Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer

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3 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer

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5 CONSUELO BOTICARIO BOTICARIO MARÍA CASCALES ANGOSTO Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer Plasencia 2013

6 UNED. Centro de Plasencia Consuelo Boticario Boticario, María Cascales Angosto D.L.: CC I.S.B.N.: Imprenta y encuadernación: Artes r cas Batanero, S.L. P.E. Mejostilla. c/ Thomas Edison, Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, y la distribución de ejemplares de ella mediante alquiler o préstamo públicos.

7 Agradecimientos Nuestra profunda gratitud a la Doctora Evangelina Palacios Aláiz por su inestimable ayuda en la revisión y corrección de los manuscritos. También agradecemos de manera muy especial la colaboración prestada por Doña Adoración Urrea Salazar en la preparación de los manuscritos, en la búsqueda de bibliografía y en la realización del ajuste electrónico de las figuras. 7

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9 Prólogo Un organismo vivo es un prodigio de armonía, sus componentes individuales tienen divididas las funciones e interaccionan entre sí de una forma compleja y precisa. Sin embargo, este conjunto de interacciones puede ser fácilmente alterado por agentes que amenazan su integridad como los microorganismos, parásitos, las lesiones tisulares o el cáncer. Para defenderse, los organismos han desarrollado una gran variedad de mecanismos que transcurren en su medio interno. El organismo proporciona un medio ambiente ideal para muchos microorganismos, que intentan invadirlo y para ello se introducen atravesando la barrera de la piel o mucosas. El organismo a su vez posee un sistema muy eficiente para hacer frente a estos invasores, el sistema inmune. El sistema inmune está compuesto por una red de células, tejidos y órganos que tiene como misión la defensa frente a los agentes foráneos. El sistema inmune tiene la capacidad de distinguir lo propio de lo extraño. Cada célula del organismo posee el mismo conjunto de proteínas de superficie que las distingue como propias. Normalmente el sistema inmune no ataca las células propias que poseen el mismo perfil de marcadores propios, más bien, uno y otras coexisten pacíficamente en un estado conocido como autotolerancia. En estas reacciones de defensa hay tres fases: el reconocimiento, el procesamiento y la respuesta. En el reconocimiento media una interacción entre antígeno y receptor, y permite distinguir lo propio de lo extraño. En este sentido, un antígeno sería la unidad más pequeña de algún elemento extraño capaz de generar una respuesta. Al reconocimiento 9

10 10 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto sigue el procesamiento, que es la transmisión de la señal desde el receptor a otra molécula. Finalmente, durante la respuesta el organismo actúa para eliminar la amenaza. Este mecanismo puede tener lugar con la participación de células (inmunidad celular) y/o de moléculas solubles (inmunidad humoral). Algunos participantes en la defensa son innatos, están presentes desde el nacimiento y no dependen de la presencia de antígenos. Otros son adquiridos y se encuentran en pequeñas cantidades antes de un estímulo antigénico. Las células y moléculas del sistema inmune son un componente fundamental del microambiente tumoral. Es importante que las estrategias terapéuticas puedan dirigir las respuestas del sistema inmune de manera específica hacia las células tumorales, con el objeto de inducir una memoria específica inmunológica que cause una regresión tumoral a largo plazo y evite la recaída en los pacientes con cáncer. La inmunoterapia del cáncer es el uso del sistema inmune para rechazar el cáncer, estimulando el sistema inmune del paciente para atacar las células del tumor maligno que son responsables de la enfermedad. Esto puede realizarse por inmunización del paciente, mediante la administración de una vacuna, en tal caso el propio sistema inmune del paciente se entrena para reconocer las células tumorales como objetivo a ser destruido, o mediante la administración de anticuerpos terapéuticos como fármacos, de tal manera que el sistema inmune del paciente se activa para destruir las células tumorales por los anticuerpos terapéuticos. La inmunoterapia basada en las células es otra entidad importante de inmunoterapia del cáncer. Esto implica a un grupo de células inmunes tales como, las células naturales asesinas (NK), las células asesinas activadas por linfoquinas (LAK), linfocitos T citotóxicos (CTL), células dendríticas (CD), etc., las cuales pueden ser activadas in vivo por administración de ciertas citoquinas (interleuquinas), o bien aisladas y enriquecidas ex vivo y transfundidas al paciente para que luchen contra el cáncer.

11 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer La respuesta inmune innata representa la primera estrategia defensiva del organismo para hacer frente a una gran variedad de agentes patógenos (bacterias, virus, hongos y parásitos). La activación del sistema inmune innato da lugar a una respuesta inflamatoria esencial para el control rápido de las infecciones. Los leucocitos fagocíticos, componentes esenciales del sistema inmune innato, son críticos en estos procesos por su capacidad de atrapar y destruir los microorganismos. Entre estos leucocitos se incluyen los siguientes: neutrófilos (polimorfonucleares, PMN), monocitos, macrófagos y células dendríticas. La actividad de la NADPH-oxidasa fagocítica constituye un mecanismo muy conservado a través de las especies, que genera especies reactivas de oxígeno. Este sistema, responsable del denominado estallido respiratorio (respiratory burst) de los fagocitos, es una fuente endógena importante de radical superóxido y está constituido por varias proteínas distribuidas entre el citoplasma y la membrana plasmática. Durante la activación leucocitaria los componentes ubicados en el citosol, tienen que emigrar a la membrana plasmática, que es donde se verifica el ensamblaje del complejo funcional que conforma el sistema enzimático activo. El ejemplo que pone de manifiesto la importancia fisiopatológica de la NADPH oxidasa fagocítica es la enfermedad granulomatosa crónica (CGD, chronic granulomatous disease), caracterizada por la ausencia o deficiencia de este complejo sistema enzimático, y por tanto del estallido respiratorio de los fagocitos. Esta enfermedad se manifiesta en la infancia por una predisposición, severa y prolongada, a frecuentes infecciones crónicas y recurrentes con desenlace, a veces fatal. Como esta enfermedad es rara, las células de estos enfermos han supuesto un valioso sistema donde estudiar las propiedades de la NADPH oxidasa. En la actualidad se utilizan ratones knockout deficientes en los genes phox. Desde la primera descripción de la CGD en 1957, como síndrome de infecciones recurrentes, hipergammaglobulinemia, hepatoesplenomegalia y linfoadenopatia, se han realizado avances significativos en el conocimiento de las deficiencias moleculares. 11

