americanus o también conocida como la langosta americana, una especie de la cual se

Transcripción

1 El envejecimiento es conocido como la serie de cambios estructurales y funcionales que aparecen con el paso del tiempo en un organismo y no son consecuencia de enfermedades ni accidentes. En cualquier organismo se puede distinguir entre una fase de crecimiento, donde los cambios que se producen están enfocados hacia la formación del individuo adulto; y un punto a partir del cual el organismo empieza a envejecer, es decir, los cambios que se dan causarán a la larga una pérdida de la funcionalidad de las distintas estructuras celulares y fisiológicas. Este hecho en condiciones normales conllevará finalmente la muerte del organismo. Todo el mundo conoce las consecuencias del envejecimiento en nuestro propio cuerpo, desde efectos perceptibles a simple vista tales como la aparición de arrugas en la piel, la disminución de la densidad capilar, la pérdida de agilidad en el movimiento, etc. Hasta efectos a nivel celular los cuales pueden pasar desapercibidos para la mayoría. Estos incluyen el aumento en la probabilidad de desarrollar enfermedades genéticas, mayor fragilidad ósea, deterioro de las capacidades cognitivas, debilitamiento del sistema inmunológico Estos efectos del paso del tiempo sobre la funcionalidad celular tienen mucha más transcendencia de la que se podría creer en un primer momento, ya que junto a otros factores como el ambiente son los desencadenantes de los efectos apreciables mencionados. El porqué de la aparición de estas alteraciones en el individuo siempre ha despertado interés científico. Además de los hechos comúnmente conocidos por acelerar el envejecimiento relacionados con el entorno (hábitos de vida no saludables, contaminación ambiental, sobrexposición a radiaciones, etc.), son también determinantes factores pautados por nuestro material genético. Hoy en día se sabe que estos dos factores concluyentes convergen en un mismo punto, donde el entorno en múltiples casos resulta definitivo para la expresión o no de distintos fenotipos o la forma en que estos lo hacen. Se hablará entonces sobre factores determinados por el ambiente y no por la herencia, ya que en última instancia es aquello que nos rodea lo que es decisivo. Esta relación se ha denominado como epigenética y aunque no será una de las ideas principales de este trabajo cabe destacar su importante presencia. Otro fenómeno que resulta particularmente interesante es la existencia de organismos capaces de sortear el envejecimiento. Uno de estos casos se aprecia en Homarus americanus o también conocida como la langosta americana, una especie de la cual se

2 han encontrado ejemplares de hasta 140 años. Muchos de los organismos capaces de alcanzar estas edades tienen entre otras cosas un mecanismo de regeneración celular común. Esta capacidad se basa en la transcripción de enzimas con actividad telomerasa. Cuando se ha hablado del componente íntegramente biológico del envejecimiento se hacía referencia a la degeneración de una parte de la secuencia cromosómica: el telómero. El telómero es una estructura en forma de lazo al final natural del cromosoma y permite diferenciar este de una fractura. Como el DNA es una estructura lineal, si el cromosoma no tuviera esta clase de extremo especializado tendría la misma forma que un extremo derivado de un daño que causara que se rompiera. En este caso, proteínas específicas se activarían junto a sistemas de reparación sin diferenciar el verdadero error de la situación natural para intentar solventar el problema. Gracias a los telómeros entonces se evita la activación de estas por falsa alarma. Estas terminaciones para no ser lineales forman un loop y son estables gracias a proteínas Shelterin en los mamíferos que mantienen sellado el extremo monocatenario a una secuencia anterior por complementariedad. La secuencia de DNA bicatenario con la que se une se abre modificando su estructura para sellar el conjunto. Los telómeros son estructuras no codificantes ricas en guanina repetidas en tándem, concretamente en los mamíferos se encuentra repetida la secuencia TTAGGG, muy conservada en la evolución. En cada división celular se da una pérdida de aproximadamente 70 pb del DNA telomérico. Recientemente se ha demostrado la asociación entre la presencia de telómeros prácticamente inexistentes con la consecuente aparición de aberraciones en la estructura cromosómica a causa de un intento de solventar la pérdida de nucleótidos, así como el desarrollo de neoplasias.

