Características diferenciales de los productos biotecnológicos de referencia y biosimilares. Fundamentos científicos

Tamaño: px

Comenzar la demostración a partir de la página:

Download "Características diferenciales de los productos biotecnológicos de referencia y biosimilares. Fundamentos científicos"

Vicente Sáez Vargas
hace 6 años
Vistas:

1 Características diferenciales de los productos biotecnológicos de referencia y biosimilares. Fundamentos científicos Dr. Hans Vásquez Director General Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica Instituto Nacional de Salud Seminario Internacional de productos biotecnológicos de referencia y biosimilares. Lima, agosto del Organizado por MeTA Perú

2 Descargo de responsabilidades Las opiniones vertidas en esta presentación son mías y no necesariamente son las del Instituto Nacional de Salud.

3 Declaración de intereses Trabajo en el Instituto Nacional de Salud, como DG de la Oficina de Investigación y TT desde He trabajado durante 9 años en DIGEMID hasta He participado activamente en la elaboración del primer proyecto de normativa para autorizar productos biotecnológicos, biosimilares, vacunas y derivados de plasma. Desde DIGEMID he participado en diferentes iniciativas internacionales (RedPARF y APEC).

4 Algunas premisas y contexto La construcción de una regulación tiene que tener en cuenta bases científicas. Falsa antinomia en biosimilares (y también en genéricos): acceso vs calidad. Es necesario hacer los esfuerzos para garantizar productos de calidad, como garantizar el acceso a ellos, más aun si se trata de productos de costo elevado (WHA 2014). Tenemos muchos productos que abordan enfermedades importantes y prevalentes, pero que han sido autorizados con regulaciones que necesitan actualización (OMS). Gradualidad!!

5 Producto biotecnológico Cuando hablemos de un producto biotecnológico o derivado de biotecnología nos referiremos a productos derivados de tecnología de DNA recombinante.

6 Productos biotecnológico vs químico Tomado de presentación de Kwasi Nyarko, Health Canada. Abril 2012

8 Fabricación de un producto biotecnológico - Insulina

9 Proceso de fabricación de un producto biotecnológico

10 En el caso de un biosimilar.

The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved.

11 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please Fuentes posibles de variabilidad en la produccción de un producto biotecnológico Mellstedt H et al. Ann Oncol 2007;19:

12 Generalidades Las características especificas que diferencian un producto de referencia de uno similar depende de cada producto. Cada producto biotecnológico (insulina, factor estimulante de granulocitos, somatotropina, anticuerpos monoclonales) tiene características propias.

13 Insulina Insulina: es un heterodímero unido por disulfuros, no glicosilado de 55 aa. Actualmente existen métodos físico químicos y biológicos para caracterizar comprensivamente las estructuras primaria, secundaria y terciaria; así como su afinidad al receptor y actividad biológica in vitro e in vivo. Se debe prestar atención a las impurezas relacionadas al proceso y al producto, y en particular a formas deamido, glicosiladas y otras.

15 Factor estimulante de colonia granulocítica El G-CSF humano es un polipéptido de 174 aa con O-glicosilación en el residuo 27 treonina. Las formas recombinantes, filgastrim (no glicosilado) producido en E coli y el Lenogastrim (glicosilado) producido en células mamíferas son las de uso clínico. En el ejercicio de comparabilidad no clínico, los estudios in vitro son más sensibles y específicos para detectar diferencias que los estudios in vivo. La reducción de ensayos clínicos es factible en la medida que hay métodos modernos para determinar las características estructurales, físico-químicas y biológicas para caracterizarlo bien, además de tener disponible parámetros PD de relevancia clínica.

16 Similaridad en estructura primaria de Filgastrim

17 Similaridad en estructura secundaria Filgastrim

18 Principios generales de comparabilidad La aproximación genérica no es suficiente. Los principios de comparabilidad son basados en la guía ICH Q5E. La aproximación para determinar la similaridad depende del tipo de producto, avances tecnológicos para caracterización, proceso de fabricación empleado, entre otros. La aproximación de similaridad aplica a productos derivados de técnica de ADN recombinante (estructuras más caracterizables) ; y es más difícil aplicarlo a vacuna y derivados de plasma. En general se debe comparar con la misma dosis y ruta de administración; todo lo demás debe ser justificado.

19 Estructura de proteína

20 Complejidad de la proteína recombinante Las proteínas pueden diferir en al menos estas 3 características: - Secuencia primaria de aminoácidos. - Modificaciones en los aminoácidos, tales como moléculas de azúcares (glicosilación) o en otros lugares de la cadena. - Estructura de alto orden.

21 Cambios estructurales Modificaciones en los aminoácidos puede dar a lugar a heterogeneidad y puede hacer más difícil el control. La modificación de la proteína y la estructura de alto orden puede ser afectada por la formulación y medio ambiente (luz, temperatura, almacenamiento, sistema de cierre y dispositivos de transporte). Esto tiene consecuencias potenciales en la eficacia y seguridad del producto.

23 Algunos exámenes en similaridad de anticuerpos monoclonales

24 Comparación estructural Se debe comparar entre el Producto de referencia y el producto propuesto: - Estructura primaria, como la secuencia de aa. Debe ser la misma. - Estructura de alto orden (2, 3 y 4 ), incluyendo agregación. - Modificaciones pos-traslacionales enzimáticas, glicosilación y fosforilación. - Deamidación/oxidación y otras variaciones.

25 Programa de Caracterización Físico-Química Estructura primaria Análisis de la composición de aminoácidos Secuenciación N/C-terminal Mapa peptídico (PM) y secuenciación/ms Composición (cualitativa y cuantitativa) Estructura secundaria y terciaria Dicroismo circular (CD) Resonancia Magnética Nuclear (NMR) Cristalografía de rayos-x Inmuno-reactividad Ensayos biológicos Otras propiedades Carga: CE, IEC, IEF Tamaño: AUC, SDS-PAGE, SE- HPLC, MALDI-TOF MS Inmuno-reactividad: IP, WB

26 Se debe realizar caracterización en varios lotes, para entender la variabilidad lote a lote en ambos productos. Se debe justificar el número y la selección de lotes representativos. Se recomienda analizar la formulación de ambos productos, evaluando excipientes y si hubiera algún potencial efecto de la formulación en eficacia y seguridad.

27 Principios en la comparabilidad no clínica y clínica La naturaleza y complejidad del producto de referencia determinan la extensión de los estudios no clínicos y clínicos. Para entender la extensión o necesidad de los estudios clínicos se debe revisar en el producto de referencia: - Valor predictivo de los estudios in vitro - Correlación dosis-exposición y farmacodinamia - Correlación entre farmacodinamia y respuesta clínica. Si se dispone de marcadores adecuados se puede disminuir los estudios no clínicos y clínicos.

28 Fuentes US FDA. Scientific Considerations in Demostrating Biosimilarity to a Reference Product. Abril EMEA. Guía general de biosimilares y específicas de algunos productos WHO. Guidelines on the quality, safety and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. WHO Technical Report Series N 987, Presentaciones de profesionales de la C Schneider y Sol Ruiz (EMA). Publicaciones recientes sobre caracterización de productos biotecnológicos ( ). Gráficos

29 Gracias

30 Similaridad en estructura de alto orden (2 y 3 ) en anticuerpo monoclonal

Documentos relacionados

DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS, INSUMOS Y DROGAS ( DIGEMID -PERU) PRODUCTOS BIOLOGICOS SITUACION ACTUAL

DIGEMID DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS, INSUMOS Y DROGAS ( DIGEMID -PERU) PRODUCTOS BIOLOGICOS SITUACION ACTUAL DRA. AMANDA MARTINEZ ROJO EQUIPO DE REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS JUNIO - 2008 SITUACION