12 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto El presente volumen comprende seis capítulos: 1. Generalidades del sistema inmune 2. Receptores tipo Toll y células dendríticas 3. Regulación del sistema inmune 4. Sistema inmune y cáncer 5. Estallido respiratorio d los fagocitos 6. Enfermedad granulomatosa crónica e inflamación Un sistema inmune fuerte eficaz y regulado es sinónimo de salud y es uno de los mejores marcadores de la mejor calidad de vida y bienestar. Las alteraciones del sistema inmune producen un aumento de estados patológicos que afectan negativamente al organismo, y esta situación en la actualidad es cada vez más habitual ya que las costumbres de las sociedades occidentales están haciendo que aparezcan más disfunciones en este sistema, probablemente porque no se está utilizando para lo que estaba diseñado que era defender al organismo de las infecciones. Los nuevos hábitos de alimentación, el sedentarismo, incluso la excesiva higiene, etc., han debilitado de tal manera el sistema inmune que cada vez aumentan los casos de alergias, enfermedades autoinmunes inflamatorias, inmunodeficiencias, infecciones, y cáncer. 12

13 Índice Prólogo Capítulo 1. Generalidades del sistema inmune Capítulo 2. Receptores tipo toll y células dendríticas Capítulo 3. Regulación del sistema inmune Capítulo 4. Sistema inmune y cáncer Capítulo 5. Estallido respiratorio de los fagocitos Capítulo 6. Enfermedad granulomatosa crónica (CGD) e hiperinflamación

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15 CAPÍTULO 1 Generalidades del sistema inmune INTRODUCCIÓN En los organismos multicelulares, el sistema inmune tiene la misión de mantener la supervivencia y la calidad biológica ante el continuo cambio del medio ambiente, actuando como defensa frente a invasores externos. Está compuesto por un entramado de células y productos de éstas, que interaccionan entre sí. Su función es distinguir las entidades propias de las extrañas y eliminar las extrañas. Si el sistema inmune funciona adecuadamente el organismo puede estar en contacto con alérgenos y no ser alérgico, con gérmenes y no contraer infecciones, con cancerígenos y no padecer cáncer. Los componentes del sistema inmune tratan de evitar que los agentes patógenos infecten las células del organismo, o de controlar la infección cuando ésta ya se ha iniciado. Los microorganismos son las principales entidades extrañas, pero los neoplasmas, los trasplantes y ciertas toxinas son también importantes. Para hacer frente a todos estos agentes agresivos, el sistema inmune ha desarrollado dos mecanismos: la inmunidad innata y la inmunidad adquirida, las cuales se encuentran en total conexión e influencia una sobre otra. El sistema inmune comprende una red compleja y difusa de órganos, células y productos celulares, cuya misión es proteger el organismo de las enfermedades causadas por la mayoría de patógenos (bacterias, virus, parásitos, hongos y otras sustancias extrañas). Los leucocitos patrullan a través del organismo detectando los patógenos invasores. Estas células, no solo destruyen las células infectadas y malignas, sino también eliminan los residuos celulares. Partes del sistema inmune son las amígdalas, los nódulos 15

16 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto linfáticos, el apéndice, el bazo, el timo, las células madre hematopoyéticas, los leucocitos, los anticuerpos y las citoquinas. El sistema inmune juega un papel directo en la inmunidad, las enfermedades infecciosas, alergias y enfermedades autoinmunes, tales como hepatitis autoinmune y la artritis reumatoide. En casos de hepatitis vírica el sistema inmune es extremadamente activo y es responsable del desenlace agudo, crónico o fulminante de la enfermedad. 16 BREVE HISTORIA Se conoce desde tiempos remotos el hecho de que los supervivientes a las plagas se encontraban protegidos de los horribles estragos de éstas en posteriores encuentros con la enfermedad. Uno de los comentarios más antiguos, aparece en las crónicas de Tucídides en la guerra del Peloponeso, donde describe una plaga que azotó Atenas en el año 430 antes de Cristo y comenta como los que sentían mayor piedad por los enfermos y los moribundos eran los que habían padecido antes esa enfermedad y se habían recuperado. Ellos conocían la enfermedad y sabían que no la padecerían por segunda vez y de sufrir un segundo ataque, nunca tendría una evolución fatal. Estos conocimientos no se entendieron bien en su época y no fueron sometidos a experimentación o análisis, más bien, la aparición de epidemias se envolvió en una aureola mágica o religiosa. La primera vacunación efectiva, aunque todavía empírica, fue llevada a cabo por el científico inglés Edgard Jenner ( ), quien observó que aquellos pacientes que se curaban después de alguna infección con la viruela de la vaca, quedaban protegidos contra la viruela humana. Convencido por sus observaciones, en mayo de 1796 inoculó a James Phipps, un niño de ocho años, la viruela de vaca y unos meses después la viruela humana. El niño sobrevivió porque se había hecho inmune a la enfermedad. Jenner envió el artículo con estos datos a la Royal Society para su publicación, pero se lo rechazaron, por miedo a que dañara la reputación de tal Sociedad. La publicación en 1798 del tratado de Jenner sobre la vacunación (de vaccinus, de las vacas), término

