FIEBRE Y NEUTROPENIA INTRODUCCION

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1 FIEBRE Y NEUTROPENIA Abreviaturas: RAN: recuento absoluto de neutrófilos. BGN: bacilos gram negativos. RT: radioterapia. QT: quimioterapia. G-CFS: factor estimulador de colonias de granulocitos. INTRODUCCION A lo largo de las dos últimas décadas se han logrado notables avances en el tratamiento del paciente neotropénico. Uno de los más destacables ha sido la reducción de la morbimortalidad por complicaciones infecciosas, como consecuencia de los progresos logrados en la prevención de infecciones y en su tratamiento, así como el acortamiento del periodo de neutropenia gracias al empleo de factores de crecimiento hematopoyético. El tratamiento empírico de los procesos febriles con antibióticos, cada vez más eficaces y con mayor espectro de acción, ha hecho que las infecciones bacterianas sean desplazadas por las fúngicas como primera causa de muerte en estos pacientes. NEUTROPENIA Definición: es la ausencia o disminución de neutrófilos. Cuando el RAN es: 500 a 1000 : aumenta de manera importante la predisposición a las enfermedades infecciosas por debajo de 1000 <500 células/ul: se altera el control de la flora microbiana endógena (por ej. cavidad bucal e intestino). Se considera neutropenia grave. <200 células/ul: no se inicia el proceso inflamatorio Causas: son de causa hereditaria y adquiridas. Entre ellas las causas más frecuentes son la yatrogénicas por la amplia utilización de tratamientos citotóxicos e inmunosupresores para tumores malignos. 1. Disminución de la producción Inducida por fármacos: Disminución de la producción de células progenitoras de crecimiento 87

2 rápido en la médula ósea por citotóxicos y antibióticos como el trimetropinsulfametoxazol, flucitosina, vidarabina y zidovudina. La supresión de la médula suele depender de la dosis y de la administración continuada del fármaco. Suelen responder al factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) humano recombinante Fármacos que actúan como haptenos inmunitarios y sensibilizan a los neutrófilos o a los precursores de éstos para su destrucción periférica mediada por mecanismos inmunitarios. Este tipo de neutropenia se suele observar tras 7 días de administración del fármaco; si ha existido exposición previa, la neutropenia puede aparecer en pocas horas. Aunque cualquier fármaco puede causar esta forma de neutropenia, las causas más frecuentes son los antibióticos que contienen sulfamidas, penicilinas y las cefalosporinas. Enfermedades hematológicas: neutropenia cíclica idiopática, síndrome de Chediak-Higashi, anemia aplásica, trastornos genéticos infantiles, leucemias, mielomas, linfomas, síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos Infiltración tumoral, metástasis Déficit nutricional: vitamina B12, folato (especialmente en alcohólicos) Infección: tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia, sarampión, mononucleosis infecciosa.paludismo, hepatitis vírica, leishmaniasis, SIDA. 2. Destrucción periférica Anticuerpos antineutrófilos, atrapamiento esplénico o pulmonar (macrófagos alveolares) Procesos inmunitarios: síndrome de Felty, artritis reumatoide, lupus eritematoso Fármacos como haptenos: aminopirina, alfa-metildopa, fenilbutazona, diuréticos mercuriales, algunas fenotiazidas. Granulomatosis de Wegener 3. Acumulación periférica (neutropenia transitoria) Infección bacteriana masiva (endotoxemia aguda) Hemodialisis Derivación cardiopulmonar. 88