3 El DNA se sintetiza mediante DNA polimerasas las cuales actúan únicamente en una dirección- de 5 a 3. Se encuentran también unas secuencias de ARN llamadas primers las cuales son esenciales en la síntesis de ambas hebras ya que conforman el lugar al inicio de la replicación. La mayoría de las enzimas que catalizan la síntesis del DNA no pueden iniciar una cadena de la nada, necesitan este fragmento. La imposibilidad de situar primers o cebadores justo en el extremo 3 de los cromosomas causa la deficiente replicación del telómero dejando siempre una parte que no se va a duplicar. Este hecho se deriva en la pérdida de aproximadamente 70 pares de bases por duplicación celular. Su implicación a largo plazo es la disminución progresiva de la longitud telomérica a medida que el material va siendo replicado. Llegará un momento en que será tan corto el extremo monocatenario que no podrá llegar a doblarse para formar el loop. Como se ha mencionado anteriormente, en ausencia de loop la célula interpretará esta estructura como una fisura en el cromosoma y pondrá en marcha mecanismos para arreglar dicho problema. Los mecanismos de reparación del DNA que tiene la célula son varios, pero daremos énfasis al mecanismo de reparación no homóloga (NHEJ). Este es el más frecuente y consiste en la reparación inespecífica de problemas estructurales en los telómeros, no se tiene en cuenta cuál es el problema, siempre seguirá el mismo procedimiento. Este sistema inespecífico puede llevar a la formación de cromosomas dicéntricos, donde los distintos componentes del complejo de reparación, si detectaran dos cromosomas con roturas en los extremos, podrían llegar a unirlos para solventar el problema. Este hecho finalmente causaría errores en la segregación del material genético durante la división celular y entonces una inestabilidad genética en las células hijas. Cariotipo con cromosomas normales Cariotipo con cromosomas dicéntricos y otras anomalías morfológicas Antes de que todo esto ocurra, la célula puede optar por inducir su apoptosis en vez de intentar arreglar dicho problema, aunque en algunos casos se intentaría solucionar, con la posibilidad de causar errores como el mencionado; si la célula resultante de esta proliferara y no entrara en apoptosis (desobedeciendo la orden de p53, por ejemplo)

4 podría o bien morir por no ser viable o convertirse en una célula neoplásica. Esto conllevaría el desarrollo de un tumor que debido a su ilimitada replicación podría causar grandes daños en el organismo hasta la muerte. Como hemos dicho, los organismos que alcanzan las edades más largas están provistos de un enzima que evita el acortamiento telomérico: la telomerasa. La telomerasa es un complejo ribonucleoproteico, donde tanto la parte de RNA como la de proteína son esenciales para el funcionamiento del enzima. En humanos, el complejo está formado por una molécula proteica de TERT (Telomerase reverse transcriptase) y una molécula nucleotídica de TERC o TR (telomerase RNA). TERT es una transcriptasa inversa, esto es, un enzima capaz de catalizar la síntesis de una cadena de DNA complementaria (DNAc) a un molde de RNA, y está constituida por cuatro dominios. Uno de ellos, el TRBD (Telomerase RNA Binding Domain), permite que la proteína se mantenga asociada a la molécula de RNA que valdrá como molde. La molécula de ncrna (RNA no codificante para proteínas) es el TERC, y tiene una longitud variable según la especie, aunque su estructura secundaria se ha mantenido en mamíferos. En humanos la secuencia abarca 450 nucleótidos con repeticiones de CUAACCCUAAC, y es altamente transcrito en todas las células (hasta cinco veces más en células cancerígenas), mientras que solamente hay entre 1 y 5 copias de la parte proteica por célula. Es por esto que la expresión de TERT es el factor limitante de la actividad de la telomerasa. El funcionamiento de la telomerasa se puede entender fácilmente si atendemos a su estructura: el DNA final del telómero es complementario a la secuencia de RNA del TERC, lo cual permite que DNA y una parte de este se unan por complementariedad en el complejo. Entonces TERT alarga la cadena de DNA siguiendo el molde de TERC y, una vez alargada, se desplaza hacia el extremo de la cadena de DNA para poder continuar el proceso. La secuencia de DNA monocatenario que va saliendo de TERT es reconocida por DNA polimerasas que llevan a cabo la síntesis de su cadena complementaria, formando una molécula de DNA bicatenario. De este modo, el telómero puede ser alargado usando siempre una misma secuencia en tándem.