17 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer que sustituyó al de variolización, hizo que se extendiera el concepto de contagio y se profundizara en el estudio de la respuesta inmune del organismo a sustancias extrañas, y de este modo tuvo lugar el nacimiento de la Inmunología como Ciencia. Finales del siglo XIX fue una época afortunada en los avances científicos. Louis Pasteur estableció que las enfermedades no se adquieren espontáneamente, sino que son producidas por organismos específicos que inducen inmunidad. Fue en el siglo XX cuando gracias a los estudios de la teoría humoral (Ehrlich, Premio Nobel) y la teoría celular (Metchnikoff, Premio Nobel), se estableció la idea de la selección clonal. Posteriormente el medico australiano Macfarlane Burnet, propuso en 1949, que lo que se conoce como propio se define durante la embriogénesis, a través de interacciones muy complejas entre las células inmunes y el resto de las células y moléculas del embrión. Durante este proceso, la materia extraña que accidentalmente invade el cuerpo del embrión, puede ser percibida como propia. Por lo tanto, Burnet argumentó que las bacterias, virus y células genéticamente distintas, que ingresan en el organismo durante la vida embrionaria, pueden ser tolerados indefinidamente. El científico británico Peter Medawar y su equipo apoyaron el argumento de Burnet mediante experimentos de transplante y aportaron la primera demostración de que tejidos extraños diferentes a la córnea, pueden ser tolerados con éxito dentro de un individuo genéticamente diferente. Esto contribuyó a redefinir la inmunología como la ciencia de reconocimiento entre lo propio y lo extraño y generó un concepto innovador que vinculó la ciencia básica con la clínica en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer, alergias y síndromes de inmunodeficiencia. Ambos, MacFarlane Burnet y Medawar recibieron en Premio Nobel en En los últimos 30 años, y coincidiendo con el advenimiento del SIDA, es mucho lo que ha cambiado el concepto del sistema inmune y sus funciones, merced a los constantes avances científicos alcanzados por la tecnología que ha impulsado el desarrollo del cultivo celular, la biología molecular, la ingeniería genética y la bioquímica de las proteínas, lo 17

18 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto cual ha permitido conocer en términos estructurales y bioquímicos, muchos fenómenos que acontecen en la respuesta inmune. Un testamento elocuente de la importancia y el progreso de la inmunología fue el anuncio en 1980 por la Organización Mundial de la Salud, que la viruela había sido erradicada del mundo gracias a un programa de vacunación. Por último, en 2011 el premio Nobel de Fisiología y Medicina recayó en tres inmunólogos, dos de ellos, Hoffmann y Beutler por sus descubrimientos de los receptores tipo Toll y Ralf Steinman por su descubrimiento de la célula dendrítica 18 SISTEMA INMUNE INNATO Y SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO El cuerpo humano se enfrenta constantemente al ataque de microorganismos (bacterias, virus, hongos y parásitos), que suponen una amenaza continua para la supervivencia. El sistema inmune, con sus dos líneas de defensa, la innata y la adaptativa, es la encargada de reconocer esta invasión y de reaccionar para su eliminación. La respuesta innata, no específica del antígeno, destruye los microorganismos y dispara un proceso inflamatorio que contribuye al bloqueo de la diseminación de la infección. Si los microorganismos superan esta primera barrera, la inmunidad adaptativa, específica de antígeno, está integrada por los linfocitos T y B y es capaz de producir anticuerpos y células asesinas que podrán destruir las células infectadas. Las células del sistema inmune innato utilizan receptores de reconocimiento no clonales, que incluyen los receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLR), lectinas y helicasas. Las células T y B del sistema inmune adaptativo utilizan receptores clonales que reconocen antígenos o sus péptidos derivados, de forma altamente específica El sistema inmune innato (fagocitario) es la primera línea de defensa del organismo, que impide la invasión y diseminación de los patógenos. Es filogenéticamente primitivo (vegetales y animales), realiza una respuesta rápida directa sobre el patógeno, no posee memoria e interviene en la sepsis. Las células del sistema inmune innato reconocen un modelo molecular común

19 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer y constante de la superficie de los microorganismos, denominado modelo molecular asociado a patógenos, a través de los receptores celulares conocidos como receptores de reconocimiento. Estos receptores de reconocimiento se expresan fundamentalmente en la superficie de las células fagocíticas (neutrófilos, monocitos y macrófagos y células dendríticas inmaduras), y de las células presentadoras de antígeno (células dendríticas maduras y monocitos/macrófagos), y su primera misión es la de entrar en contacto con el patógeno durante la infección. NATURAL (innato) SISTEMA INMUNE ADQUIRIDO (adaptativo) NATURAL Enfermedad ARTIFICIAL Vacunas Figura 1. Esquema que muestra los dos brazos del sistema inmune: el natural o innato y el adquirido o adaptativo. Este último se divide en natural, cuando se induce por enfermedad Los productos microbianos que activan esta respuesta son: lipopolisacáridos, peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoproteínas, DNA, glicolípidos, fragmentos de pared celular, y lipoarabinomanano, que en conjunto se denominan PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Los receptores celulares encargados del reconocimiento de los PAMP se denominan PRR (Pattern Recognition Receptor), los cuales se han seleccionado en el transcurso de la evolución para reconocer estructuras o productos microbianos, de los que forman parte los receptores tipo Toll. El sistema inmune adaptativo, representa una respuesta tardía, que se inicia al establecerse una conexión entre el complejo MHCII-Antígeno en la 19

20 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto superficie de las células presentadoras de antígenos (APC, antigen presenting cell) y el receptor de las células T (TCR), que se encuentra en la superficie de los linfocitos T. Por este medio los linfocitos T vírgenes resultan activados y se verifica en ellos una selección clonal de linfocitos específicos del antígeno, que poseen memoria y su protección es prolongada. El sistema inmune adaptativo se encuentra en los animales vertebrados. La inmunidad en su conjunto, es consecuencia de una compleja interrelación entre el sistema inmune innato, inespecífico frente a los antígenos, y el sistema inmune adaptativo, específico del antígeno. Las células del sistema inmune innato usan receptores de reconocimiento no conal, mientras que las del sistema inmune adaptativo, linfocitos T y B usan receptores clonales que reconocen antígenos o los péptidos derivados de dichos antígenos, de una manera altamente específica. 20 COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE El sistema inmune está compuesto de distintos tipos de células y proteínas. Cada componente tiene una misión especial enfocada a reconocer y reaccionar frente al material extraño (antígenos). Algunos componentes tienen como función única y principal reconocer los agentes extraños, otros componentes tienen la función de reaccionar contra el material extraño, y algunos otros funcionan para ambos, reconocer y reaccionar. Como las funciones del sistema inmune son tan importantes para mantener la supervivencia, existen mecanismos de respaldo. Si un componente del sistema falta o no funciona correctamente, otro componente puede hacer alguna de sus funciones. Los componentes del sistema inmune son: los órganos, los elementos celulares (fagocitos, linfocitos, etc), el sistema de complemento y los anticuerpos. Órganos del sistema inmune Los órganos del sistema inmune están distribuidos por todo el organismo y se denominan órganos linfoides porque son

21 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer la morada de los linfocitos, células sanguíneas de la serie blanca, que son las células clave operativas del sistema inmune (Figura 2). Entre ellos cabe citar: adenoides, dos glándulas localizadas detrás de la vía nasal; amigdalas, dos masas ovales situadas en la garanta; apéndice, pequeño tubo conectado al intestino grueso; bazo, órgano localizado en la cavidad abdominal; medula ósea, tejido adiposo blando en las cavidades de los huesos; nódulos linfáticos, pequeños organos de forma de habichuela localizados a través de todo el cuerpo y conectados a los vasos linfáticos; placas de Peyer, tejido linfoide en el intestino delgado; timo, dos lóbulos que se unen en el frente de la tráquea detrás del esternón; vasos linfáticos, red de canales que atraviesa todo el cuerpo que conduce los linfocitos a los órganos linfoides y al torrente sanguíneo; vasos sanguíneos, son las arterias, venas y capilares a través de las que fluye la sangre. Los órganos del sistema inmune están conectados uno con otro y con todos los órganos del organismo por una red de vasos linfáticos. Los linfocitos pueden viajar por todo el cuerpo usando los vasos sanguíneos En el interior de estos órganos los linfocitos crecen se desarrollan y se despliegan. Los linfocitos pueden viajar a través de todo el cuerpo utilizando los vasos sanguíneos. Las células sanguíneas pueden también viajar a través de un sistema de vasos linfáticos que están paralelos a las arterias y venas. Células y fluidos se intercambian entre la sangre y los vasos linfáticos, lo que capacita al sistema linfático para vigilar al organismo frente a los agentes invasores. Los vasos linfáticos llevan la linfa, un fluido claro que baña los tejidos del organismo. 21

22 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto Figura 2. Distribución de los órganos linfoides 22 Los órganos linfoides se pueden clasificar en: primarios o centrales y secundarios o periféricos (desde un punto de vista funcional) y encapsulados y difusos (desde un punto de vista anatómico-estructural). En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el timo. En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica (ganglios linfáticos, bazo y MALT o tejido linfoide asociado a mucosa. Los conductos linfáticos se distribuyen por todo el organismo, llegan a todas las zonas y tienen cadenas de ganglios intercalados. Destacan las cadenas ganglionares localizadas en la zona inguinal, axilar y amigdalar. El punto de conexión entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos es el llamado ducto (o conducto) torácico, que es donde la linfa se vuelca en la vena subclavia. No hay que confundir el concepto de ganglio linfático con el de folículo linfoide. Estos últimos no son otra cosa que acumulaciones de linfocitos que adquieren forma esférica. Es un modo, de organización

23 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer de los tejidos linfoides. Existen folículos linfoides en todos los órganos linfoides encapsulados: ganglios, bazo y timo. Además, en los órganos linfoides difusos, como el MALT, se ha observado la presencia de folículos linfoides en unas estructuras denominadas placas de Peyer, pero no en el resto del tejido. Los órganos linfoides primarios son: la médula ósea y el timo. La médula ósea es un tejido blando que se encuentra en el hueco central de los huesos y es la fuente de todas las células sanguíneas incluyendo las células inmunes. Está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las células hematopoyéticas madre pluripotentes de la médula ósea a través de los linajes mieloide y linfoide. Durante la edad fetal estas funciones se realizan en el hígado, que abandona esta actividad después del nacimiento. Además, la médula ósea actúa como órgano linfoide secundario (diferenciación final de células B a células plasmáticas). El timo, es un órgano que descansa detrás del esternón. Los linfocitos T maduran en el timo. Los precursores de los linfocitos T llegan por vía arterial a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula. De la médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos se diferencian en el trayecto de la corteza a la médula. La diferenciación consiste en la presentación, por parte de las células epiteliales, de sus proteínas HLA (antígeno leucocitario humano) sucediendo la llamada selección positiva. Después las células dendríticas y los macrófagos enseñan a los timocitos los antígenos HLA con péptidos propios en su hendidura (selección negativa). Con esta selección se eliminan el 95 % de los posibles linfocitos T. La selección positiva, que elimina linfocitos T con receptores poco apropiados, se realiza en la corteza y la selección negativa (médula) elimina los linfocitos que reconocen elementos propios del organismo. Los órganos linfoides secundarios son el ganglio linfático, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas. El ganglio linfático presenta vías 23

24 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 24 de entrada (conductos linfáticos aferentes, venas postcapilares y arterias postcapilares), y de salida, un conducto linfático eferente. Existen en el ganglio linfático tres zonas estructuralmente distinguibles: corteza, donde existen células B y folículos linfoides. Estos folículos pueden ser primarios (presentan células B vírgenes en reposo) o secundarios (presentan centros germinales con linfocitos B activados tras la presentación de antígenos) paracorteza, muy rica en linfocitos T, y médula, donde se encuentran los linfocitos maduros que están listos para salir del ganglio. El bazo, es un órgano aplastado en la parte superior izquierda del abdomen. Como los nódulos linfáticos, el bazo contiene compartimentos especializados donde las células inmunes recogen y confrontan antígenos. En la pulpa blanca se realiza la presentación de antígenos. Los linfocitos llegan por la arteria esplénica y capilares arteriales y salen por las venas y vasos linfáticos eferentes. En la pulpa blanca existen folículos linfoides. El tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) está formado por agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastro-intestinal, respiratorio y génito-urinario. Tiene particular interés (dada su extensión) el tejido asociado a la mucosa gastro-intestinal (GALT). En las microvellosidades de los enterocitos existen redes capilares y vénulas además de un conducto linfático que recibe el nombre de lacteal. Los linfocitos están dispersos (tejido difuso) en todo el tejido, salvo en las placas de Peyer donde existen folículos linfoides no encapsulados que aparecen agrupados. En el organismo existen dos 2 sistemas circulatorios: la sangre y la linfa. La sangre llega a todos los tejidos a través de arterias, arteriolas y capilares arteriales. Parte del fluido sanguíneo de los tejidos drena y entra en los

25 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer conductos linfáticos eferentes. Así los canales linfáticos forman una red, y cuando confluyen varios canales se constituyen los nódulos linfáticos a los que llegan varios conductos aferentes que drenan por un único conducto eferente (de salida). Finalmente, la linfa encuentra el camino hacia el llamado ducto torácico que es donde la linfa se vuelca en la sangre. Una característica única de los linfocitos es que pueden cruzar el organismo a través de la sangre y la linfa. Este tráfico de sangre a linfa se denomina recirculación linfocitaria. Los linfocitos abandonan los tejidos infectados hacia los ganglios linfáticos regionales. Allí, son activados tras encontrar células presentadoras de antígeno. Una vez activados, vía conductos linfáticos, se vuelcan en el ducto torácico a la circulación sanguínea. Y por último, a través de la circulación vuelven al tejido infectado para ejercer su función Además de estos órganos, se encuentran agrupamientos de tejido linfoide en muchas partes del organismo, especialmente en el tracto digestivo y en las entradas de aire en los pulmones. Estos tejidos incluyen las amígdalas, adenoides y apéndice. Células del sistema inmune Las células del sistema inmune se pueden distinguir por disponer en sus membranas de unos marcadores (constituidos por receptores), que juegan un papel muy importante en el reconocimiento y la adhesión de las células. Se conocen gran cantidad de estos marcadores que han sido denominados CD (Cluster Designation). Estos marcadores se clasifican en tres grupos según que la expresión de su función sea: durante toda la vida de la célula, transitoria en una de las fases de diferenciación, o cuando las células son activadas. Todas las células del sistema inmune proceden de células madre pluripotenciales de la médula ósea. Del hígado embrionario surge la médula ósea donde existen células madre que dan lugar a todas las células sanguíneas. 25

26 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 26 Las células madre de la médula ósea tienen una variedad de funciones en el sistema inmune tales como la fagocitosis, la secreción de citoquinas y la presentación de antígenos. Estas células madre se diferencian en dos linajes fundamentales: mieloide y linfoide (figura 3): Del progenitor mieloide o promielocito derivan los granulocitos que se subdividen en: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y monocitos que, a su vez, dan lugar a células dendríticas y macrófagos. Los fagocitos son células especializadas del sistema inmune cuya función primaria es ingerir y destruir microorganismos. Los fagocitos realizan distintas funciones críticas contra infecciones. Tienen la habilidad de salir del fluido sanguíneo y moverse hacia los tejidos al sitio de la infección. Cuando llegan al sitio de la infección, fagocitan al microorganismo invasor. La ingestión de los microorganismos es mucho más fácil cuanto están cubiertos de anticuerpos, complemento o ambos. Una vez que es fagocitado el microorganismo, se inicia una serie de reacciones químicas dentro de la célula (estallido respiratorio, respiratory burst), que resultan en la destrucción del microorganismo. Estas células, como otras en el sistema inmune, se desarrollan de células madre en la médula ósea. Cuando maduran, migran a todos los tejidos pero especialmente a la sangre, bazo, hígado, nódulos linfáticos y pulmones. Hay diferentes tipos de fagocitos. Los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, granulocitos o PMN) se localizan en la sangre y pueden migrar a sitios de infección en minutos. Son estos fagocitos los que se incrementan en la sangre durante una infección y son responsables en gran parte de las cuentas grandes en las biometrías hemáticas. Los fagocitos abandonan el fluido sanguíneo y se acumulan en los tejidos durante las primeras horas de la infección y son los responsables de la formación de pus. os neutró los, o leucocitos polimorfonucleares (PMN), pertenecen al grupo de los granulocitos. Responden a señales de quimiotaxis y abandonan

27 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer los capilares mediante un proceso complejo que implica rodadura, adhesión y por extravasación emigran a través de las células endoteliales del vaso sanguíneo, hasta llegar al sitio de la agresión. Son varios los mediadores implicados, tales como sustancias producidas por los patógenos y por las células que participan en el proceso inflamatorio. Una de estas sustancias, la IL-1 (interleuquina 1) es liberada por los macrófagos residentes en el tejido lesionado. Otra es la histamina, liberada por los basófilos circulantes, los mastocitos y las plaquetas, que causa dilatación de los capilares. Como consecuencia de la lesión tisular, el hígado produce una sustancia denominada proteína C reactiva (CRP), nombre que se debe por su capacidad de unirse al componente C-polisacárido de la pared de las bacterias y hongos. Esto activa al sistema del complemento por la vía clásica y como resultado se forma C3a que recubre al microorganismo facilitando así la fagocitosis. Los monocitos, son otro tipo de fagocitos en la sangre, donde capturan los microorganismos. Circulan en la sangre periférica antes de emigrar a los tejidos. Cuando los monocitos salen del fluido sanguíneo y entran en los tejidos, cambian de forma y tamaño para convertirse en macrófagos. Dentro de ciertos órganos los monocitos o macrófagos (cuando son residentes en los tejidos), toman diversos nombres: células de Kupffer en hígado, células de la microglia en cerebro, células mesangiales en riñón y osteoclastos en hueso. Como macrófagos poseen capacidad fagocítica y presentadora de antígenos. Las células dendríticas, son muy versátiles y existen diferentes subgrupos de células dendríticas con distintos precursores, tanto mieloides como linfoides. Su capacidad fagocítica es intensa en su estado inmaduro, capacidad que se va perdiendo a medida que maduran, que es cuando adquieren la capacidad presentadora de antígenos. Por tanto, macrófagos y células dendríticas son las células presentadoras de antígeno o APC. Los eosinó los son otro tipo celular dentro de los granulocitos, cuya misión es destruir parásitos, principalmente helmintos. Los atacan vía 27

28 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 28 receptores C3b que se han producido durante el curso de vías alternativas de activación del complemento por los propios helmintos. Liberan diversos compuestos procedentes de sus gránulos citoplasmáticos. Entre estos compuestos se incluye la proteína principal básica (MBP), proteínas catiónicas, peroxidasa, arilsufatasa B, fosfolipasa D, e histaminasa. El contenido de los gránulos es capaz de lesionar la membrana de los parásitos. os basó los, son células no fagocíticas, que al activarse, liberan numerosos compuestos desde los gránulos basofílicos presentes en el citoplasma. Juegan un papel preponderante en las respuestas alérgicas, particularmente reacciones de hipersensibilidad tipo I. Los mastocitos liberan sustancias químicas que provocan inflamación, lo que permite que otras células inmunitarias ingresen al área problemática. Del progenitor linfoide derivan algunas células dendríticas y los linfocitos. Los linfocitos que adquieren la competencia inmune en la médula ósea, son los linfocitos B. Los que la consiguen en el timo (el primer órgano linfoide) son los linfocitos T. El tejido linfoide incluye los nódulos linfáticos, adenoides, amígdalas, y tejidos asociado a mucosa (bronquios, intestino, naso-faríngeo y urogenital). Estos órganos linfoides reciben antígenos desde los tejidos y superficies mucosas. Los antígenos que consiguen llegar a la circulación sanguínea son interceptados en el bazo. Los linfocitos responden a los antígenos con la producción de anticuerpos por las células B, o citoquinas (linfoquinas) por las células B y T. Las linfoquinas controlan la respuesta inmune adaptativa por acción secundaria sobre las células participantes y en el caso de las células T citolíticas en la destrucción de las células infectadas por virus. Los linfocitos poseen receptores para antígenos polipeptídicos. La capacidad de una molécula o configuración molecular para inducir una respuesta inmune se denomina inmunogenicidad, y a la molécula como inmunógeno. Una molécula capaz de reaccionar con el correspondiente anticuerpo o receptor de los linfocitos T, se denomina antígeno (Ag). Algunos antígenos, aunque

29 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer capaces de reaccionar, son incapaces de inducir la respuesta inmune, es decir carecen de inmunogenicidad y se conocen como haptenos. Figura 3. Células del sistema inmune. A partir de una célula madre en la médula ósea se desarrollan las células del linaje linfoide y del linaje mieloide. Las células fagocitarias prin- Tipos de linfocitos. Las células del sistema inmune adaptativo son los linfocitos que derivan de las células madre hematopoyéticas pluripotenciales de la médula ósea. Los linfocitos T y B son las células encargadas de la defensa específica del sistema inmune adaptativo, presentan receptores en su membrana que les permite reconocer una enorme variedad de patógenos. Los linfocitos B se encuentran involucrados en la respuesta inmune humoral, mientras que los linfocitos T lo están en la respuesta inmune mediada por células. Los linfocitos B son células especializadas del sistema inmune que tienen como función principal producir anticuerpos (inmunoglobulinas o gammaglobulinas). Los linfocitos B se desarrollan a partir de células 29

30 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 30 madre de la médula ósea y cuando maduran, se encuentran en la médula ósea, nódulos linfáticos, bazo, ciertas áreas del intestino, y en menos extensión en el fluido sanguíneo. Cuando las células B se estimulan con un antígeno, responden madurando en otros tipos de células llamadas células plasmáticas. Las células plasmáticas producen anticuerpos. Los anticuerpos encuentran su camino hacia el fluido sanguíneo, secreciones respiratorias, secreciones intestinales etc. Los linfocitos T (células T o timocitos) son otro tipo de células inmunes. Las funciones especializadas de los linfocitos T son atacar directamente antígenos extraños como bacterias, virus, hongos, tejidos trasplantados, etc., y actuar como reguladores del sistema inmune. Los linfocitos T se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea. En la vida del feto, los linfocitos T inmaduros migran al timo, un órgano especializado del sistema inmune situado en el tórax. En el timo, los linfocitos T inmaduros se convierten en linfocitos T maduros. Los linfocitos T maduros dejan el timo y se van a otros órganos del sistema inmune, como el bazo, nódulos linfáticos, médula ósea y la sangre. Cada linfocito T reacciona con un antígeno específico, así como cada anticuerpo reacciona con un antígeno específico. De hecho, los linfocitos T tienen moléculas en la superficie que son como anticuerpos que reconocen antígenos. La variedad de linfocitos T es tan grande que pueden reaccionar frente a cualquier antígeno. Los linfocitos T también varían con respecto a su función: linfocitos T citotóxicos (Tc), linfocitos T colaboradores (Th), y linfocitos T supresores/reguladores. Los linfocitos T citotóxicos (Tc) son los que destruyen al microorganismo invasor. Estos linfocitos T protegen al organismo de bacterias específicas y virus que tienen la habilidad de sobrevivir y reproducirse en las células del organismo. Los linfocitos T citotóxicos también responden a tejidos extraños, como a un hígado trasplantado. Los linfocitos T citotóxicos migran al sitio de la infección o al tejido trasplantado, se fijan a su blanco y lo destruyen.

31 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer Los linfocitos T colaboradores (Th), ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y ayudan a los linfocitos Tc en el ataque a sustancias extrañas. Los linfocitos Th hacen más efectiva la función de los linfocitos B, provocando una mejor y más rápida producción de anticuerpos. Los linfocitos Th también hacen más efectiva la función de destrucción de los linfocitos Tc. Por otra parte los linfocitos T supresores (Tsup), suprimen la actividad a los linfocitos Th. Sin esta supresión, el sistema inmunológico seguiría activo después de superada la infección. Juntos, los linfocitos Th y T sup, actúan a modo de termostato de todo el sistema de linfocitos activándolo y desactivándolo según las conveniencias. Los linfocitos T se dividen en: Colaboradores o auxiliares (Th): llevan la proteína CD4+. Al ser activados segregan citoquinas que inducen la proliferación de los linfocitos B y T. Una de las más importantes es la IL-2, que desencadena la multiplicación de los linfocitos T. Los linfocitos Th1, colaboran con los macrófagos y las células dendríticas (inmunidad celular); mientras que los linfocitos Th2, colaboran con los linfocitos B (inmunidad humoral) Citotóxicos (Tc o CTL): llevan la proteína CD8+ y son citolíticos. Para lisar las células extrañas requieren la activación por IL-2 y otras citoquinas producidas por los linfocitos Th. Supresores o reguladores (Tsup/reg): son tolerogénicos, producen factores como el TGF- que inhiben la proliferación de las células T y B y actúan contrarrestando la activación producida por otros linfocitos. De memoria: están programados para reconocer el antígeno invasor original y reaccionar con enorme rapidez para su destrucción. Las células NK, naturales asesinas o linfocitos grandes granulares, se incluyen entre los linfocitos No tienen marcadores característicos y 31

32 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 32 participan en la inmunidad innata, con capacidad de reconocer lo propio y también tienen propiedades líticas. Todas las células del sistema inmune provienen de una célula pluripotencial o célula basal que se multiplica continuamente en la médula ósea, gracias a influjos especiales, posiblemente de tipo hormonal, recibidos en su ambiente, lo que genera diariamente miles de millones de células. Los primeros factores en actuar sobre la célula basal que se multiplica continuamente son, la hemopoyetina, conocida también como interleuquina 1(IL-1), y la IL-3. En la segunda fase del proceso de diferenciación actúa la hormona timopoyetina procedente del timo la cual en cooperación con IL-2 e IL-4 genera líneas de linfocitos timo-dependientes. En el desarrollo de las líneas celulares de tipo mieloide actúan varios factores entre ellos se encuentran el factor estimulador de colonias (CSF, colony stimulating factor), el factor M de diferenciación (M-CSF), que forma colonias de monocitos y finalmente el factor G (G-CSF), que da lugar a la formación de granulocitos. En la diferenciación de eosinófilos, participa de forma especial la IL-5, mientras que en la diferenciación de mastocitos y basofilos la señal utilizada es la IL-4. Hasta el momento se sabe que la ausencia de otra señal y la prevalencia de G-CSF conlleva la formación de neutrofilos a partir del mieloblasto. Los neutró los o PM, junto a los monocitos-macrófagos y células dendríticas, son las principales células del sistema inmune innato (Tabla 1). Los neutrófilos se encuentran almacenados en la médula ósea. Mediante un estímulo (citoquinas circulantes), se reclutan y se liberan en la circulación. A partir de aquí se dirigen al tejido lesionado, donde sufren una serie de procesos que conducen a la fagocitosis del patógeno y a su destrucción. Estos procesos en orden cronológico son: reclutamiento, adherencia a las células endoteliales (selectinas e integrinas), movilidad hacia el foco infeccioso o quimiotaxis (quimioquinas), reconocimiento y unión, fagocitosis y destrucción.

33 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer Principales células del sistema inmune innato Origen y localización Receptores de Función e ró los P Médula ósea, sangre, tejidos Complemento, anticuerpos Rápidamente reclutados hacia el foco inflamatorio. Fagocitosis, inflamación onoci os macrófagos Médula ósea, sangre, tejidos Complemento, anticuerpos, PAMP Foco inflamatorio. Fagocitosis, presentan Ag (APC) Células dendríticas Médula ósea, tejidos y mucosas, vasos sanguíneos y ganglios linfáticos Complemento, anticuerpos, PAMP Fagocitosis (inmaduras) presentan Ag (APC) (maduras) Tabla 1. Células principales del sistema inmune innato. PMN, polimorfonucleares; APC, células Citoquinas Las citoquinas son moléculas producidas por células del sistema inmune encargadas de la comunicación intercelular, y en consecuencia afectan las funciones de muchas células distintas. Se sintetizan en respuesta a un estímulo, por lo que tienen una vida media corta. Son polipéptidos solubles de peso molecular bajo, entre 8 a 15 kda, y ejercen su acción en dosis muy pequeñas uniéndose a receptores específicos en la superficie de las células diana. Las citoquinas pueden actuar en forma local (efecto autocrino y paracrino) o en forma sistémica (efecto endocrino). Las citoquinas más comunes son las interleuquinas (IL), los interferones (IFN), el factor de necrosis tumoral (TNF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos GM-CSF. Ciertas citoquinas pueden llegar a ser tóxicas cuando se encuentran en concentraciones elevadas. Las quimioquinas, a su vez, son proteínas pertenecientes a una familia de citoquinas. Se llaman así debido a 33

34 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 34 la capacidad que tienen para inducir la quimiotaxis en las inmediaciones de las células sensibles, son, por tanto, citoquinas quimiotácticas, que presentan características estructurales comunes, tales como su pequeño tamaño o la presencia de cuatro residuos de cisteína en regiones protegidas. Las citoquinas dirigen la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa e intervienen en la inflamación y en la hematopoyesis. Para ello activan a neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, células NK e inducen la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y participan en la hematopoyesis. Intervienen también, en procesos tan importantes como la inflamación, la regulación de la expresión de los MHC I y II (Major Histocompatibility Complex), las respuestas inmunosupresoras, la regulación del cambio de isotipo de inmunoglobulinas, la quimiotaxis y la función efectora. Desde un punto de vista funcional existen cinco familias de citoquinas: inflamatorias, hematopoyéticas, producidas por los linfocitos Th1, producidas por los linfocitos Th2 y quimioquinas. También se pueden agrupar por familias según su estructura tridimensional: tipo hematopoyetina, interferones, inmunoglobulinas, tipo TNF. Las citoquinas se caracterizan por su pleiotropía y su redundancia funcional. Suelen actuar uniéndose a receptores específicos, localmente o en células alejadas del sitio de producción. Algunas citoquinas importantes funcionalmente son las interleuquinas (IL), los interferones (INF) o los factores de necrosis tumoral (TNF). La deficiencia de los distintos tipos de citoquinas o de sus receptores produce distintas patologías. Su uso en tratamiento va en aumento. Actualmente existen terapias basadas en el uso de GM-CSF, INF e INF. Las disfunciones del sistema inmune se pueden entender en una triple vertiente: Hipersensibilidad: respuesta inmunitaria exagerada (alergia, asma, anafilaxia), Inmunodeficiencia: respuesta inmunitaria ineficaz (por ejemplo el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA) y Enfermedad autoinmune: reacción inadecuada frente a autoantígenos.

35 Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia del cáncer Sistema del complemento El sistema del complemento es un mecanismo de defensa cuya misión principal es eliminar patógenos de la circulación. Existen tres vías de activación: clásica, alternativa y de las lectinas. La importancia de este sistema se manifiesta porque la ausencia o anomalías en algún componente pueden causar enfermedades graves e incluso letales (Figura 4). Consiste en una serie de proteínas que funcionan complementando la misión de los anticuerpos en la destrucción de las bacterias. También ayuda en la eliminación de los complejos antígeno/anticuerpo. Las proteínas del complemento son las responsables de la dilatación y derrame de los vasos sanguíneos, lo que causa hinchazón durante la respuesta inmune. Las proteínas del complemento circulan en la sangre en forma inactiva. La denominada cascada del complemento comienza cuando la primera molécula, C1, se encuentra a un anticuerpo unido a un antígeno en un complejo antígeno/ anticuerpo. Cada una de las proteínas del complemento realiza una función especial y actúa sobre la molécula siguiente en la línea. El producto final es un cilindro que taladra la membrana celular permitiendo a los fluidos y moléculas fluir dentro y fuera destruyendo así la célula objetivo. El sistema del complemento forma parte de esta inmunidad innata y es uno de los sistemas de defensa más antiguos, habiéndose detectado su presencia en vertebrados como la lamprea y en algunos invertebrados. En mamíferos este sistema funciona como uno de los principales mecanismos de defensa y su principal misión es la eliminación de patógenos. Es también un arma de doble filo, pues su ausencia puede ocasionar una susceptibilidad importante a infecciones, pero su activación en exceso también puede resultar lesiva. Pertenece a los sistemas de activación de los que disponen los vertebrados en la circulación sanguínea. Cada uno de ellos consta de una serie de proteínas coordinadas en sus funciones como los miembros de un equipo de una carrera de relevos. Estos sistemas se activan gradualmente, en cascada, y sus diversos integrantes interaccionan entre sí. En condiciones normales, las proteínas están en forma inactiva, pero una señal específica, hace que se active la 35

36 Consuelo Boticario Boticario María Cascales Angosto 36 primera de ellas, quien a su vez activa a la segunda, y así sucesivamente. Los últimos miembros del equipo son los que realizan las funciones efectoras, como formar un coágulo, deshacerlo cuando ya no es necesario, ampliar la luz de los vasos e incrementar la permeabilidad capilar, y en el caso del complemento que nos ocupa, eliminar patógenos y células infectadas. Se han descrito tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la alternativa, y la de las lectinas (Figura 4), que se diferencian tanto en el mecanismo desencadenante de la activación como en sus componentes iniciales. En general, los integrantes de este sistema se nombran con una C seguida de un número que indica el orden de participación en la cascada (del 1 al 9). Las tres vías tienen un acontecimiento común que consiste en la formación de la C3 convertasa, enzima capaz de convertir C3 en C3b y C3a. La vía clásica se activa fundamentalmente por complejos antígeno-anticuerpo. Es un proceso espontáneo, que ocurre continuamente en la circulación y está controlado por el principal regulador de esta vía, el inhibidor de C1, una proteína altamente glicosilada que actúa como un inhibidor de distintas proteasas que pertenecen a los diferentes sistemas de activación. La vía de las lectinas se activa por la presencia de ciertos azúcares (mananos) que aparecen en la superficie de las bacterias. La vía alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo innato de defensa muy importante en los estadios iniciales de una infección. Cuando la activación llega hasta el final tiene lugar la lisis celular (destrucción de la célula), proceso en el que intervienen los componentes de C5 hasta C9. Esta fase final de la cascada tiene como resultado la formación de grandes poros en la membrana, alterándose el equilibrio osmótico y destruyendo el agente patógeno o la célula afectada. Toda la activación del sistema del complemento está regulada de forma muy precisa. Además del inhibidor de C1 intervienen también otros reguladores, como diversos factores (H, I, MCP). La importancia de esta regulación se ha puesto de manifiesto porque mutaciones en los genes de estas