3 MICROORGANISMOS CAUSANTES DE INFECCIÓN EN PACIENTES NEUTROPÉNICOS Proceden, en su mayoría, de la piel y de las mucosas del propio paciente. Se trata de microorganismos pertenecientes a la flora normal o ingeridos con los alimentos o transportados por el personal que cuida al paciente. La frecuencia de los distintos microorganismos puede variar en función del empleo de pautas de descontaminación intestinal, de las medidas de aislamiento utilizadas y de la epidemiología particular de cada centro hospitalario Bacterias causantes de infección en el paciente neutropénico Tinción de Frecuentes Menos frecuente Excepcionales Gram (> 5%) (< 5%) (< 1%) Grampositivas Estaf.coagulasa Streptococcus Bacilus cereus (60-70%) Staphilococcus Enterococcus spp Listeria aureus Estreptococos Monocitogenes Estreptococos grupo A Otros grupo viridans Corynebacterium spp Clostridium difficile Clostridium spp Gramnegativas Escherichia coli Otras enterobacterias Aeromonas sp Klebsiella sp Capnocytophaga sp BGN no Peudomonas Haemophilus fermentadores aeruginosa influenzae Legionella sp Bacteroides sp Eikenella corredens Fusobacterium sp Leptotrichia bucalis EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE NEUTROPÉNICO CON FIEBRE La anamnesis y al exploración física deben dirigirse a: 1. Descartar posibles causas de fiebre de origen no infeccioso 2. Buscar el posible foco de la infección 3. Plantearse los microorganismos más probables 4. Prever las posibles complicaciones 89

4 Para ello es necesario averiguar la situación de la enfermedad de base (activa o en remisión), el tratamiento citorreductor utilizado (Qt o RT), la existencia de factores inmunodepresores adicionales (corticoides, esplenectomia, hipogammaglobulinemia), las infecciones previas y las pautas de antibióticos empleadas. Las puertas de entrada y las localizaciones más frecuentes de las infecciones durante un periodo de neutropenia son los pulmones, los catéteres venosos, la región periodontal, la mucosa orofaringea, el tercio inferior del esófago, el colon (especialmente la región cecal), la región perianal, los lugares de punción cutánea (punción esternal) y la región periungueal. El la mayoría de los casos la aparición de fiebre es el síntoma más precoz y, a menudo, el único indicador de infección. La respuesta inflamatoria local es muy pobre y las manifestaciones clínicas pueden ser muy poco expresivas, en particular cuando la cifra de neutrófilos es inferior a 100 /ul. El dolor es el síntoma de inflamación más constante. Los diagnósticos pueden ser muy difíciles: - Neumonía: la imagen radiológica aparece tardíamente y la expectoración es rara - Infección urinaria: puede no existir piuria - Faringitis: no suele aparecer exudado - Meningitis bacteriana: el LCR a menudo no es purulento Datos clínicos que sugieren la existencia de una infección en pacientes neutropénicos: Fiebre Aparición de lesiones cutáneas Dolor localizado Hipotensión Signos de hipoperfusión tisular (acidosis metabólica, oliguria, desorientación) Hiperventilación o alcalosis respiratoria Las lesiones cutáneas de aparición reciente deben considerarse de etiologia infecciosa. El ectima gangrenoso es una lesión cutánea que inicialmente aparece como una pápula indurada rodeada de un halo eritematoso, y en cuestión de horas, evoluciona hacia la formación primero de una bulla y 90

5 posteriormente una úlcera. Se localiza fundamentalmente en la región perianal y las ingles. La mayoría de las veces esta causada por P. aeruginsa, pero que también puede estar causada por otros microorganismos. La infección por BGN o por estreptococos del grupo viridans puede progresar con rapidez y evolucionar en pocas horas a un cuadro de sepsis grave, shock séptico y muerte. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS ÚTILES EN LA EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA Y FIEBRE Ante la sospecha clínica de infección en un paciente con neutropenia debe practicarse una exploración física completa, prestando especial atención al examen de la orofaringe, piel, región perianal y el punto de inserción del catéter venoso. La exploración debe repetirse a diario, en particular si no se identifica la causa de la fiebre o el paciente presenta una sepsis grave. Entre las pruebas complementarias necesarias para confirmar una infección, conocer su localización e identificar el micoorganismo etiológico se incluyen: 1. ANÁLISIS: Hemograma, ionograma, creatinina y otras pruebas de función hepática/renal y sedimento. Proteína C reactiva, pruebas de coagulación y equilibrio ác-base. 2. EXÁMENES MICROBIOLÓGICOS: Hemocultivos de una vena periférica y a través de las luces de los catéteres: tinción de Gram y cultivo de cualquier foco accesible potencialmente infectado, cultivo de frotis de fosas nasales, faringe y recto, aspirado y biopsia de cualquier lesión cutánea o mucosa de aparición reciente para tinción de Gram, citología, cultivo y tinciones para hongos, ELISA para detección en sangre de galactomanano de Aspergillus, antigenemia de CMV. Urocultivo. 3. PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN: RX tórax: rendimiento muy bajo en pacientes asintomáticos. TAC torácico, senos paranasales, cerebral o abdominal. 91