5 Este proceso no produce cromosomas demasiado largos como se podría llegar a pensar, ya que se ha visto que, debido a ciertos mecanismos celulares, la telomerasa tiene menor afinidad por los telómeros de un tamaño normal que por los telómeros acortados. De este modo, la telomerasa solamente devuelve los telómeros a su longitud original, sin sobrepasarla. Además, si esta enzima estuviese siempre activa en la célula, es evidente que se produciría un descontrol en el desarrollo del organismo, causando el desarrollo de hiperplasias tisulares que pueden derivar en un tumor. Por norma general, las células somáticas solo se pueden dividir un número limitado de veces (valor conocido como límite de Hayflick) antes de que la longitud del telómero sea crítica, momento en que la célula debería dejar de dividirse y entrar en senescencia (M1). Si consiguen saltarse este checkpoint y continúan dividiéndose, el acortamiento del telómero conllevará la entrada en una fase de crisis (M2), en la que casi todas las células morirán. Solo aquellas en que se active la expresión de telomerasa adquieren en ese instante una capacidad de replicación ilimitada, suceso presente en células cancerígenas y en aquellas inmortalizadas in vitro. En condiciones normales, la célula expresa inhibidores que reprimen la expresión del gen TERT. Sin embargo, sí hay células con telomerasa activa, incluso en organismos no tan longevos. La expresión de TERT se detiene durante la etapa embriológica salvo en algunas líneas celulares, entre las que encontramos las células germinales, las células madre y los linfocitos activados. Qué pasaría si consiguiésemos activar la expresión de este enzima en células envejecidas? Se desarrollaría un tumor, como en células que superan la fase de crisis, o tal vez revertiríamos el envejecimiento celular? BioViva, una empresa estadounidense, afirma haber conseguido esto último.

6 De acuerdo con las declaraciones de la empresa, la propia CEO de la empresa, Liz Parrish, fue sometida a un tratamiento de terapia génica de dos tratamientos: uno enfocado en evitar la pérdida de masa muscular asociada a la edad, y otro destinado a la producción de telomerasa. Para ello han empleado virus adeno-asociados (AAV, conocidos por no tener efectos patológicos ni desencadenar una respuesta inmune en humanos) como vector para introducir en sus propias células genes de folistatina 1 y de telomerasa. En este proceso se han basado en dos estudios previos: uno sobre terapia génica en niños con distrofia muscular, y otro de la española María Blasco, quién consiguió aumentar la esperanza de vida de ratones hasta un 20% activando la síntesis de telomerasa sin aumentar con ello el riesgo de padecer cáncer. El trabajo final de María Blasco y su equipo ha sido publicado en Nature recientemente a pesar de llevar anunciando descubrimientos desde hace años. En este se destaca la activación de la síntesis de telomerasa en células donde no se daba sin la necesidad de modificar genéticamente al individuo en cuestión. En este caso, ha sido mediante la estimulación con distintos factores de crecimiento que ha hecho posible la formación de telómeros hiper-largos. El desarrollo de estos sin causar cambios a nivel genético ha sido, dicen, el motivo por el que estas células no se han vuelto neoplásicas. Para confirmar que la terapia de Liz Parrish había tenido éxito, un laboratorio independiente llevó a cabo la medición de los telómeros de glóbulos blancos justo antes del tratamiento, poniendo de manifiesto que eran inusualmente cortos para su edad (44 años), y una segunda medición seis meses después, de forma que se pudo comprobar que los telómeros habían pasado de medir 6,71kb a 7,33kb, un aumento del 9% que equivaldría a leucocitos veinte años más jóvenes. Estos datos fueron corroborados por otras dos empresas pero, aun así, no hemos podido encontrar ningún estudio o datos más allá de las notas de prensa de BioViva, páginas haciéndose eco de la noticia o un AMA (Ask Me Anything) de Elizabeth Parrish en el portal Reddit. Por otra parte, para saltarse los organismos reguladores legislativos que intervendrían en un ensayo como este, BioViva desarrolló el tratamiento en aguas internacionales y lo llevó a cabo en una clínica no revelada de Colombia. Esta falta de información y rigor científico pone en duda los resultados de este experimento, pero de ser cierto, supondría el primer caso de alargamiento de telómeros gracias a terapia génica en humanos, un primer paso en dirección a la terapia frente diversas enfermedades degenerativas, como la sarcopenia y el alzhéimer entre otras gracias al rejuvenecimiento. 1 La folistatina es una proteína que causa el aumento de masa muscular inhibiendo la miostatina, la cual es un factor de crecimiento que limita el desarrollo del tejido muscular.

7 A pesar de los múltiples beneficios que se puedan llegar a imaginar de la mano de esta clase de avances biomédicos, se plantean diversas cuestiones en cuanto a las implicaciones de estos más allá del individuo. Cuáles serían los resultados de estos tratamientos a largo plazo? Rejuvenecimiento de los mayores, no-envejecimiento de los jóvenes? A qué individuos irían dirigidos, gente enferma, personas con probabilidad elevada de sufrir dichas enfermedades o cualquiera que lo tuviera al alcance? Hay muchas dudas por el momento sobre qué supondría implantar esta clase de tratamientos en la sanidad y cuál sería el protocolo a seguir para su suministramiento. A pesar de que fueran terapias dirigidas a una clase o línea celular potencialmente o activamente enferma, suscitan mucho más interés ya que implicarían el no envejecimiento de esta. Por este motivo mucha gente ha adoptado estos estudios como una aproximación hacia el rejuvenecimiento infinito, una clase de potenciador de la longevidad. Pero, sería esto beneficioso más allá de nuestra individualista conveniencia? En nuestra opinión, las investigaciones biomédicas tienen como propósito en la mayoría de los casos facilitar, mejorar la calidad de vida de la gente enferma y también el de finalizar con dicha enfermedad. Este propósito sin embargo a veces se pierde de vista. Los estudios de BioViva supondrían un gran avance en el tratamiento de las enfermedades degenerativas causadas por el envejecimiento, pero es imposible cerrar los ojos a otras aplicaciones de estos. Hasta dónde estaríamos dispuestos a llegar si aplicáramos dichos recursos a la salud y longevidad celular de cada persona sin necesidad de enfermedad? Según los datos del grupo de ONG, Banco Mundial, desde 1981 hasta 2015 en España se ha aumentado 7 años la esperanza de vida y 5 en EE.UU. Este hecho es positivo y se debe a la mejora de los recursos sanitarios y, en muchos casos, a la implantación de hábitos más saludables en la sociedad. Como es sabido, ya no nos encontramos entonces en la época de la selección natural, la hemos sustituido por la artificial, hecho relacionado con la presencia de cada vez más gente mayor frente a la gente joven. Además, el uso de los recursos mencionados anteriormente, aumentarían de forma considerable nuestra longevidad y también la esperanza de vida modificado inevitablemente nuestra naturaleza.

8 Como ya decía Descartes, somos seres finitos y hoy sabemos que es una finitud necesaria. Formamos parte de un todo más grande, somos materia que para conservarse no se mantiene intacta y tampoco se destruye, se transforma, lo cual implica el nacimiento, vida y muerte de cada persona que habita la Tierra para dejar lugar a los que vendrán. De lo contrario, acabaríamos con los recursos que nos han sido regalados por el entorno en que vivimos; no hace falta ir más lejos, ya empezamos a ver dichos efectos causados por la plaga que suponemos. En conclusión, si finalmente el descubrimiento de Liz Parrish llegara a comercializarse, esperamos que sea bajo limitaciones y una legislación muy clara, impidiendo su uso fuera de las situaciones que realmente lo requieran; estas incluirían su uso terapéutico frente enfermedades a nivel sanitario, pero no la muerte a cierta edad: no es más que ley de vida en cualquier partícula u organismo que haya podido disfrutarla.

9 Antonio Regalado. A Tale of Do-It-Yourself Gene Therapy. MIT Technology Review. 2015: Dr. Rolando A. Hernández Fernández. Telómeros y telomerasa Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas : Cong Y-S, Wright WE, Shay JW. Human Telomerase and Its Regulation. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2002;66(3): doi: /mmbr : Alejandra S. H. Cottliar, Irma R. Slavutsky. Telómeros y actividad de telomerasa: su participación en el envejecimiento y el desarrollo neoplásico. Medicina (Buenos Aires). 2000; 60: : Biogerontology Research Foundation. First gene therapy successful against human aging. EurekAlert! 2016: Elizabeth Parrish. Ask Me Anything. Reddit. 2015: ceo_of_bioviva_the/ Elisa Varela, Miguel A. Muñoz-Lorente, Agueda M. Tejera, Sagrario Ortega & Maria A. Blasco. Generation of mice with longer and better preserved telomeres in the absence of genetic manipulations. Nature Communications , doi: /ncomms11739: