (citología convencional toma con espátula de Ayre y citobrush) y colposcopia. Si la captura de híbridos resultaba positiva, y los otros test (pap y colposcopia) eran negativos, se reiteraba la misma en el segundo control de los 12 meses post tratamiento. Se define así dos grupos de pacientes, aquellas con CH negativa a los 6 meses (clearance viral rápido), y las que negativizaban el virus a los 12 meses (clearance lento). Todas las pacientes, independientemente de su estado molecular, fueron seguidas cada 6 meses, hasta los 24 meses posteriores al tratamiento donde eran dadas de alta si todos sus test de controles eran negativos, para seguir con controles habituales anuales. Si durante el seguimiento la citología y/o colposcopia eran positivas, se realizaba biopsia exo/endocervical. Definimos como recurrencia a la confirmación histológica de LIE AG (CIN II-III). Los resultados de las citología fueron informadas con el sistema de Bethesda 13 y las histologías con la clasificación en grados de Richart (CIN = neoplasia intraepitelial cervical) 14. El análisis estadístico fue realizado por el Comité de Ética de Protocolos de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires (CEPI). RESULTADOS: Se analizaron un total de 118 pacientes, a las que se realizó un tratamiento escisional por LIE AG, en un periodo de 54 meses. El seguimiento fue de 24 a 48 meses (mediana 30 meses) En el primer control post tratamiento el (n=81) 68,64% de las pacientes tenían captura híbrida negativa (clearence rápido). Las paciente con test positivos (n37) lo repitieron a los 12 meses, y 19 fueron negativos (clearence lento); de esta forma al segundo control (n=100) el 84,74% de las 4

5 pacientes eran negativas para el test. A 1 pacientes no se le pudo repetir la captura híbrida a los 12 meses, y no fue incluida en el análisis final. Las alteraciones citológicas y/o colposcópicas fueron confirmadas por biopsia. Se diagnosticaron un total de 10 recurrencias que constituye el 8,47% de las pacientes tratadas. 9 de las 10 recurrencias tuvieron CH positiva esto representa una sensibilidad (S) del 90%, especificidad (E) 92%, valor predictivo positivo (VPP) 52% y un valor predictivo negativo (VPN) 99%. De todas las recurrencias 7 tuvieron citologías positivas (S: 70%, E: 88%, VPP: 35%, VPN: 96%) Los márgenes de resección fueron positivos en 4/10 recurrencias y negativos en las 6 restantes (S: 40%, E: 75%, VPP: 13%, VPN: 93%) Cuadro 1 Parámetro Captura de Híbridos (%) Citología (%) Márgenes (%) Sensibilidad Especificidad VPP VPN Cuadro 1 5

6 DISCUSION La utilización del test de HPV en la práctica clínica tanto en el tamizaje como en el diagnóstico, es cada vez más frecuente fundamentalmente debido a la mejor sensibilidad, alto valor predictivo negativo y buen nivel de estandarización y objetividad del test También ha sido demostrada la utilidad del test en el seguimiento post terapéutico del LIE AG 5-6. La persistencia del virus luego del tratamiento aumenta el riesgo de persistencia o recurrencia de la enfermedad, mientras que su negativización significaría un riesgo mucho menor. La alta sensibilidad y valor predictivo negativo del test de HPV en la detección de enfermedad persistente o recurrente observada en diferentes estudios, que avalan su uso en el seguimiento post tratamiento 17. Zielinsky y colaboradores en una revisión publicada en el muestran que la sensibilidad del test de HPV es significativamente mayor que la de la citología, en la identificación de recurrencias post tratamiento del LIE AG, y que ambos test en combinación tendrían una sensibilidad del 96%, una especificidad del 81% y un VPN del 99%. El seguimiento actual, está basado en citología y colposcopia cada 4-6 meses, para evitar los falsos negativos de estos métodos; pero esta modalidad expone a las pacientes a reiteradas visitas médicas con el consiguiente efecto psicológico para las mismas, a lo que se agrega el aumento en los costos para el sistema de salud. Poder contar con un test que nos brinde un elevado VPN, como la tipificación viral, permitiría pasar a la paciente a los controles habituales (12-24 meses según el medio), y este hecho es relevante y ha sido considerado en las últimas guías de manejo de las LIE cervicales, tanto nacionales e internacionales En el presente estudio, seguimos nuestras pacientes tratadas por LIE AG durante 2 años, con citología, colposcopía y test HPV con CH. Evaluamos conocidos factores predictores de recurrencia como el estado de los márgenes de sección y la citología; y agregamos en el seguimiento tipificación viral con CH. La valoración 6

7 estadística, en concordancia con los datos de la literatura, mostro para el test molecular, la mejor sensibilidad y VPN. Por lo tanto las pacientes con CH negativa en el seguimiento presentan una muy baja chance de enfermedad persistente o recurrente, lo que permitiría controles mas espaciados cada 12 meses. Por otro lado, en nuestro material, las pacientes con test positivos, tuvieron un bajo numero del evento recurrencia, lo que no nos permite afirmar que la positividad del test signifique obligatoriamente presencia de enfermedad. Sugerimos que el test de HPV, en conjunto con la citología ofrecería mayores ventajas, ya que nos permitiría excluir de seguimientos exhaustivos a un importante numero de pacientes con resultados negativos; en nuestra muestra fue del 68,64% (n 81) a los 6 meses, alcanzando un 84,74% al año de seguimiento (100 pacientes con test negativos a los 12 meses). Nuestro estudio confirma que el test HPV negativo, se asocia frecuentemente con un tratamiento exitoso, y muy pocas pacientes con test HPV y citología negativa podrían tener enfermedad histológica. CONCLUSIONES: el test de HPV, demostró ser el método más sensible en la detección de las recurrencias post terapéuticas del LIE AG. Tiene mayor VPN que los márgenes y la citología. 7

8 BIBLIOGRAFIA 1 Ferlay J, Shun HR, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer incidence and mortality Worldwide: IARC Cancer base N10 (internet) 2 Behtash N, Mehrdad N, Cervical Cáncer Screening and prevention, Asian Pac J cancer prev 2006; 7: Diane Salomon, Jacalyn Papillo, CT (ASCP), Diane Davis Davey. Statement on HPV DNA Test utilization. Journal Of Lower Genital Tract Disease, 2009 Vol 13,N 3: John Thomas Cox, Ann T. Moriarty and Philip E. Castle. Commentary on: statement on HPV Test Utilization. Journal of lower Genital Tract Disease. 2009V 13, N3: Ribaldone R, Boldorini R, Capuano A, Arrigoni S, Di Oto A, Surico N. Role of HPV testing in the follow-up of women treated for cervical dysplasia. Arch Gynecol. Obstet Aug;282(2):193-7 Epub 2009 Dec 12 6 Zielinsky G, Bais A, et al HPV testing and monitoring of women alter treatment of CIN 3: review of literatura and meta-analysis. Obstetrical and Gynecological Survey. 2004, 59(7): Chan BK, Melnikow J, Slee CA, Arellanes R, Sawaya GF. Posttreatment human papillomavirus testing for recurrent cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2009;200:422.e1-422.e9. 8 Jeong NH, Lee NW, Kim HJ, Kim T, Lee KW. High-risk human papillomavirus testing for monitoring patients treated for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. J Obstet Gynaecol Res Chew GK, Paraskevaidis E, Kitchener HC. Pattern of CIN recurrence following laser ablation treatment: long term follow-up. Int J Gynecolol Cáncer 1999,9: Venturoli S, Ambretti S, Cricca M, Leo E, Costa S, Musiani M, Zerboni M. Correlation of high-risk human papillomavirus genotypes persistence and risk of residual or recurrent cervical disease after surgical treatment. J Med Virol, 2008, 80: Verguts J, Bronselaer B, Donders G, Arbyn M, Van Eldere J, Drijkoningen. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus testing and age of conisation. BJOG 2006;113: Sarian LO, Dechain SF, Andrade LA, Tambascia J, Morais SS, Syrjanen KJ. HPV DNA test and pap smear in detection of residual and recurrent disease following loop electrosurgical excision procedure of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Gynecologic Oncology 2004;94: Solomon D, Davey D, Kurgan R, et al The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results for cervical cytology. JAMA 2002; 287: Richart RM. A modified terminology for cervical intraephitelial neoplasia. Obst Gynecol,1990,75: Carozzi FM, Confortini M, Cecchini S, Bisanzi M, Cariaggi MP, et al. Triage with human papillomavirus testing of women with cytologyc abnormalities prompting referral for colposcopy assessment. Cancer, 2005,105: Dalla Palma P, Pojer A, Girlando S. HPV triage of women with atypical squamous cells of undetermined significance: a 3 year experience in Italian organized programme. Cyto-pathology, 2005, 16:

9 17 Jones J, Saleem A, Rai N, Shylasree TS, Ashman S, Gregory K, Powell N, Tristram A, Fiander A, Hibbitts S. Human papillomavirus genotype testing combined with cytology as a test of cure post treatment : the importance of a persistent viral infection. J Clin Virol Aug 8 (Epub ahead of print) 18 Wright TC jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical screening test. J Lower Genit Tract Dis oct; 11(4): Manejos de las citologías anormales. Manejo de la neoplasia intraepitelial cervical y el adenoca in situ Wright, Thomas C. Jr.; Massad, L. Stewart; Dunton, Charles J.; Spitzer, Mark; Wilkinson, Edward J.; Solomon, Diane; for the 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference. Journal of Lower Genital Tract Disease. 11(4): , October

10 USO DEL TEST DE HPV EN EL SEGUIMIENTO DEL LIE DE AG LUEGO DE TRATAMIENTO ESCISIONAL. Autores: Velazco A; Perrotta M; Peremateu S; Marcos F; Gogorza S. Sección de Patología del TGI y Colposcopia Servicio de Ginecología. Hospital Italiano de Buenos Aires RESUMEN Objetivo: Determinar el rendimiento del test de HPV luego del tratamiento escisional de las Lesiones Intraepiteliales de Alto Grado (LIE AG) como predictor temprano de recurrencia. Material y métodos: Estudio prospectivo observacional. Fueron incluidas 219 pacientes tratadas con diagnóstico de LIE AG, entre enero del 2005 y julio de Fueron excluidas del análisis 9 pacientes por presentar invasión en la pieza quirúrgica; 30 pacientes continuaron sus controles en otros centros, y en 62 pacientes no fue posible realizar el test de Captura Hibrida (CH). Nuestro material de estudios está constituido por 118 pacientes. El seguimiento post tratamiento fue semestral por dos años con citología, colposcopia y tipificación viral. Resultados: se diagnosticaron 10 recurrencias que constituye el 8,47%. 9/10 recurrencias tuvieron CH positiva esto representa: sensibilidad (S) 90%, especificidad (E) 92%, valor predictivo positivo (VPP) 52% y un valor predictivo negativo (VPN) 99%. De todas las recurrencias 7 tuvieron citologías positivas (S: 70%, E: 88%, VPP: 35%, VPN: 96%). Los márgenes de resección fueron positivos en 4/10 recurrencias y negativos en las 6 restantes (S: 40%, E: 75%, VPP: 13%, VPN: 93%) Conclusiones: el test de HPV, demostró ser el método más sensible en la detección de las recurrencias post terapéuticas del LIE AG. Tiene mayor VPN que los márgenes y la citología. 10

11 THE USE OF HIGH RISK HPV TESTING IN THE FOLLOW UP OF HIGH GRADE INTRAEPTHELIAL NEOPLSIA AFTER EXCISIONAL TREATMENT Authors: Velazco A; Perrotta M; Peremateu S; Marcos F; Gogorza S. Sección de Patología del TGI y Colposcopia Servicio de Ginecología. Hospital Italiano de Buenos Aires ABSTRACT Aims: To determine the efficiency of the HPV test after excisional treatment of High Grade Intraepithelial Lesion (HGSIL) as an early predictor of recurrence. Materials and Methods: The present study was a prospective observational study which initially included 219 patients with excisional treatment for HGSIL between January 2005 and July of them were excluded for presenting invasion in the surgical specimen, the remaining 30 continued their controls in other centers, in 62 cases it was not possible to perform the hybrid capture (HC). The final sample included 118 patients that were monitored with a semiannual control with cytology, colposcopy and viral typification. Results: 10 patients recurred, which represents the 8.47%. 9/10 were positive for HC. These results give the test a sensibility (S) of 90%, specificity (E) of 92%, a positive predictive value (PPV) of 52% and a negative predictive value of (NPV) 99%. 7/10 recurrences had a positive cytological smear (S: 70%, E: 88%, PPV: 35%, NPV: 96%). Margins of resection were positive in 4/10 recurrences and negative in the six remaining (S: 40%, E: 75%, PPV: 13%, PNV: 93%). Conclusion: The HPV test showed higher sensitivity in the detection of recurrences post treatment in HG-SIL. It shows a higher NPV than margins and cytology. 11