6 INDICACIÓN DE TRATAMIENTO EMPÍRICO ANTIMICROBIANO Existe indicación de tratamiento empírico antimicrobiano cuando el paciente tenga una cifra de neutrófilos inferior a 1000/ul y: Fiebre (temperatura axilar igual o superior a 38ºC en una sóla determinación, o igual o superior a 37,8ºC en dos determinaciones consecutivas practicadas con una intervalo de 6 horas) no atribuible a causa no infecciosas (transfusiones, fármacos o enfermedad de base). Cualquier otro signo o síntoma sugestivo de infección (incluso en ausencia de fiebre). *En pacientes hematológicos se suele iniciar tratamiento antibiótico empírico con cifras iguales o < de 500 neutrófilos, aunque no tenga fiebre. PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO EMPÍRICO INICIAL Monoterapia con uno de los siguientes antibióticos betalactámicos: Cefepime 2 gr iv cada 8 horas ó Piperazilina-tazobactam 4-0,5 gr/8h iv ó Meropenem o imipenem 1g/8h iv Duoterapia empírica inicial: con amikacina a dosis de 15 mg/kg/24h y cefatazidima 1gr/6-8 h (es la pauta más utilizada hasta ahora y que sigue siendo correcta su utilización). Indicaciones de terapia combinada Indicación de terapia combinada Modificaciones de pauta estándar Signos de infección en la zona de inserción Añadir un glucopéptido: del catéter o fiebre tras manipulación de éste Vancomicina 1g/12h iv Colonización por S. aureus resistente a ó Meticilina Teicoplanina 400 mg/24 h iv Existencia de mucositis importante 92

7 Clínica de infección focal (excepto infección del catéter). Colonización por BGN no fermentador (P. aeruginosa, Acinetobacter spp). Tratamiento con un betalactámico en el curso del mes previo. Paciente con sepsis grave, shock séptico ó distress respiratorio. Pacientes con alergia a betalactámicos. Añadir un aminoglucosido: Amikacina 15 mg/kg/24 h iv., en dosis única diaria. Añadir glucopéptido (Vanco ó Teicoplanina) y un aminoglucosido (amikacina ). Iniciar con la asociación: Aztreonam 2g/8h iv ó amikacina y un glucopeptido (Vancomicina) ó teicoplanina. PERSISTENCIA DE LA FIEBRE A LOS 3-5 DIAS DE TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EMPíRICO 1. Cultivos positivos: Adecuar el tratamiento al antibiograma del microorganismo aislado. Retirar el catéter si existen signos de infección en el área de inserción. Si se aisla un BGN no fermentador (Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter sp. ó Stenotrophomonas maltophilia, entre otros) considerar la adición de amikacina o de ciprofloxacino en función del antibiograma. Si en 2 ó más hemocultivos se asilan estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina debe añadirse un glucopéptido (si no se incluyó en el régimen inicial) y plantearse la sustitución del catéter. 2. Cultivos negativos: Añadir un aminoglucosido, un glucopéptido ó ambos, si no los llevaba en la pauta inicial y aparece clínica de infección focal o progresiva o criterios de sepsis grave. En caso de aparición de dolor en hemiabdomen derecho (posible tiflitis) o perianal, o de gingivitis necrotizante, si el paciente está recibiendo cefepima, es aconsejable la adición de metronidazol (500 mg/8h oral o iv). 93

8 FIEBRE PERSISTENTE A LOS 5-7 DIAS DE TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO O SEGUNDO EPISODIO FEBRIL 1. Considerar la adición de anfotericina B desoxicolato mg/kg/día. Si la creatinina es superior a 2 mg/dl o tiene antecedentes de intolerancia o de efectos secundario es aconsejable comenzar con una formulación lipídica de anfotericina. La adición de tratamiento antifúngico empírico está particularmente indicado si el paciente presenta: Dolor a la palpación de senos paranasales, lesiones ulceradas en la mucosa nasal, infiltrados pulmonares que aparecen durante el tratamiento antibiótico, dolor retroesternal sugestivo de esofagitis o lesiones cutáneas. Si la fiebre reaparece o persiste durante la fase de recuperación de la neutropenia (posible candidiasis hepatoesplénica). 2. Considerar la adición de factores estimulantes de colonias, G-CSF (filgastrim, lenogastrim) 2-5 ug/kg/día, o de GM-CSF (molgramostin) y mantenerlos hasta que la cifra de neutrófilos sea superior a 500 /ul. 3. Considerar el cambio de catéter. 4. En caso de infección perianal (celulitis), la intervención quirúrgica es peligrosa en la fase de neutropenia y trombocitopenia. Sólo debe considerarse el desbridamiento si la infección progresa localmente o el paciente sufre una sepsis grave sin respuesta al tratamiento antibiótico. La tiflitis u otras formas de colitis necrotizante pueden requerir también cirugía. 5. Reevaluar al paciente repitiendo las pruebas complementarias (analíticas y microbiologicas). Considerar otras causas de fiebre no infecciosa, de infección no bacteriana (candidiasis crónica diseminada, infección por Aspergillus u otro hongo, CMV, herpes simple, enterovirus, virus respiratorios) o infección por micobacterias o por Clostridium difficile. CONDICIONES QUE DEFINEN LA SITUACIÓN DE BAJO RIESGO EN UN PACIENTE NEUTROPÉNICO CON FIEBRE 1. Duración esperada de la neutropenia (<1000/ul) menor de 10 días. 2. Edad menor de 60 años. 94

9 3. Sin criterios de sepsis grave. 4. Ausencia de: foco clínico aparente, comorbilidad (diabetes mellitus, insuficiencia renal, hepatopatía crónica), infección documentada en un episodio previo de neutropenia, otras causas de inmunosupresión, neoplasia no controlada (leucemia aguda que no se halla en fase de remisión o tumor sólido que progresa a pesar de la quimioterapia). 5. Entorno social y económico favorable. Eventualmente puede considerarse la posibilidad de tratamiento oral o en régimen domiciliario en un pequeño grupo de pacientes que cumplen las condiciones de bajo riesgo. Sin embargo, la decisión de realizar el tratamiento en régimen ambulatorio sólo debería tomarse si se dispone de infraestructura y de medios para mantener un control estricto de la evolución y proceder al ingreso inmediato si ésta no es buena. PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO EMPÍRICO DEL PACIENTE CON CRITERIOS DE BAJO RIESGO 1. Sin evidencia de haber recibido tratamiento o profilaxis con fluorquinolonas: Levofloxacino 500mg/24h oral o iv. Amoxicilina- ácido clavulánico mg/8h oral. Cefprozilo 500 mg/8h iv asociado o no a ciprofloxacino 750mg/12h oral. 2. Con antecedentes de haber recibido tratamiento o profilaxis con fluorquinolonas: Ceftriaxona 1-2 g/24h iv. Ceftibuteno 400mg/24 oral. Asociados los anteriores o no a teicoplanina 400mg/24h iv (las 3 primeras dosis a intervalos de cada 12 h.) Es aconsejable asociarla si la fiebre puede proceder del catéter (en pacientes portadores de catéteres de larga duración). 95

10 Bibliografía 1. J.A. García Rodríguez, M. Gobernado, M. Gomis, et al. Guía clínica para la evaluación y el tratamiento del paciente neutropénico con fiebre. Rev Esp Quimioterap 2001;Vol 14 (Nº1): Hugues. W.T., Armstrong, D., Bodey, G. Et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997; 25: Fienberg, R., Talcott, J. Fever and neutropenia-how to use a new treatment strategy. N Engl J Med 1999; 341: